Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 16
1.1 Туберкулиновые кожные пробы, история возникновения и применение в современных условиях 19
1.2 Геном М. tuberculosis, специфичные антигены для диагностики туберкулёзной инфекции 23
1.3 Применение кожных тестов на основе новых антигенов для выявления туберкулезной инфекции 28
1.4 Применение препарата "Диаскинтест" в клинической практике 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 43
2.1 Характеристика клинического материала 43
2.2 Методы обследования 57
2.3 Методика оценки эффективности лечения 58
2.4 Статистическая обработка данных 59
ГЛАВА 3. Аллерген туберкулёзный рекомбинантный диаскинтест как скриниг-метод обследования натуберкулёз 60
3.1 Роль туберкулинодиагностики в выявлении туберкулёза у детей и подростков .63
3.2 Результаты применения аллергена туберкулёзного рекомбинантного"Диаскинтест" при обследовании детей из групп риска в условиях противотуберкулёзной службы .71
3.3. Результаты применения аллергена туберкулёзного рекомбинантного " Диаскинтест"при скрининговом обследовании детей старше 8 лет в условиях общей лечебной сети .75
ГЛАВА 4. Эффективность различных моделей иммунодиагностики туберкулёза.фармакоэкономический анализ 100
4.1.Результаты анализа затрат при различных схемах иммунодиагностики туберкулёза у детей 102
4.2.Результаты анализа "затраты-эффективность" 107
ГЛАВА 5. Работа фтизиатрическогоучастка при применении различных схем иммунодиагностики туберкулёза 110
5.1 Итоги традиционной туберкулинодиагностики р.Манту на участке 111
5.2 Итоги использования препарата Диаскинтест на участке для массовой диагностики туберкулёза у школьников 115
5.2.1 Характеристика выявленной по итогам скрининга "Диаскинтест" группы риска развития туберкулёза 123
5.2.2 Характеристика детей и подростков, у которых по результатам скрининга "Диаскинтест" была выявлена специфическая патология 132
5.2.3 Оценка динамики уровня проб "Диаскинтест" после проведения превентивного лечения 146
5.3 Структура групп риска заболевания туберкулёзом детей и подростков на участке фтизиатра при различных схемах иммунодиагностики туберкулёза 153
Заключение 172
Выводы 192
Практические
Рекомендации 194
Приложения 195
Список литературы 2
- Применение кожных тестов на основе новых антигенов для выявления туберкулезной инфекции
- Методика оценки эффективности лечения
- Результаты применения аллергена туберкулёзного рекомбинантного " Диаскинтест"при скрининговом обследовании детей старше 8 лет в условиях общей лечебной сети
- Характеристика выявленной по итогам скрининга "Диаскинтест" группы риска развития туберкулёза
Введение к работе
Актуальность темы
Последние семь лет в России наблюдается отчетливая тенденция по
снижению заболеваемости туберкулёзом. С 2007 по 2014 гг. показатель
заболеваемости всего населения активными формами туберкулеза уменьшился с
83,2 до 59,5 на 100 тыс. населения. Динамика показателей заболеваемости
туберкулёзом подростков совпадает с общими и снизилась с 40,4 на 100 тыс.
населения в 2007 году до 27,8 в 2014 году. Безусловно, это является
подтверждением эффективности противотуберкулезных мероприятий в нашей стране. Вместе с тем, отсутствует устойчивая тенденция к снижению показателей детской заболеваемости (2007 г.16,6, 2014 г. 13,3 на 100 тыс. населения),что говорит о необходимости дальнейшего совершенствования противотуберкулезной работы среди детей. По данным мировой литературы приоритет принадлежит профилактике туберкулёза у лиц с латентной туберкулёзной инфекцией.
До недавнего времени в России применение кожного туберкулинового теста при массовых обследованиях оставалось единственным методом контроля за распространением туберкулёза. В детском возрасте, в условиях массовой вакцинопрофилактики туберкулёза, возникают трудности дифференциальной диагностики поствакцинальной и инфекционной аллергии (ПМ положительная во всех случаях). Большинство подростков и взрослых уже инфицированы МБТ, и ПМ не может быть использована для раннего выявления заболевания. К сожалению, как метод раннего выявления туберкулеза туберкулинодиагностика оказывается недостаточно эффективной. В подростковом возрасте заболевание выявляется преимущественно флюорографически, остаётся высоким показатель впервые выявленных детей с остаточными посттуберкулёзными изменениями.
Развитие генной инженерии, иммунологии, аллергологии, молекулярной биологии в конце прошлого века, позволило расшифровать механизм ПМ. Было установлено, что туберкулин представляет собой суммарный экстракт антигенов M. Тuberculosis, это определяет низкий уровень специфичности ПМ. Обнаружить
антигены, присущие только M. тuberculosis, удалось после завершения
исследования по первичной структуре генома M. Тuberculosis. После того, как
рядом исследований в области молекулярной биологии у микобактерий были
установлены гены, делецированные у микобактерий вакцинного штамма
M.bovis(BCG), область RD1, и специфичные в отношении микобактерий
туберкулеза были клонированы и получены соответствующие белки, в частности,
ESAT-6 и CFP-10. При использовании рекомбинантных антигенов ESAT-6 и CFP-
10, специфично присутствующих в M.tuberculosis, но отсутствующих у
M.bovis(BCG) и большинства непатогенных микобактерий, созданы тесты для
диагностики туберкулёзной инфекции. За последние 7 лет в практику
противотуберкулёзной службы внедрены тесты QuantiFERON (QFT), T-SPOT.TB,
"Тубиферон" основанные на применении Т-клеток, их продукции интерферона-
(IGRA - Interferon-Gamma Release Assays). В 2008 году НИИ молекулярной
медицины ММА
им. И.М. Сеченова разработан новый препарат для аллергодиагностики
туберкулёза – аллерген туберкулёзный рекомбинантный (АТР), выпускается под
торговым наименованием «ДИАСКИНТЕСТ»( В.И.Киселёв, П.М.Барановский).
Кожный диагностический тест. Представляет собой рекомбинантный белок,
продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL 21
(DE3) /CFP-ESAT. Содержит два связанных между собой антигена - CFP-10 и
ESAT-6, присутствующих в вирулентных штаммах микобактерий туберкулёза, в
том числе M.tuberculosis и M.bovis. Эти антигены отсутствуют в штаммах
M.bovis(BCG), включая российский, из которого готовятся вакцины
туберкулёзные – БЦЖ и БЦЖ-М. Оценка эффективности применения АТР в
разных клинических ситуациях позволяет прогнозировать возможность замены
традиционной туберкулинодиагностики на диагностику АТР при массовом
скрининге детей и подростков на туберкулёзную инфекцию.
Таким образом, вопросы повышения эффективности методов раннего выявления туберкулёза в целом остаются в теоретическом и практическом аспектах
нерешенными, что определило актуальность данного исследования и позволило сформулировать цель и задачи настоящей работы.
Цель исследования
Повышение эффективности раннего выявления туберкулеза у детей при
массовых профилактических осмотрах путем внедрения скрининга АТР у детей в условиях общей лечебной сети.
Задачи исследования
1. Оценить роль традиционной туберкулинодиагностики для выявления
туберкулёза у детей и подростков в Ставропольском крае в период 2008-2012
годы.
-
Оценить эффективность применения пробы с АТР для выявления туберкулеза у детей и подростков из групп риска в условиях противотуберкулёзной службы.
-
Оценить эффективность применения пробы с АТР как скрининг-метода для выявления туберкулеза у детей и подростков в общей лечебной сети.
-
Дать характеристику групп риска заболевания туберкулёзом среди детей и подростков на участке фтизиатра при различных схемах иммунодиагностики.
-
Провести фармакоэкономический анализ применения АТР и ПМ у детей при массовых профилактических осмотрах.
Научная новизна
В выполненном исследовании впервые изучены различные методики скрининга детей и подростков на туберкулёзную инфекцию с использованием АРТ.
Впервые доказано улучшение качества диагностики туберкулёзной
инфекции при внедрении в практику общей лечебной сети АТР.
Впервые получены данные о формировании новых групп риска развития туберкулёза при смене методик скрининга.
Впервые изучены характеристики групп риска заболевания туберкулёзом на
участке фтизиатра при различных методиках иммунодиагностики туберкулёза.
Получены доказательства экономической целесообразности замены
традиционной туберкулинодиагностики на скрининг АТР всего детского
населения старше 8 лет.
Практическая значимость результатов работы
Доказана в широкой клинической практике эффективность использования АТР при массовом скрининге детей и подростков на туберкулёзную инфекцию. Улучшение качества ранней диагностики туберкулёза способствует более полноценному излечению различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков и повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям и подросткам в целом.
Установлено повышение эффективности раннего выявления туберкулеза у детей при массовых профилактических осмотрах путем внедрения скрининга АТР в условиях общей лечебной сети.
Основные положения, выносимые на защиту
1.Применение кожной пробы с АТР для выявления туберкулеза у детей и
подростков из групп риска в условиях противотуберкулёзной службы позволяет улучшить качество диагностики туберкулёза у детей и подростков.
2.Клиническая эффективность использования кожной пробы с АТР для
скрининговых ежегодных обследований на туберкулёз всего детского населения старше 8 лет в условиях общей лечебной сети достоверно выше традиционной туберкулинодиагностики и дообследования детей из групп риска в условиях противотуберкулёзной службы.
3.Внедрение новой схемы иммунодиагностики туберкулёза у детей привело к появлению новых групп риска заболевания туберкулёзом на участке фтизиатра и изменениям в структуре контингентов ПТД.
4.Экономическая эффективность использования кожной пробы с АТР для скрининговых ежегодных обследований на туберкулёз всего детского населения старше 8 лет в условиях общей лечебной сети достоверно выше традиционной
туберкулинодиагностики и дообследования детей из групп риска в условиях противотуберкулёзной службы.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических
мероприятиях различного уровня, основные из них: I Всероссийская научно-
практическая конференция с международным участием "Актуальные вопросы
профилактики, диагностики и лечения туберкулёза у детей и подростков"(Москва,
28-29.03.2013), II Всероссийская научно-практическая конференция с
международным участием "Актуальные вопросы профилактики, диагностики и
лечения туберкулёза у детей и подростков"(Москва, 26-28.03.2014), Форум с
международным участием "Здравоохранение и курортная медицина"(Кисловодск,
14-16.05.2014),III Конгресс Национальной ассоциации фтизиатров (С-Петербург,
27-29.11.2014),III Всероссийская научно-практическая конференция с
международным участием "Актуальные вопросы профилактики, диагностики и
лечения туберкулёза у детей и подростков"(Москва, 25-27.03.2015),
Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием
"Фтизиатрия сегодня: от фундаментальной науки к клинической практике"
посвященная памяти Академика РАМН М.И. Перельмана (Москва, 11-
13.11.2015), IV Всероссийская научно-практическая конференция с
международным участием "Актуальные вопросы профилактики, диагностики и
лечения туберкулёза у детей и подростков"(Ялта, 30.03-01.04.2016).
Личный вклад автора
Изучены материалы официальной статистики и данные первичной
медицинской документации. Проведен анализ результатов скринингового
обследования детей и подростков препаратом АТР. Проведено клиническое
обследование лиц, у которых в ходе массового осмотра выявлена положительная
реакция на АТР. Проведена статистическая обработка полученных данных.
Оценена эффективность различных методов раннего выявления туберкулёза
туберкулезной инфекции у детей и подростков. Оценена экономическая
целесообразность применения пробы с препаратом АТР вместо ПМ при
массовых обследованиях на туберкулёз. Сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования
Результаты, полученные при проведении исследования с применением АТР для
массовой диагностики у школьников в 2012 году, были использованы при
подготовке приказов МЗ Ставропольского края №01-05/462 от 25.07.2014 "О
временном применении аллергена туберкулёзного рекомбинантного в
стандартном разведении «ДИАСКИНТЕСТ» в общеобразовательных
учреждениях города Ставрополя", МЗ РФ №951 от 29.12.2014 "Об утверждении
методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения
туберкулёза органов дыхания", МЗ Ставропольского края №01-05/217 от
17.04.2015 "О применении аллергена туберкулёзного рекомбинантного в
стандартном разведении «ДИАСКИНТЕСТ» в общеобразовательных
учреждениях и медицинских организациях государственной системы
здравоохранения Ставропольского края".
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных в перечне ВАК.
Объем и структура диссертации
Применение кожных тестов на основе новых антигенов для выявления туберкулезной инфекции
Возбудителя туберкулёза - Mycobacterium tuberculosis в 1882 году открыл немецкий микробиолог Роберт Кох. Он является автором препарата названного туберкулин. Старый туберкулин Коха (Alttuberculinum Koch - альттуберкулин Коха, АТК) - представляет собой фильтрат 6-9-недельной культуры микобактерий туберкулеза на мясо-пептонном 5,0% глицериновом бульоне, простерилизованном текучим паром в течение 1 ч и сгущенном до /ю объема при температуре 90 [Koch R., 1890]. Использовать туберкулин в диагностических целях впервые начал Клеменс Пирке, он предложил накожный скарификационный метод введения туберкулина, названный впоследствии пробой Пирке. В 1910 году Шарль Манту ввел в практику внутрикожный туберкулиновый тест [ 226,236 ]. Проба Манту оказалась более чувствительной, чем накожные туберкулиновые пробы, и позволяла точно дозировать туберкулин. Пробу Манту стали применять как основной метод туберкулинодиагностики при обследованиях детей и подростков, проводимых с целью выявления первичного инфицирования микобактериями туберкулеза. Старый туберкулин Коха (АТК) часто вызывал неспецифические реакции. Последующие годы ученые усовершенствовали туберкулин, чтобы повысить его специфичность. В 1930-х годах Флоренс Зейберт (F.B. Seibert) разработала технику осаждения с использованием сульфата аммония для выделения протеинов из автоклавированных фильтратов культур микобактерии туберкулеза [236]. В результате получился новый тип туберкулина PPD. В 1939г. F.Seibert приготовила значительную партию PPD туберкулина, которая использовалась в качестве стандарта специфической активности. В дальнейшем эта серия была лиофильно высушена и предложена в качестве международного стандарта PPD; он был утвержден в 1952г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), как международный стандарт сухого очищенного туберкулина. За рубежом применяется 2 вида туберкулинов, которые считаются эквивалентными - это 2 единицы PPD RT23 (Дания), и 5 единиц PPD-S (США). В нашей стране применяется сухой очищенный туберкулин, на основе полученного в 1939г. М.А.Линниковой- туберкулина PPD-L, представляющий собой фильтрат убитых нагреванием культур Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis. Более чем за столетнюю историю использования р.Манту накоплен огромный опыт, в литературе представлено множество исследований посвященных этой теме. Интенсивное развитие аллергологии, генетики, иммунологии, молекулярной биологии, генной инженерии позволило установить свойства туберкулина и расшифровать механизм реакции Манту. Накоплены данные о низкой информативности реакции Манту. Показано, что на результат реакции могут влиять аллергические проявления, кожные заболевания, профилактические прививки, перенесенные заболевания [6,78,122,123,175,176,181]. Значительную неопределённость в процесс диагностики туберкулёзной инфекции р.Манту вносят проявления поствакцинальной или неспецифической аллергии[89]. Это связано с содержанием в туберкулине полного набора микобактериальных антигенов, всего туберкулин содержит 17 белков, встречающихся у микобактерий различных видов. Из-за такого состава туберкулина существующая туберкулинодиагностика р.Манту ограничена в своих возможностях. Она не только обладает низкой специфичностью у вакцинированных детей, но и не позволяет отличить активную туберкулёзную инфекцию от перенесённого в прошлом инфицирования[167,168,170]. Туберкулиновые пробы являются иммунологическими реакциями повышенной чувствительности замедленного типа[202]. Для включения ответной реакции при туберкулёзе ключевым является действие Т- хелпера. Дифференцировка т-хелперов контролируется цитокинами. Ключевыми цитокинами для ответа Th1 являются ИЛ-2 и интерферон . Th1 выполняют функции клеточного иммунитета, реализуемых специфическими макрофагами и цитотоксическими лимфоцитами.Th2 вырабатывают комплекс цитокинов , способствуют выработке IgE и реализации других проявлений реализации аллергических реакций.Th2 являются хелперами гуморального иммунного ответа. Между Th1 и Th2 существуют отношения антогонизма. Для тубинфицированных лиц более характерен Th1 профиль цитокинов[41,95,96,97,98,99,100,111]. В общей популяции примерно у 10% детей с нормальным иммунитетом при активном туберкулезе реакция на пробу Манту оказывается отрицательной [238,240,243]. Изучена чувствительность к туберкулину при различных формах заболевания. При сохранном иммунитете туберкулиновые пробы оказываются отрицательными в 17% случаев милиарного туберкулеза и лишь в 3% случаев легочного туберкулеза [85]. Диагностическая значимость туберкулиновых проб при ВИЧ-инфекции ограничена. Многие авторы указывают,что туберкулиновая кожная проба менее чувствительна у инфицированных ВИЧ по сравнению с неинфицированными ВИЧ [74,221,222,234,166]. Это связано со способностью ВИЧ вызывать нарушения в иммунном статусе, в большей степени связанного с Т-лимфоцитами, что приводит к снижению ответной реакции на туберкулин. Доказана зависимость выраженности реакции на туберкулин (10 ТЕ) от количества CD4Т- лимфоцитов: инфильтрат более 5 мм регистрировался у детей с содержанием CD4 клеток более 500в мкл в 88,0% случаев, при числе CD4 клеток менее 400 в мкл - эта доля была значительно меньшей. В литературе есть данные о исследованиях небольших групп детей с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Установлено, что среди них доля отрицательных реакций на туберкулин гораздо выше, чем при туберкулезе у детей без ВИЧ-инфекции [196,208,232,235,239,241,243]. Чувствительность к туберкулину отрицательная у трети (35,2%) пациентов и зависит от степени иммунодефицита. При количестве CD4 - лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (менее 15%) частота положительных реакций на туберкулин не превышает 13,4%, тогда как при CD4 более 500 клеток/мкл (более 25%) - сопоставима с таковой у детей без ВИЧ-инфекции (86,4%, 99,0%; p 0,05) [81]. В публикациях[165] приводятся данные по частоте положительных и отрицательных реакций на пробу Манту с 2 ТЕ (в том числе при туберкулезе), полученные при обследовании детей, рожденных от женщин, больных ВИЧ-инфекцией. Выраженные и гиперергические реакции на туберкулин в этом случае выявляются в 15-33%, отрицательные - в пределах 15% случаев .
Таким образом, накопленные данные о ограниченных диагностических возможностях р.Манту и её низкой специфичности стали толчком к поиску новых, более совершенных методов диагностики.
Методика оценки эффективности лечения
При скрининге АТР в 2012 году (приложение Г) на фтизиатрическом участке всего обследовано 4745 человек, у 4702 человек выявлены отрицательные реакции на пробу с препаратом диаскинтест, что составляет 99,1% от всех обследованных, 2 человека с сомнительными пробами, что составляет 0,04% от всех обследованных, у 41 человек зарегистрированы положительные реакции на препарат диаскинтест, что составляет 0,86% от всех обследованных. Таким образом, подлежат обследованию у фтизиатра 43 детей и подростков из 4745 обследованных, что составляет 0,9%.
По итогам массового обследования школьников с препаратом АТР в 2013 году (приложение Д) получены следующие результаты: у 4639 человек из 4691 обследованных ( в 99% случаев) были выявлены отрицательные реакции на ПДТ, у 7 человек из 4691 обследованных ( в 0,1% случаев) были выявлены сомнительные пробы, у 45 человек из 4691 обследованных 0,9% пробы с ПДТ были положительные. Впервые положительная реакция на АТР выявлена у 27 детей, что составляет 0,57% от общего количества обследованных.
Структура групп риска заболевания туберкулёзом среди детей и подростков на участке фтизиатра при различных схемах иммунодиагностики туберкулёза представлена в таблице 7. При традиционной схеме диагностики ПМ на участке фтизиатра из 9334 детей в возрасте от 0 до 17 лет состоят на диспансерном учете у фтизиатра в группах риска заболевания туберкулёзом 437 человек. Из них: в VI «А» ГДУ 375 человек, что составляет 85,5% от общего количества детей в группах риска; вVI «Б» ГДУ 20 человек, что составляет 4,6% от общего количества детей в группах риска; вVI «В» ГДУ 7 человек, что составляет 1,6% от общего количества детей в группах риска; в IV ГДУ 23 человека, что составляет 5,3% от общего количества детей в группах риска; в 0 ГДУ 12 человек, что составляет 2,7% от общего количества детей в группах риска.
При переходе на новую схему диагностики препаратом АТР на участке фтизиатра из 10352 детей в возрасте от 0 до 17 лет состоят на диспансерном учете у фтизиатра в группах риска заболевания туберкулёзом 315 человек. Из них: в VI «А» ГДУ 218 человек, что составляет 69,2% от общего количества детей в группах риска; вVI «Б» ГДУ 12 человек, что составляет 3,8% от общего количества детей в группах риска; вVI «В» ГДУ 31 человек, что составляет 9,8% от общего количества детей в группах риска; в IV ГДУ 50 человек, что составляет 15,9% от общего количества детей в группах риска; в 0 ГДУ 4 человека, что составляет 1,3% от общего количества детей в группах риска. При регулярной диагностике препаратом АТР на участке фтизиатра из 10337 детей в возрасте от 0 до 17 лет состоят на диспансерном учете у фтизиатра в группах риска заболевания туберкулёзом 310 человек. В VI «А» ГДУ 224 человек, что составляет 72,3% от общего количества детей в группах риска. ВVI «Б» ГДУ10 человек, что составляет 3,2% от общего количества детей в группах риска. В VI «В» ГДУ 17 человек, что составляет 5,5% от общего количества детей в группах риска. В IV ГДУ 54 человек, что составляет 17,4% от общего количества детей в группах риск. В 0 ГДУ 5 человека, что составляет 1,6% от общего количества детей в группах риска.
Возрастная структура групп риска заболевания туберкулёзом среди детей и подростков на участке фтизиатра при различных схемах иммунодиагностики туберкулёза представлена в таблице 8. При традиционной схеме диагностики ПМ на участке фтизиатра из 9334 детей в возрасте от 0 до 17 лет состоят на диспансерном учете у фтизиатра в группах риска заболевания туберкулёзом 437 человек. В возрасте от 0 до 2 лет 7 человек, что составляет 1,6% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 3 до 7 лет 254 человека, что составляет 58,1% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 8 до 14 лет 151 человек, что составляет 34,6% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 15 до 17 лет 25 человек, что составляет 5,7% от общего количества детей в группах риска.
При переходе на новую схему диагностики препаратом АТР на участке фтизиатра из 10352 детей в возрасте от 0 до 17 лет состоят на диспансерном учете у фтизиатра в группах риска заболевания туберкулёзом 315 человек. В возрасте от 0 до 2 лет 6 человек, что составляет 1,9% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 3 до 7 лет 222 человека, что составляет 70,5% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 8 до 14 лет 48 человек, что составляет 15,2% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 15 до 17 лет 39 человека, что составляет 12,4% от общего количества детей в группах риска.
При регулярной диагностике препаратом АТР на участке фтизиатра из 10337 детей в возрасте от 0 до 17 лет состоят на диспансерном учете у фтизиатра в группах риска заболевания туберкулёзом 310 человек. В возрасте от 0 до 2 лет 3 человека, что составляет 1% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 3 до 7 лет 230 человек, что составляет 74,2% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 8 до 14 лет 40 человек, что составляет 12,9% от общего количества детей в группах риска. В возрасте от 15 до 17 лет 37 человек, что составляет 11,9% от общего количества детей в группах риска. 2.2. Методы обследования
Диагноз туберкулёза установлен на основании всего комплекса стандартных клинических, биохимических, рентгенологических, микробиологических, инструментальных исследований, согласно Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению латентной туберкулёзной инфекции у детей от мая 2013. Обследование включало сбор анамнеза (изучение «фтизиатрического» анамнеза включало наличие или отсутствие в прошлом лечения ПТП, наблюдения на участке фтизиатра в группах риска заболевания туберкулезом - IV и VI ГДУ); объективный осмотр; общий анализ крови; общий анализ мочи; биохимическое исследование крови (общий белок и белковые фракции, показатели функции печени (АлАТ, АсАТ, билирубин и его фракции), показатели функции почек (мочевина, креатинин), уровень глюкозы); исследование крови на ВИЧ, маркеры гепатита; бактериоскопическое исследование материала на МБТ; посев материала на МБТ; исследование материала на МВТ при помощи ПЦР; рентгено-томографическое исследование грудной клетки; МСКТ органов грудной клетки; УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства; на фоне специфического лечения пациенты в динамике осматривались окулистом и оториноларингологом. При необходимости проводилось бронхоскопическое исследование.
После установления диагноза активного туберкулеза на каждого больного было заполнено извещение (форма № 089 Т/У-2003).
Превентивное лечение назначалось в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями. 2.3. Методика оценки эффективности превентивного лечения
На фоне приема ПТП с профилактической целью также оценивалось в динамике общее состояние детей и подростков с клинико-рентгенологическим обследованием в соответствии с методическими документами РФ. По окончании курса превентивного лечения и при снятии с ДУ оценивался характер чувствительности к АТР.
Результаты применения аллергена туберкулёзного рекомбинантного " Диаскинтест"при скрининговом обследовании детей старше 8 лет в условиях общей лечебной сети
Проведен анализ эффективности при различных схемах иммунодиагностики туберкулёзной инфекции у детей и подростков в г. Ставрополе по итогам работы в 2011 и 2012 году. Построены фармако-экономические модели для трёх схем иммунодиагностики туберкулёзной инфекции у школьников г.Ставрополя старше 8 лет – 36 541 человек. В основе моделирования: - результаты традиционной туберкулинодиагностики с применением ПМ у этой группы детей в 2011 году . -результаты дообследования детей из 6 группы ДУ в 2011 году в соответствии с приказом №855 (комбинированный вариант применения ПМ и АТР) . - результаты диагностики у школьников г. Ставрополя с применением АТР в ноябре-декабре 2012 года . Первая модель - массовая диагностика ПМ. Первичнаядиагностика туберкулёзной инфекции традиционной туберкулинодиагностикой ПМ. Работа в соответствии с приказом №109. Дополнительному обследованию в условиях противотуберкулёзного диспансера подлежат 2,1%. Заболевание туберкулёзом выявлено у 1 ребёнка. Эффективность диагностики составила 0,003%.
Вторая модель - массовая диагностика ПМ, АТР при обследовании групп риска заболевания туберкулёзом. Первичная диагностика туберкулёзной инфекции осуществляется традиционной туберкулинодиагностикой ПМ. На этапе дополнительного обследования групп риска используется АТР. Комбинированная схема (работа в соответствии с приказом №855).На этапе дополнительного обследования реакция на АТР отмечена в 6% случаев (4,6% положительных проб,
101 1,4% сомнительных проб). Этим детям дополнительно проведена компьютерная томография органов грудной клетки. Малая форма туберкулёза внутригрудных лимфоузлов выявлена у одного ребёнка. Всего туберкулёз выявлен у 2 детей. Эффективность диагностики составила 0,006%.
Третья модель - массовая диагностика АТР. Первичная диагностика туберкулёзной инфекции осуществляется АТР. Дополнительному обследованию при использовании АТР для массовой диагностики подлежит лишь 0,9% детей. Это существенно меньше, чем при традиционной туберкулинодиагностике 2,1%. Дополнительное обследование проводится с применением компьютерной томографии. Заболевание туберкулёзом выявлено у 19 человек. Из них у 15 человек заболевание выявлено на фазе обратного развития. Эффективность диагностики заболевания туберкулёзом составила 0,024%. В целом доля лиц с патологическими изменениями составила 0,1% от общего количества обследованных.
Расчет затрат на диагностику и лечение туберкулёзной инфекции произведен в соответствии с прайс – листом ГБУЗ СК «ККПТД» по состоянию на 1июля 2015 года (таблица 8). Структура затрат включала: а). затраты на первичную диагностику туберкулёзной инфекции – постановка пробы АТР 124 руб.01 коп. и ПМ 146 руб. 83 коп.; б). стоимость дополнительных обследований – приём фтизиатра первичный 299 руб. 97 коп., приём фтизиатра повторный 261 руб. 28 коп., обзорная рентгенограмма лёгких 250 руб. 92 к., СКТ органов грудной клетки1 тыс. 606 руб. 95 коп., СКТ органов грудной клетки с усилением 5 569 руб. 23 коп., общий анализ крови 430 руб., общий анализ мочи 218 руб. 20 коп., биохимический анализ крови (билирубин, трансаминазы) 227 руб. 16 коп., повторные пробы ПМ и АТР; в). стоимость профилактического лечения (цены на противотуберкулёзные препараты приведены в соответствии с государственным реестром предельных отпускных цен на лекарственные препараты [ ]изониазид по 0,3 №100 67 руб. 74 копейки, пиразинамид 0,5 №100 113 руб. 94 копейки, этамбутол 0,4 №100 153 руб. 37 коп., фтизопирам №100 25 упаковок 8 434 руб. 41 коп., фтизоэтам №100 25 упаковок 7 028 руб. 67 коп.)
Затраты для первой модели диагностики. Первая модель (рисунок 16) построена длятрадиционной туберкулинодиагностики и схеме наблюдения и лечения в соответствии с приказом №109. Первичная диагностика туберкулёзной инфекции проводится ПМ. Общее количество детей 36 541 146 руб. 83 копейки = 5 млн. 365 тысяч 315 рублей. Выявленная группа риска составляет 2,1% 710 человек с «виражом» туберкулиновых проб, 55 человек с гиперергической реакцией на туберкулин. В соответствии с приказом №109 эти дети подлежат дополнительному обследованию и превентивному лечению противотуберкулёзными препаратами. Всем детям будет выполнена обзорная рентгенограмма органов грудной клетки, профилактическое лечение проведут 1 противотуберкулёзным препаратом в течение 3 месяцев. На дополнительное обследование и профилактическое лечение потратят 969 тысяч 124 рубля. Еще 312 тысяч 204 рубля будет стоить контрольное обследование через 6 месяцев.Обследование при снятии с учета стоит 1 млн.30 рублей. Итого суммарные затраты при первичной диагностике ПМ составили 7 млн. 646 тыс. 674 руб. Стоимость первичной диагностики туберкулёзной инфекции на одного ребёнка при традиционной туберкулинодиагностике 209 рублей. Эффективность диагностики 0,003%.
Характеристика выявленной по итогам скрининга "Диаскинтест" группы риска развития туберкулёза
Из анамнеза заболевания. Попадает в поле зрения противотуберкулёзного диспансера по результатам скрининга АТР в школе в сентябре 2013 года, АТР 25 мм. Прибыл в школу в 2013 году, мигранты из Закавказья. Динамика ПМ с 2 ТЕ: до 2005 года медицинской документации нет, 2005 15мм, 2006 10 мм, 2007 отрицательная, 2008 12 мм, 2009 15 мм, 2010 8 мм, 2011 5 мм, 2012 13 мм. На плече один рубчик 4 мм. В медицинской документации данных о наблюдении у фтизиатра нет, контакт с больным туберкулёзом скрывался.
Из анамнеза жизни. Родился в срок, доношенной, акушерский анамнез и период раннего развития без особенностей. Из перенесенных заболеваний - ОРВИ, ветряная оспа. Ребенок из многодетной семьи.
При обследовании. Общий анализ крови от 20.12.2013 г.: гемоглобин 140 г/л; эритроциты 4,93-10 /л; лейкоциты 3,51-10/л; СОЭ 5 мм/ч; лейкоцитарная формула Э 1%, Л 40%, М 17%, П 8%, С 33%. Общий анализ мочи без изменений.
Рентгенологически: на серии СКТ томограмм органов грудной клетки от 20.12.2013 г.получены изображения грудной полости, грудная клетка симметрична, межрёберные промежутки не расширены. В лёгких очаговых и инфильтративных изменений не определяется. Проходимость бронхов сохранена до субсегментов. Корни структурны. Органы средостения без особенностей, увеличенных внутригрудных лимфоузлов не определяется, в бифуркационной, бронхопульмональных группах лимфоузлов с двух сторон кальцинаты 3-4 мм. Жидкости в плевральных полостях не определяется (рисунок 19).
Заключение. У пациента подросткового возраста выявлены факторы риска заболевания туберкулезом: специфический (эпидемиологический - контакт с больным туберкулезом родственником) и неспецифический (социальный). "Вираж" туберкулиновых проб пропущен, по поводу контакта с больным туберкулёзом не наблюдался, профилактическое лечение не проводилось. Приведенный клинический пример доказывает имеющееся среди мигрантов значительное количество несвоевременно выявленных, не дошедших до фтизиатра детей с активным туберкулёзом и отсутствие наблюдения за детьми из очагов туберкулёзной инфекции Можно было бы предположить, что при ежегодном применении АТР для массовых осмотров на всей территории страны, полноценном обследовании выявленных групп риска (необходимо соответствующие оснащение противотуберкулёзных диспансеров), проведении контролируемого превентивного лечения, в дальнейшем сегодняшние цифры эффективности диагностики будут ниже. При регулярном обследовании, все большее число лиц с положительными реакциями на АТР будут выявляться без локальных проявлений туберкулёзной инфекции.
Папулы АТР размером от 5 до 9 мм были зарегистрированы при взятии на диспансерный учет у 27,9% (95% ДИ:17,2%-41,2%) детей. После лечения количество детей с умеренно выраженными реакциями составило 4,7% (95%ДИ: 1,5%-12,3%), значение точного критерия Фишерар=0,0068, различия значимые.
После лечения произошла реверсия положительных проб АТР в отрицательные в 18,6%(95%ДИ:10,0%-30,7%) случаев, значение точного критерия Фишера р=0,0055, различия значимые.
Доля детей с гиперергическими реакциями на препарат АТР до начала превентивного лечения составила 20,9% (95% ДИ: 11,8%-33,4%). После лечения доля детей с папулами АТР размерами 15 мм и выше уменьшилась до 11,6%(95%ДИ: 5,3%-22,1%), значение точного критерия Фишера р=0,3816, различия не значимы.
При взятии на учет реакции на пробу АТР в виде гиперемии отмечены у 4,7% (95%ДИ: 1,5%-12,3%) детей.После лечения количество сомнительных проб возросло до 16,3%(95% ДИ: 8,4%-27,9%), но это увеличение оказалось статистически не достоверным, значение точного критерия Фишера р=0,1561.
Слабо выраженные реакции на препарат, когда размеры папулы АТР составляют менее 5 мм, встречались с одинаковой частотой как до лечения, так и после(2,3% -2,3%),значение точного критерия Фишера р=0,0577, различия не значимы)
Следовательно, после лечения статистически достоверно уменьшилось количество выраженных и умеренно выраженных проб. Также у значительной части детей произошла реверсия положительных проб в отрицательные. Уменьшение же количества гиперергических реакций и увеличение сомнительных статистически не достоверно. Также изучен средний размер папулы АТР до начала превентивной химиотерапии и после проведения курса превентивного лечения через год наблюдения. Результат составил соответственно 10,095±0,9474 мм и 8,0+1,523 мм, парный t критерий Стьюдента для зависимых совокупностейt=1,614, р 0,05, т.е. сравнение уровня пробы АТР не показало достоверное преобладание размеров АТР в момент постановки на учет относительно размеров пробы после проведения превентивного лечения через год наблюдения.
Таким образом, после проведенного превентивного лечения через год наблюдения отмечена реверсия ранее положительных реакций на пробу с АТР: у 19% детей пробы стали отрицательными, у 16% сомнительными. В 32% случаев реакция на АТР осталась положительной и после проведенного курса превентивного лечения, но через год никто из них не заболел. В 18% случаев отследить судьбу детей не удалось, т.к. они уехали из Ставрополя. Можно утверждать, что проведенное превентивное лечение позволило остановить прогрессирование инфекционного процесса и предотвратило развитие локальных форм туберкулёза. На основании снижения уровня проб АТР после проведения превентивного лечения через год наблюдения и отсутствие случаев заболевания туберкулёзом, можно утверждать, что проведенная детям превентивная химиотерапия оказалась эффективной.
Лица с остаточными посттуберкулезными изменениями являются группой высокого риска реактивации туберкулезного процесса, развития рецидивов заболевания в дальнейшем [39,73,220,169,170]. При выявлении у детей и подростков остаточных изменений спонтанно излеченного туберкулёза им необходимо провести курс противорецидивного лечения противотуберкулёзными препаратами.