Введение к работе
Актуальность проблемы. В начале 21 века отмечена стабилизация отдельных показателей распространенности туберкулеза и организации противотуберкулезной помощи населению в РФ. По данным М.В.Шиловой (2006, 2007, 2009) в целом ситуация с туберкулезом продолжает оставаться весьма напряженной, в том числе в Смоленской области. Поэтому актуальным является изучение этих вопросов в настоящее время не только в масштабах страны, но и в каждом отдельном регионе. Систематический анализ статистических показателей по туберкулезу имеет большое значение для оценки эпидемиологической ситуации, способствует повышению эффективности проводимых мероприятий по профилактике, выявлению и лечению туберкулеза.
Показатели заболеваемости туберкулезом населения в Смоленской области были значительно выше, чем в Российской Федерации и колебались в 1999-2010 гг. от 86,6 до 107 на 100 000 населения, а по Российской Федерации этот показатель составлял – 77,4- 90,7. При этом максимальный уровень заболеваемости в течение последних двенадцати лет зарегистрирован в возрастных группах от 18 до 45 лет, с тенденцией к росту среди лиц 25-34 лет (в 2003 г. – 139,4 и 2007 г. – 145,5 на 100 тыс. населения) (Туберкулез в Российской Федерации 2009 г.). Однако выявление, течение и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста, в том числе с лекарственной резистентностью микобактерий практически не изучалась.
Решение проблемы лечения больных туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза (МБТ), устойчивые к противотуберкулезным препаратам (ПТП) в настоящее время является одной из актуальных для фтизиатрии. Это связано с тем, что в результате неадекватной химиотерапии (ХТ) происходит развитие устойчивости к препаратам МБТ и существенное снижение эффективности лечения, что в свою очередь ведет к накоплению контингентов больных с лекарственно-устойчивыми микобактериями и создает условия формирования качественно нового резервуара, устойчивой к ПТП инфекции. Так, в начале 80-х годов прошлого столетия первичная лекарственная устойчивость МБТ у больных туберкулезом легких не превышала 5-8%, при этом устойчивость была к 1-2, реже к 3 препаратам. По данным Борисова С.Е. и соавт. (2007) в настоящее время уже более 17% впервые выявленных больных туберкулезом легких выделяют лекарственно-устойчивые штаммы МБТ к 3 и более препаратам, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).
Применяемые в настоящее время стандартные режимы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких и рецидивами заболевания (режимы I и IIа по Приказу МЗ РФ № 109 от 23 марта 2003 г.) ориентированы в основном на пациентов, с низким уровнем лекарственной устойчивости МБТ к ПТП. В то время как в современных условиях более характерны пациенты, в том числе молодого возраста, с высоким уровнем лекарственной устойчивости МБТ. При этом имеют место распространенные деструктивные процессы в легких, подчас с рецидивирующим и хроническим течением, с неудачами и длительными перерывами в предшествующем лечении. Для этой категории больных предусмотрен IIб режим химиотерапии, который редко применяется у больных молодого возраста.
До настоящего времени остается неизвестной частота первичной и вторичной МЛУ МБТ, не только к основным, но и резервным ПТП у пациентов различных территорий РФ. В литературе отсутствуют данные о распространённости наиболее неблагоприятного варианта лекарственной устойчивости: устойчивости к сочетанию основных и резервных противотуберкулёзных препаратов, и практически не освещены клинические проявления и эффективность лечения туберкулеза при различном характере лекарственной устойчивости МБТ у лиц молодого возраста.
Из-за отсутствия эффекта химиотерапии больные лекарственно-устойчивыми МБТ при туберкулезе легких длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих устойчивым возбудителем. При этом основной причиной увеличения числа больных с приобретенной (вторичной) лекарственной устойчивостью является неадекватная химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом. Чем больше число таких больных, тем обширнее резервуар туберкулезной инфекции и риск распространения ее среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом легких с начальной (первичной) лекарственной устойчивостью МБТ.
В случае установления лекарственно-устойчивых штаммов МБТ стратегия лечения пациента должна быть изменена как можно раньше с назначением резервных препаратов (Мишин, 2005, 2008; Чуканов В.И., 2001). Терапия таких больных обходится намного дороже, чем больных, выделяющих МБТ, чувствительными к противотуберкулезным препаратам. Поэтому разрешение одной из важных проблем современной фтизиатрии - своевременного выявления и лечения больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии, имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и большое экономическое значение.
Однако в литературе нет данных о частоте и характере ЛУ МБТ у лиц молодого возраста при впервые выявленном туберкулезе органов дыхания и при рецидивах. Остается не изученным влияние ЛУ МБТ на характер течения и исходы туберкулеза органов дыхания у пациентов молодого возраста при использовании современных комплексных режимов химиотерапии.
В тоже время имеются литературные данные о благоприятном течении туберкулеза при использовании различных иммуномодулирующих патогенетических средств у больных туберкулезом легких. По данным В.А. Стаханова и соавторов (2009) получен первый опыт применения полиоксидония и лонгидазы в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. Однако нет сведений об эффективности применения этих иммуномодуляторов у больных с туберкулезом легких в молодом возрасте, в том числе при высоком риске лекарственной резистентности МБТ.
Таким образом, изучение частоты, характера и распространенности лекарственной устойчивости МБТ и особенностей течения туберкулёза лёгких, вызванного ЛУ МБТ, а также поиск новых подходов к разработке критериев состояния больных туберкулезом молодого возраста, прогноза течения и повышения эффективности комплексного лечения данной категории больных является актуальным. Этой проблеме фтизиатрии и посвящено настоящее диссертационное исследование.
Цель исследования
Изучение течения и повышение эффективности лечения больных с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ при туберкулезе легких в молодом возрасте.
Задачи исследования:
-
Изучить эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу в Смоленской области в течение двух периодов с 1999 по 2003 гг. и с 2004 по 2010 гг., частоту, структуру и характер лекарственной устойчивости МБТ, в том числе устойчивость к основным и резервным ПТП у больных туберкулезом легких молодого возраста.
-
Изучить особенности социального статуса, выявления, клинико-рентгенологических проявлений и течения туберкулеза легких среди мужчин и женщин молодого возраста.
-
Разработать анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные критерии формирования группы риска с лекарственной резистентностью МБТ у больных туберкулезом легких молодого возраста.
-
Изучить эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии в комплексном лечении туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью МБТ у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы) молодого возраста.
-
Оценить эффективность сочетанного применения химиотерапии и патогенетической терапии (магнитно-лазерная терапия, полиоксидоний, лонгидаза) туберкулеза легких с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ у больных молодого возраста.
Научная новизна:
-
В работе впервые изучена эпидемиологическая ситуация, определены частота, характер и структура лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких молодого возраста.
-
Впервые изучены особенности социального статуса, выявления, клинико-рентгенологических проявлений и течения туберкулеза легких, в том числе с лекарственной устойчивостью МБТ у различных групп больных (мужчины и женщины, впервые выявленные и рецидивы) молодого возраста.
-
Впервые изучена эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии в лечении больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы) молодого возраста.
-
Впервые изучена эффективность патогенетической терапии (магнитно-лазерная терапия, полиоксидоний, лонгидаза) в комплексном лечении больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ у больных молодого возраста.
Научно-практическая значимость работы
-
Впервые среди пациентов молодого возраста выделены группы с повышенным риском туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя в условиях напряженной эпидемиологической ситуации.
-
Впервые разработана рациональная тактика стандартной и индивидуализированной химиотерапии у различных групп больных туберкулезом легких молодого возраста (впервые выявленные, рецидивы) с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ.
-
Впервые обосновано применение стандартного IIб режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулеза легких молодого возраста с высоким риском лекарственной устойчивости.
-
Впервые обосновано применение патогенетической терапии (магнитно-лазерная терапия, полиоксидоний, лонгидаза) в комплексном лечении впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулеза легких молодого возраста с высоким риском лекарственной устойчивости.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У больных туберкулезом легких молодого возраста выявляется высокий уровень, как первичной, так и вторичной лекарственной устойчивости МБТ, при этом также отмечается высокий уровень устойчивости к отдельным ПТП.
-
Течение впервые выявленного туберкулеза легких у больных молодого возраста у более одной трети пациентов характеризуется распространенными деструктивными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем первичной полирезистентности и МЛУ МБТ, в этих случаях I стандартный режим химиотерапии является малоэффективным.
-
IIб стандартный режим химиотерапии у больных молодого возраста с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в отличие от I режима позволяет преодолевать первичную поли- и множественную лекарственною устойчивость МБТ и является наиболее эффективным режимом лечения данной категории пациентов.
-
Течение рецидивов деструктивного туберкулеза легких, у больных молодого возраста у более двух третей пациентов характеризуется распространенными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем вторичной полирезистентности и МЛУ МБТ, в этих случаях IIа стандартный режима химиотерапии является абсолютно неэффективным.
-
IIб стандартный режим химиотерапии у больных молодого возраста с рецидивами деструктивного туберкулеза легких с бактериовыделением в отличие от IIа режима позволяет преодолевать первичную поли- и множественную лекарственною устойчивость МБТ и должен являться обязательным режимом лечения данной категории пациентов.
-
Течение деструктивного туберкулеза легких у пациентов молодого возраста с МЛУ МБТ зависит от характера конкретной лекарственной устойчивости, при этом у больных с МЛУ к основным препаратам режим химиотерапии комбинацией резервных препаратов является эффективным, а у больных с МЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов прогноз заболевания крайне неблагоприятный.
-
Применение в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких с бактериовыделением у пациентов молодого возраста патогенетических методов (магнитно-лазерная терапия, полиоксидоний, лонгидаза) значительно повышает эффективность лечения.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы противотуберкулезных медицинских учреждений Смоленской, Брянской, Орловской областей и используются в учебном процессе преподавания студентам и последипломном образовании врачей на кафедре фтизиопульмонологии Смоленской государственной медицинской академии, на кафедре фтизиопульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета.
Результаты исследования вошли в Учебно-методическое пособие для врачей фтизиатров: «Лечение больных туберкулезом легких» под редакцией проф. В.Ю.Мишина, рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей (Москва, 2006).
Апробация работы
Материалы диссертации доложены: на VII, IX, XI, XII Международных конференциях Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) (Москва, 2005, 2007, 2009, 2010); на XV, XVII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005, Казань, 2007); на 34-й, 35-й, 36-й конференциях молодых ученых (Смоленск, 2006, 2007, 2008); на научно-практической конференции «Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулезных мероприятий в современных социально-эпидемиологических условиях» (Екатеринбург, 2006); на Юбилейной Научной сессии посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких» (Москва, 2006); на VIII и IX Российских съездах фтизиатров (Москва, 2007, 2011); на Всероссийской научной конференции с международным участием «Демографическая ситуация в современной России: состояние и перспективы» (Тверь, 2008); на XVIII, XIX, XX Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008, Москва, 2009,2010); на Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и технологии его сохранения» (Смоленск, 2009); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (Санкт-Петербург, 2010); на XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011); на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию фтизиатрической службы Пермского края (Пермь, 2011); на научно-практической конференции «Инновационные технологии в организации фтизиатрической и пульмонологической помощи населению» (Санкт-Петербург, 2011). Апробация состоялась на совместном заседании кафедры фтизиопульмонологии и кафедры терапии ФПДО №1 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова 21 ноября 2012 г.
Личный вклад автора
Диссертационная работа выполнена самостоятельно. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен сбор материалов, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Автором лично были проконсультированы 490 (71,4%) пациентов, что подтверждается актом проверки первичной документации.
Публикации
Материалы диссертационного исследования отражены в 43 публикациях, включая 12 работ в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 345 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы.
Структура исследования обусловлена поставленными задачами. В диссертации представлено 89 таблиц, 54 рисунка и 7 клинических наблюдений. Список литературы включает 400 источников, включая 326 отечественных и 74 зарубежных авторов.
