Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы (стр.11-32)
1.1 Интенсивная терапия критических состояний у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр. 11-13).
1.2 Острая дыхательная недостаточность у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.13-30).
1.2.1 Паренхиматозная острая дыхательная недостаточность у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.13- 26).
1.2.1.1 Инфекционные причины поражения легких у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.14-19).
1.2.1.1.1 Бактериальные пневмонии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.14-15).
1.2.1.1.2 Грибковые поражения легких у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.15-18).
1.2.1.1.3 Вирусные пневмонии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.18-19).
1.2.1.2 Неинфекционные причины поражения легких у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.20-26).
1.2.1.2.1 Легочные лейкостазы, опухолевая инфильтрация легких, дифференцировочный синдром, поражение легких при цитолитическом синдроме у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.20-23).
1.2.1.2.2 Лекарственно-индуцированное поражение легких у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.23-26).
1.2.2 Обструктивная острая дыхательная недостаточность у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.26-30).
1.3 Респираторная поддержка у больных опухолевыми заболеваниями системы крови (стр.30-32).
Глава 2. Материалы и методы (стр.32-45).
2.1 Общая характеристика обследованных больных (стр.32-33).
2.2 Определение основных понятий и проведенное обследование больных (стр.3342).
2.3 Протокол лечения (стр.42-45).
2.4 Статистический анализ (стр.45).
Глава 3 Результаты собственных исследований (стр.45-85).
3.1 Паренхиматозная острая дыхательная недостаточность (стр.45-74).
3.1.1 Нозологическая структура больных с паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью (стр.45-47).
3.1.2 Исходная степень тяжести состояния больных, степень тяжести острой дыхательной недостаточности и структура поражения легких в обследованной группе больных (стр.47-52).
3.1.3 Противоопухолевая терапия, проведенная в условиях острой дыхательной недостаточности (стр.52-58).
3.1.4. Респираторная поддержка, проводившаяся во время противоопухолевой химиотерапии (стр.58-62).
3.1.5 Осложнения, возникшие в процессе проведения противоопухолевой химиотерапии и респираторной поддержки (стр.62-67).
3.1.6 Исходы лечения и факторы, влияющие на выживаемость больных c паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью (стр.68-74).
3.2 Обструктивная острая дыхательная недостаточность у больных гемобластозами (стр.74-85).
3.2.1 Структура причин обструктивной дыхательной недостаточности в обследованной группе больных (стр.74-76).
3.2.2 Обеспечение проходимости дыхательных путей (стр.77).
3.2.3 Проведение диагностических процедур (стр.77-78).
3.2.4 Проведение противоопухолевой химиотерапии и респираторной поддержки (стр.78-79).
3.2.5 Осложнения, возникшие в период проведения противоопухолевой химиотерапии и респираторной поддержки (стр.80-82).
3.2.6 Исходы лечения больных с обструктивной острой дыхательной недостаточностью (стр.82-85).
Глава 4. Обсуждение результатов (стр.85-101).
4.1 Обсуждение результатов лечения больных с паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью (стр.85-93).
4.2 Обсуждение результатов лечения больных с обструктивной острой дыхательной недостаточностью (стр.93-101).
Выводы (стр.101-102).
Практические рекомендации (стр.102-103).
Список литературы
- Острая дыхательная недостаточность у больных опухолевыми заболеваниями системы крови
- Определение основных понятий и проведенное обследование больных
- Нозологическая структура больных с паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью
- Обсуждение результатов лечения больных с обструктивной острой дыхательной недостаточностью (стр.93-101).
Введение к работе
Актуальность
Острая дыхательная недостаточность (ОДН) является наиболее частой
причиной перевода онкогематологических больных в отделение реанимации
и интенсивной терапии (ОРИТ) [В.Г. Горелов, 1994; Г.М. Галстян, 2003; D.
Benoit и соавт., 2003]. Несмотря на имеющиеся данные о причинах ОДН,
методах диагностики и терапии респираторных нарушений у этих больных
[Г.М. Галстян, 2003; E. Azoulay и соавт, 2010], в настоящее время не изучены
причины и не разработана тактика лечения ОДН, возникающей в дебюте
онкогематологического заболевания. Сведения о проведении
противоопухолевой химиотерапии (ПХТ) в условиях острой дыхательной недостаточности у больных гемобластозами малочисленны [E. Azoulay и соавт., 2003; D. Benoit и соавт., 2006]. Высокая частота обнаружения (в 25-62% случаев) опухолевой инфильтрации легких при аутопсии больных, умерших в дебюте гемобластоза [F. Soares и соавт., 1992; В.Г. Горелов, 1994], а также большая выживаемость больных гемобластозами, которым была проведена эффективная химиотерапия до развития септического шока (СШ) [D. Vandijck и соавт, 2008], позволяют предположить ее положительное влияние на течение респираторных расстройств у онкогематологических больных.
Таким образом, анализ причин острой дыхательной недостаточности, возникающей в дебюте гемобластоза, оценка влияния проведения противоопухолевой химиотерапии на течение дыхательных расстройств, разработка тактики проведения респираторной поддержки на этом этапе лечения, являются актуальными задачами, решение которых способно улучшить результаты терапии онкогематологических больных.
Цель исследования
Разработать тактику лечения острой дыхательной недостаточности у онкогематологических больных, нуждающихся в проведении индукционной противоопухолевой химиотерапии.
Задачи исследования
1. Изучить причины развития острой дыхательной недостаточности,
возникающей в дебюте гемобластоза.
2. Оценить целесообразность проведения противоопухолевой химиотерапии
в условиях острой дыхательной недостаточности у больных гемобластозами.
3. Изучить структуру осложнений, возникающих при проведении
противоопухолевой химиотерапии у больных гемобластозами и острой
дыхательной недостаточностью.
4. Оценить эффективность разных методов респираторной поддержки у
онкогематологических больных, получающих противоопухолевую
химиотерапию в условиях острой дыхательной недостаточности.
5. Определить прогностические факторы при сочетанном проведении
противоопухолевой химиотерапии и лечении острой дыхательной
недостаточности, возникшей в дебюте гемобластоза, влияющие на исходы
лечения.
Научная новизна исследования
Впервые изучена структура причин острой дыхательной
недостаточности, возникающей в дебюте гемобластозов. Впервые
разработана тактика лечения больных с острой дыхательной
недостаточностью, возникшей в дебюте гемобластоза. Впервые оценена эффективность противоопухолевой химиотерапии и различных видов респираторной поддержки, проводимых одновременно при острой дыхательной недостаточности, возникающей у больных гемобластозами.
Практическая значимость
Разработана тактика одновременного проведения противоопухолевой
химиотерапии и интенсивной терапии острой дыхательной недостаточности,
возникающей в дебюте опухолевого процесса у больных гемобластозами.
Определены оптимальные методы обеспечения доступа к дыхательным
путям онкогематологических больных с опухолевой обструкцией
дыхательных путей, при проведении им респираторной поддержки во время противоопухолевой химиотерапии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных гемобластозами, у которых прогрессия опухоли сопровождается развитием острой дыхательной недостаточности, химиотерапевтическое лечение опухолевого заболевания должно проводиться одновременно с лечением легочного поражения.
-
В условиях острой дыхательной недостаточности у больных гемобластозами с быстро прогрессирующими опухолевыми заболеваниями, по возможности предпочтение следует отдавать коротким, импульсным химиотерапевтическим воздействиям, позволяющим быстро уменьшить опухолевую массу, по сравнению с растянутыми во времени, длительными химиотерапевтическими программами.
3. Эффективность противоопухолевой химиотерапии является фактором,
влияющим на исход лечения острой дыхательной недостаточности,
возникающей в дебюте онкогематологического заболевания.
Апробация и реализация работы
Основные положения работы представлены на 14-ом ежегодном Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Женева, 2001 г.), на 15-ом ежегодном Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Барселона, 2002г.), 17-ом ежегодном Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Берлин, 2004 г.), 33-ем Всемирном конгрессе гематологов (Иерусалим, 2010г.), II Конгрессе гематологов России (Москва, 2014 г.), на 27-ом ежегодном Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Барселона, 2014г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из них 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Острая дыхательная недостаточность у больных опухолевыми заболеваниями системы крови
Бактериальные пневмонии являются наиболее частой причиной поражения легких у пациентов ОЗСК после проведения ПХТ. Частота бактериальных пневмоний у больных ОЗСК составляет от 5,5% до 53% [2, 7, 118]. После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у 15% пациентов в период ранней реконституции кроветворения регистрируются бактериальные пневмонии [13]. Факторами, предрасполагающими к развитию бактериальных пневмоний, являются: бактериемия, нарушение целостности защитного барьера слизистых оболочек, повреждение мукоциллиарной функции трахеобронхиального дерева, аспирация содержимого ротоглотки, интубация трахеи. [77, 220]. Одним из ключевых факторов является развитие нейтропении. По данным G. Bodey и соавт. [52], риск инфекции, в том числе пневмоний, значительно повышается при снижении уровня нейтрофилов в периферической крови менее 0,5 х 109/л. Кроме того, важны скорость развития и продолжительность нейтропении. По данным W. Hughes и соавт. [138], при продолжительности агранулоцитоза свыше 5 недель, частота пневмоний возрастает до 100%.
Истинную частоту бактериальных пневмоний, возникающих в дебюте онкогематологического заболевания, оценить сложно по нескольким причинам. Во-первых, у большинства пациентов при появлении лихорадки и инфильтративных изменений в легких, по данным рентгенологического исследования, устанавливается диагноз пневмонии. Однако инфильтративные изменения в легких, лихорадка могут быть обусловлены и неинфекционными причинами, особенно в дебюте ОЗСК. По данным А. Rabbat и соавт. [240], во время индукционной химиотерапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) при исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), полученной при проведении фибробронхоскопии (ФБС), патогены обнаруживались реже, чем при проведении консолидационных курсов химиотерапии (соответственно, 11% против 33%), поскольку в дебюте гемобластоза инфильтративные изменения в легких часто возникают вследствие неинфекционных причин: лейкостазы, дифференцировочный синдром, цитолитический синдром, трансфузионно-обусловленное повреждение легких, перегрузка жидкостью. Во-вторых, микробиологический анализ жидкости БАЛ не всегда позволяет идентифицировать возбудителя пневмонии. В этой же работе показано, что при исследовании жидкости БАЛ этиологический диагноз удается установить в 65% случаев. По другим данным [71, 243], у больных гемобластозами патогены в жидкости БАЛ выявлялись в 45-54,5% случаев.
Данные о частоте выявления грамположительных и грамотрицательных возбудителей в жидкости БАЛ противоречивы. В исследовании N. Puig и соавт. [238] в жидкости БАЛ с одинаковой частотой выделялись грамположительные и грамотрицательные бактерии. В работе D. Kuehnhardt и соавт. [168] в жидкости БАЛ у больных гемобластозами грамположительные бактерии были выявлены в 95% случаев, в то время как грамотрицательные - лишь в 23%, смешанная флора – в 41%. Этим данным противоречат результаты, полученные в работе G. Hoheisel и соавт. [133], в которой показано, что среди больных ОЗСК в большинстве случаев (41%) причиной пневмонии явились грамотрицательные патогены, а грамположительные бактерии - лишь в 12%.
Таким образом, в настоящее время частота и этиология бактериальных пневмоний, возникающих у больных ОЗСК в дебюте опухолевого заболевания, и протекающих с ОДН, остаются неизвестными и требуют изучения.
К грибковым поражениям легких, возникающим у больных ОЗСК, относят инвазивный легочный аспергиллез, пневмоцистную пневмонию, кандидозное поражение легких [13]. По данным M. Kurosawa и соавт. [169], проанализировавших результаты многоцентрового исследования, охватившего 2821 больных ОЗСК, частота доказанного инвазивного легочного аспергиллеза составила 0,8 %. В тоже время, по данным D. Denning [81, 82], до 30% случаев инвазивного легочного аспергиллеза остаются не диагностированными и выявляются только при аутопсийном исследовании Несмотря на доступность новых противогрибковых препаратов, смертность среди больных ОЗСК, ассоциированная с инвазивным аспергиллезом, колеблется от 29% до 42% [72, 78, 125, 188, 189, 193, 205, 215, 231, 256, 257, 293, 304]. Столь высокой летальности способствует вторичный иммунодефицит, являющийся следствием основного заболевания и проводимого лечения [72, 215]. Своевременность и точность установления диагноза являются важнейшими факторами, определяющими прогноз у этой категории больных [82, 193, 304].
Как и для бактериальных пневмоний, одним из ключевых факторов риска развития легочного аспергиллеза являются продолжительная нейтропения. При нейтропении, длящейся более 10 дней, риск развития инвазивного легочного аспергиллеза значительно повышается. По данным S. Gerson и соавт. [108], риск развития инвазивного аспергиллеза повышается на 1% на каждый день нейтропении в течение первых 3 недель, а затем -- на 4% на каждый последующий день, продолжающейся нейтропении. К другим факторам риска относятся: повреждение фагоцитарной функции нейтрофилов, дефицит клеточного звена иммунитета, дефицит лектина, связывающего маннозу [81, 172, 231, 256, 257]. По данным O. Lortholary и соавт. [188], к группе высокого риска развития инвазивного легочного аспергиллеза относятся пациенты множественной миеломой. Авторы считают, что это обусловлено применением больших доз глюкокортикоидов при лечении больных множественной миеломой. В тоже время инвазивный легочный аспергиллез часто выявляется и у больных ОМЛ в период нейтропении после индукционных и консолидационных курсов химиотерапии, с частотой около 10 % [209, 226, 231].
В связи с изменением таксономической принадлежности Pneumocysta jirovecii [87, 191, 277, 315], в настоящее время пневмоцистная пневмония рассматривается как одна из форм грибкового поражения легких. Частота пневмоцистной пневмонии у пациентов ОЗСК, за последние годы изменилась. В одном из первых исследований W. Hughes и соавт. [139] было показано, что среди детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), ее частота достигает 4,1%. Однако в более поздних исследованиях [228, 258] показано, что среди взрослых пациентов ОЗСК общая частота возникновения пневмоцистной пневмонии составляет 0,2-0,5%. В то же время при развитии ОДН у онкогематологических больных, частота выявления пневмоцистной пневмонии значительно выше. По данным Галстяна Г.М. [2], у 25,4% больных ОЗСК, поступивших в ОРИТ в связи с ОДН, диагностировалась пневмоцистная инфекция. В настоящее время в литературе [14, 227, 228] среди онкогематологических больных выделяют 5 групп пациентов, относящихся к группе повышенного риска развития пневмоцистной пневмонии:
Определение основных понятий и проведенное обследование больных
При выявлении ОДН у всех больных начинали оксигенотерапию с помощью носовых катетеров, при неэффективности последней - с помощью лицевой невозвратной/лицевой возвратной маски. Показанием к началу НВЛ была гипоксемия (РаО2 60 мм рт. ст.), сохраняющаяся при ингаляции кислорода (FiO2 0,5) через лицевую возвратную маску.
НВЛ проводилась в режиме триггируемой пациентом, управляемой по давлению, поток-циклической спонтанной вентиляции с положительным давлением в конце выдоха, респираторами «Bi-PAP Vision» («Respironics Inc», США), «Puritan-Benett 840» («Puritan-Benett», США), «Vela» («Viasys Helthcare», США). Использовались как назальные, так и лицевые маски. Величины положительного инспираторного и экспираторного положительного давления в дыхательных путях; соотношение вдоха и выдоха подбирали таким образом, чтобы обеспечить максимальный комфорт пациенту, дыхательный объем не менее 5 мл/кг, SpO2, по данным пульсоксиметрии, выше 93% при FiO2 не выше 50%. При неэффективности НВЛ (увеличение одышки, снижение SрO2 ниже 90% несмотря на увеличение FiO2 выше 50%) больным выполнялась интубация трахеи и проводилась ИВЛ.
Всем больным назначали эмпирическую антибактериальную терапию. Затем проводимая антибиотическая терапия корректировалась в соответствии с полученными микробиологическими данными.
Всем больным, включенным в исследование, после обсуждения с лечащими гематологами, в ОРИТ инницировали ПХТ либо продолжали ПХТ, начатую ранее. ПХТ проводилась согласно общепринятым программам лечения [1, 9]. Ряду больных, с большой опухолевой массой, для профилактики цитолитического синдрома, до начала основной программы химиотерапии, проводилось лечение, направленное на постепенное уменьшение опухолевой массы. Для пациентов острыми миелоидными лейкозами (исключая М3 вариант), протекавшим с гиперлекйоцитозом (число лейкоцитов в периферической крови более 40х109/л) оно включало применение гидроксимочевины и лейкоцитафереза, либо только гидроскимочевины. Доза гидроксимочевины составляла 15-20 мг/кг/сутки. Для пациентов лимфомами и ОЛЛ, протекавшими с большой опухолевой массой, либо гиперлейкоцитозом, профилактика цитолитического синдрома включала назначение преднизолона (40 мг/м2/сутки) или дексаметазона (10 мг/м2/сутки) и циклофосфана (200 мг/м2/сутки) [9].
При развитии у пациентов септического шока, лечение проводилось по современным, общепринятым подходам к терапии данного состояния [11, 79].
При развитии ОПН больным проводилась консервативная терапия почечной недостаточности – стимуляция диуреза петлевыми диуретиками (фуросемид), коррекция ренального метаболического ацидоза инфузией 8 % или 4 % раствора бикарбоната натрия, при динамическом контроле показателей кислотно-щелочного баланса. При сохранении гипергидратации, прогрессии азотемии (концентрация креатинина сыворотки более 600 мкмоль/л) и/или гиперкалиемии (концентрация калия сыворотки крови 6 ммоль/л), снижении темпа диуреза менее 0,5 мл/кг/мин, либо при необходимости применения фуросемида в суточной дозе превышающей 500-600 мг, больным проводились 4-6 часовые процедуры гемодиализа (ГД). Больным с тяжелым сепсисом, сопровождавшимся полиорганной дисфункцией (в том числе ОПН), стойкими и тяжелыми электролитными, метаболическими нарушениями, проводились 12-24 часовые сеансы продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ).
Нарушения гемостаза компенсировались с помощью заместительной терапии компонентами крови. Трансфузию концентрата тромбоцитов выполняли при снижении их уровня в периферической крови ниже 20 х 109/л (в дозе не менее 1 ЕД/10 кг массы тела). Трансфузии СЗП (в дозе не менее 10-15 мл/кг) проводились при наличии диссеминированного внутрисосудистого свертывания и геморрагического синдрома. Показания к трансфузии эритроцитарной массы были индивидуальными.
Определение биохимических показателей, подсчет форменных элементов крови, исследование кислотно-щелочного состояния и газов крови проводились в экспресс-лаборатории отделения реанимации (заведующие. - к.б.н. Т.Г. Грозная, к.м. н. А.В. Кречетова), коагулогические показатели исследовались в лаборатории коагулогии (зав. - д.м.н. С.А. Васильев), цитологические исследования прводили заслуженный врач РФ Л.Ю. Тихонова, к.м.н. В.А. Двирнык. Рентгенологические и КТ исследования выполнены в отделении рентгенологии (руководители – д.м.н. Л.Н. Готман, к.м.н. Г.А.Яцык), гистологические исследования – в лаборатории патологической анатомии (руководители – член-корр. РАН Г.А. Франк, д.м.н. А.М. Ковригина), микробиологические исследования и вирусологические исследования -в лаборатории бактериологии ГНЦ (заведующие - д.м.н. Г.А. Клясова, д.м.н. Ф.П.Филатов) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН. Хирургические вмешательства выполнены врачами отделения хирургии ГНЦ (руководители – д.м.н. С.Р. Карагюлян, к.м.н. К.И. Данишян). Лечение больных осуществлялось совместно с гематологами ФГБУ ГНЦ МЗ РФ из отделений химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (руководители – д.м.н. Н.Д. Хорошко, к.м.н. Е.. Грибанова), гематологии и интенсивной терапии (руководители – д.м.н. А.В. Пивник, к.м.н. С.К. Кравченко), клиники химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга (руководитель – д.м.н. Е.Н. Паровичникова). Лечение больных с ОПН, полиорганной дисфункцией проводилось совместно с нефрологами из отделения гемодиализа (зав. – д.м.н. Л.С. Бирюкова). В лечении всех больных участвовали врачи отделения анестезиологии и реаниматологии ГНЦ ФГБУ МЗ РФ (заведующие – к.м.н. Е.М. Шулутко, д.м.н. Г.М. Галстян).
Нозологическая структура больных с паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью
У 30 из 112 больных (27 %), были зарегистрированы 33 эпизода развития септического шока, при этом бактериемия выявлена только в 14 (13%) случаях. У больных множественной миеломой септический шок развивался достоверно чаще, чем у больных острыми лейкозами (таб. 12). У большинства больных за время пребывания в ОРИТ был только один эпизод септического шока, однако у 3 больных септический шок развился дважды. Начало септического шока приходилось в интервале от 1 до 33 суток (медиана 8, межквартильный интервал [2-19] суток) от момента поступления в ОРИТ. У 3 больных, у которых было 2 эпизода септического шока, их начало пришлось на 11, 33, 20 сутки пребывания в ОРИТ (1–ый эпизод) и на 30, 56 и 59 сутки (2-ой эпизод), соответственно. Продолжительность септического шока составляла от 5 до 216 часов (медиана 55, межквартильный интервал [24-117] часов. Из первого эпизода септического шока удалось вывести 10 из 30 больных (33%). Однако второй эпизод септического шока не пережил ни один больной.
Из 14 случаев, когда были получены положительные гемокультуры, в шести случаях обнаружены грам-отрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa- 3 случая, Acinetobacter baumannii- 2 случая, Klebsiella pneumonia – 1 случай); в 4 случаях – грамположительная флора (Staphylococcus aureus -2 случая; Staphylococcus epidermidis – 2 случая); сочетание грам-положительных и грам-отрицательных бактерий - 4 случая (сочетания Acinetobacter baumannii и Enterococcus spp; Corynebacterium urealyticum и Staphylococcus epidermidis – по 1 случаю, Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus spp. – 2 случая). В двух случаях при микроскопии крови были выявлены грамположительные микроорганизмы, по одному случаю – грамотрицательные; грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. В этих 4 случаях положительных гемокультур получено не было. Частота выявления бактериемии не различалась в исследованных подгруппах (таб. 12).
Среди неинфекционных осложнений наиболее частым была ОПН, которая развилась у 55 (49 %) из 112 больных, в разные сроки (от 1 до 19 суток, медиана 5, межквартильный интервал [1-9] сутки) пребывания в ОРИТ (рис.9). У больных множественной миеломой ОПН развивалась чаще и в более ранние сроки, чем у больных острыми лейкозами (табл. 13).
У 38 из 55 больных, у которых развилась ОПН, проводилась заместительная почечная терапия сеансами ГД или ПВВГДФ. Общая продолжительность проведения сеансов заместительной почечной терапии колебалась от 3 до 123 часов (медиана 45, межквартильный интервал [15-73] часов). Доля больных, потребовавших проведения ГД/ПВВГДФ, и общая продолжительность сеансов заместительной почечной терапии не различались в исследованных подгруппах (табл. 13). ОПН разрешилась у 18 больных, в том числе только у 9 больных, потребовавших проведения сеансов заместительной почечной терапии. ОПН разрешалась на 2-22 сутки пребывания в ОРИТ (медиана 3, межквартильный интервал [3-6] суток). Продолжительность разрешившейся ОПН составляла от 1 до 15 суток (медиана 3, межквартильный интервал [2-6] суток).
Печеночная дисфункция выявлена у 27 больных (рис.9). В большинстве случаев она не была тяжелой (у 26 больных класс А по шкале оценки тяжести печеночной дисфункции Child-Pugh). Только у одного больного с диффузным поражением печени лимфомой отмечалась печеночная энцефалопатия. У больных лимфомами печеночная дисфункция отмечалась достоверно чаще, чем у больных множественной миеломой (таб. 13). Таблица13. Неинфекционные осложнения при проведении ПХТ и респираторной поддержки
Глубина нарушения сознания (баллы по шкале ком Глазго) 8 (8-12) 11 (7-12) 11 (8-12) PI-II = 0,406 PII- III = 0,867 PI- III = 0,531 В процессе проведения ПХТ и респираторной поддержки нарушение сознания (от 8 до13 баллов по шкале ком Глазго) зафиксировано у 45 больных (рис.9, таб.13). Их причинами в 9 случаях было острое нарушение мозгового кровообращения (в 6 случаях кровоизлияние в мозг, в 3 случаях – ишемический инсульт), в 8–септическая энцефалопатия, в 5 случаях – гипервискозный синдром у больных множественной миеломой (у всех больных общий белок плазмы превышал 110 г/л), в 4 случаях – менингоэнцефалиты (3 случая - вызваны вирусами герпетической группы, 1 – случай бактериального менингита), в 2 случаях – нейролейкемия, по 1 случаю пришлось на печеночную энцефалопатию и эпилептический статус. У 16 больных, несмотря на проведенное обследование, причину нарушения сознания установить не удалось (рис.10).
Среди других неинфекционных осложнений встречались кардиологические – у 18 больных (16%), в том числе у 14 больных различные нарушения ритма сердца, а у 4 больных – острый инфаркт миокарда (3 из 4 больных были из старшей возрастной группы и страдали множественной миеломой); желудочно-кишечные кровотечения - у 8 больных (7 %), острый панкреатит – у 4 больных (4 %) (рис.9). 3.1.6 Исходы лечения и факторы, влияющие на выживаемость больных c паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью
Группа выживших больных не отличались от группы умерших ни по исходной степени тяжести состояния, оцененной по шкале АРАСНЕ II (медиана 22, межквартильный интервал [20-26] против медиана 25, межквартильный интервал [21-27] баллов), ни по исходной выраженности гипоксемии (респираторный коэффициент PaO2/FiO2; медиана 191, межквартильный интервал [146-232] против 186, межквартильный интервал [108-223]) (рис.11).
Более того, среди больных, которым в ОРИТ ПХТ была завершена (n= 52) наблюдалось углубление степени тяжести состояния, отражавшееся в увеличении числа баллов по шкале АРАСНЕ II (медиана 26, межквартильный интервал [21-27] баллов) по сравнению с исходными значениями (медиана 23, межквартильный интервал [22-28] баллов). На момент перевода из ОРИТ, в группе выживших, степень тяжести состояния по шкале АРАСНЕ II уменьшалась, в то время как в группе умерших, она сохранялась высокой или продолжала увеличиваться, и различия между выжившими и умершими стали статистически значимыми (медиана 13, межквартильный интервал [10-17] против медиана 33, межквартильный интервал [30-39] баллов) (рис.12).
Рисунок 12. Во всех точках измерения показатель APACHE II (оцениваемый медианой) в группе пациентов выживших в ОРИТ (по сравнению с умершими) был ниже; в конечной точке измерения это различие статистически значимо (р=0.01; U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни). Коэффициент PaO2/FiO2 к окончанию пребывания в ОРИТ значимо (р 0,05) увеличился в группе выживших и не изменялся в группе умерших (медиана 312, межквартильный интервал [300-338] против 153, межквартильный интервал [97-222]), соответственно) больных (рис.13).
Обсуждение результатов лечения больных с обструктивной острой дыхательной недостаточностью (стр.93-101).
Как показало проведенное исследование, ОДН у больных острыми лейкозами развивается стремительнее, чем у больных множественной миеломой (таб. 5). Это обусловлено различиями в причинах поражения легких при острых лейкозах и множественной миеломе. При острых лейкозах наряду с инфекционными причинами, большая роль принадлежит неинфекционной этиологии поражения легких. Среди 65 обследованных больных острыми лейкозами наиболее частыми причинами ОДН были поражения легких связанные с гиперлейкоциозом/опухолевым цитолизом (24 больных) и дифференцировочным синдромом (16 больных).
Некоторые авторы [4, 162, 202] высказывают мнение, что появление очаговых изменений в легких у больных с гиперлейкоцитозом всегда должно наводить на мысль о возможном лейкозном поражении легких. Респираторные симптомы при гиперлейкоцитозе неспецифичны, что затрудняет прижизненное выявление опухолевого поражения легких. Тем не менее, наличие гиперлейкоцитоза, гипоксемии при отрицательных результатах микробиологического исследования жидкости БАЛ, отсутствии улучшения дыхательной функции больного при использовании антибиотиков широкого спектра действия и диуретиков позволяют с высокой вероятностью предполагать диагноз опухолевого поражения легких, ассоциированного с гиперлейкоцитозом. При отсутствии гиперлейкоцитоза для установления диагноза опухолевого поражения легких требуется морфологическое подтверждение – выявление опухолевых клеток в жидкости БАЛ, либо опухолевой инфильтрации легких при гистологическом исследовании биоптата легких.
При развитии легочных лейкостазов и/или лейкемической инфильтрации легких улучшение состояния больных удается достичь только после проведения химиотерапии и снижения уровня лейкоцитов [302]. В то же время цитолитический синдром, возникающий при проведении ПХТ, также может привести к поражению легких. При описании осложнений массивного цитолиза большинство авторов [70, 102, 103, 120, 289, 294] уделяет основное внимание возможности развития ОПН, гиперкалиемии, гиперурикемии, нарушениям сердечного ритма. О поражении легких при массивном цитолизе известно меньше. Имеются немногочисленные [86, 128, 180, 291, 313] клинические, морфологически доказанные наблюдения ОДН при опухолевом цитолизе. Данное осложнение чаще возникает при М4/М5 вариантах ОМЛ, особенно протекающими с высоким содержанием эозинофилов [128]. Поражения легких при цитолизе обусловлено действием молекул адгезии, цитокинов и других белков, синтезируемыми лейкемическими клетками и высвобождающимися при их распаде, что приводит к агрегации лейкоцитарных тромбов, эндотелиальным и альвеолярным повреждениям [312]. Похожие механизмы поражения легких имеют место и при дифференцировочном синдроме. Его частота среди больных острым промиелоцитарным лейкозом при приеме полностью транс-ретиноевой кислоты может достигать 68% [10]. При гистологическом исследовании легких у больных, умерших от дифференцировочного синдрома, выявляются внутриальвеолярные миелоидные инфильтраты, отек, экссудация фибрина, легочный капиллярит, диффузные альвеолярные кровоизлияния [282]. Среди возможных патогенетических механизмов поражения легких при данном синдроме рассматривают повышенную экспрессию молекул адгезии на опухолевых промиелоцитах, высвобождение из них таких медиаторов воспаления, как катепсин G и серотониновые протеазы, вызывающие повышение проницаемости легочных капилляров [10].
В нашем исследовании именно быстрой прогрессией гемобластоза, вовлечением легких в опухолевый процесс объяснялась необходимость более раннего начала ПХТ, более раннее развитие агранулоцитоза у больных острыми лейкозами, чем у больных миеломой и лимфомами (таб. 9).
В проведенном исследовании пневмонии оказались наиболее частой причиной ОДН, возникающей при проведении химиотерапии у больных лимфомами и множественной миеломой (рис. 4). Пневмонии диагностировали чаще клинически, чем подтверждали затем микробиологическими исследованиями. В 37% случаев при исследовании жидкости БАЛ у больных с подозрением на пневмонию нам не удалось выявить патогенных микроорганизмов. Подобная клиническая «гипердиагностика» представляется оправданной, поскольку при выявлении у иммунокомпрометированного больного лихорадки, звучных мелкопузырчатых хрипов, рентгенологически инфильтратов в легочной ткани, которые не уменьшаются при терапии диуретиками, даже при отрицательных результатах микробиологического обследования, врач не может исключить диагноз пневмонии и отказаться от назначения антибактериальной терапии. Полученные результаты подтверждаются данными других исследователей [118, 173], которые при клинически диагностированной пневмонии у больных гемобластозами не смогли ее подтвердить микробиологическим исследованием в 45-69% случаев, причем особенно сложно было установить этиологию поражения легких у больных после высокодозной химиотерапии.
Инфекционные осложнения, возникающие в ОРИТ у больных ОЗСК, во многом определяют их дальнейший прогноз. По данным различных авторов, у этого контингента больных бактериемия выявлялась в 18-22% случаев [42, 84, 219], септический шок - в 19-33% случаев [43, 118, 173]. В проведенном исследовании эти осложнения встречались, соответственно, в 13% и 27% случаях. При отсутствии различий в частоте развития сепсиса, выявления бактериемии, значительного (10 нг/мл) повышения уровня сывороточного прокальцитонина, частота микробиологически доказанных пневмоний и септического шока была достоверно выше среди больных множественной миеломой по сравнению с больными острыми лейкозами (таб. 5, 12). При этом доля больных в состоянии миелотоксического агранулоцитоза в группе больных множественной миеломой была меньше, а продолжительность периода агранулоцитоза среди групп больных значимо не различалась (таб. 9). Указанные различия можно объяснить особенностями самих опухолевых заболеваний, возрастной структурой и проводимой химиотерапией. Нарушение секреции нормальных иммуноглобулинов, включение в ПХТ продолжительного применения глюкокортикостероидных гормонов приводит к тому, что при множественной миеломе страдает не только клеточный, но и гуморальный иммунитет. Кроме того, больные множественной миеломой, в целом, старше больных острыми лейкозами и лимфомами (таб. 4), что приводит к увеличению коморбидности и тем самым снижению функциональных резервов, прежде всего дыхательной и сердечно-сосудистой систем. По-видимому, с этим связано то, что больные множественной миеломой более подвержены инфекционным осложнениям, которые требуют более длительной терапии, чем неинфекционные легочные поражения. Отсюда большая продолжительность проведения ИВЛ и длительность пребывания в ОРИТ больных множественной миеломой по сравнению с больными острыми лейкозами (табл. 11, 14). Хотелось бы подчеркнуть: что это преобладание инфекционных осложнений среди больных множественной миеломой по сравнению с больными острыми лейкозами касаетася только ситуаций при проведении индукцинных (противорецидивных) курсов ПХТ, в дебюте заболевания. При длительном миелотоксическом агранулоцитозе, уже вне курса ПХТ, эта закономерность может не соблюдаться.