Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.Обзор литературы 14
1.1 Общие и статистические данные 14
1.2 Эпидемиологические понятия 17
1.3 Классификация ОЛ 19
1.4 Медицинский регистр. Зарубежные регистры 22
1.5 Отечественные регистры 29
1.6 Селекция пациентов. Выживаемость больных ОЛ в зависимости от включения/не включения в клинические исследования 34
1.7 Факторы прогноза (факторы риска и благоприятные факторы) как важнейший предмет изучения в клинических и популяционных исследованиях 39
1.8 Заключение 45
Глава 2. Материалы и методы исследования 46
2.1 Техническая характеристика и дизайн исследования 46
2.2 Характеристика исследования 47
2.2.1 Учетные карты - информационные протоколы сбора данных 53
2.3 Характеристика больных, включенных в Регистр ОЛ и клинический протокол «ОЛЛ-2009» 58
2.4 Статистическая обработка данных 61
Глава 3. Результаты и их обсуждения 62
3.1 Первоначальные результаты анализа данных Регистра ОЛ полученных по 8-ми субъектам РФ 62
3.2 Промежуточные результаты эпидемиологических показателей ОЛ по 5-ти пилотным регионам РФ 65
3.3 Полнообъёмные результаты данных Регистра ОЛ по 5-ти пилотным регионам РФ 67
3.3.1 Общие данные и демографическая характеристика популяции 67
3.3.2 Показатели исходной и стандартизованной заболеваемости ОЛ в пилотных регионах 74
3.3.3 Показатель заболеваемости при ОМЛ и ОЛЛ 79
3.3.4 Общая выживаемость всей популяции больных ОЛ 80
3.3.5 Общая выживаемость пациентов ОПЛ 81
3.3.6 Общая выживаемость пациентов ОМЛ 83
3.3.7 Общая выживаемость пациентов ОЛЛ 88
3.3.8 Результаты анализа выживаемости пациентов ОЛЛ из протокола «ОЛЛ 2009» и Регистра ОЛ 92
3.3.9 Полнота и равномерность регистрации новых случаев в Регистре ОЛ. 95
Заключение 97
Выводы 101
Список литературы: 103
Приложение 1. 121
Приложение 2. 135
- Медицинский регистр. Зарубежные регистры
- Характеристика больных, включенных в Регистр ОЛ и клинический протокол «ОЛЛ-2009»
- Показатели исходной и стандартизованной заболеваемости ОЛ в пилотных регионах
- Общая выживаемость пациентов ОЛЛ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Основными методами изучения заболеваемости являются эпидемиологические исследования. Медицинские регистры служат основными инструментами сбора данных при проведении популяционных исследований, в том числе и в онкогематологии [Куликов С. и др., 2014]. Информация, собираемая в регистре, используется для оценки основных эпидемиологических характеристик изучаемых нозологических форм, таких как заболеваемость, распространенность, смертность и выживаемость.
По данным различных зарубежных канцер-регистров заболеваемость острыми лейкозами (ОЛ) в мире составляет около 5 – 6 случаев на 100 тыс. населения в год. Так, заболеваемость острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) достигает 4 случаев [Lazarevic V. et al., 2017; Arber D.A. et al., 2016; Patel M.I. et al., 2012], острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) – 1,5 случая на 100 тыс. взрослого населения в год [Juliusson G., 2010; Park H.J. et al., 2012; Sant M. et al., 2010]. В России система обязательного учета и дальнейшее пожизненное наблюдение за онкологическими больными функционирует с 1953 г. во всех территориальных субъектах. Информацию о заболеваемости ОЛ в Российской Федерации (РФ) можно получить из данных полинозологического Государственного ракового регистра (РР). По данным Российского РР число заболевших ОЛ в 2011 году составило 4005 человек. Заболеваемость ОЛ на 2011 г. составила 2,67 на 100 тыс. населения в год. Регистрируемая в РР заболеваемость ОЛ отличается от расчетных показателей заболеваемости (исходя из численности населения и заболеваемости в Европейских странах) приблизительно в два раза [Чиссов В. и др., 2013]. При этом число умерших от лейкемии в том же 2011 году зарегистрировано в 2 раза больше – 7196 человек. Несоответствие заболеваемости и смертности можно объяснить неполной прижизненной диагностикой и, соответственно, недостаточной регистрацией новых случаев, а также низкой выживаемостью больных с данной нозологией, и поэтому не «попадающих» в специализированные профильные отделения и учреждения.
До начала проведения данного исследования в РФ специализированного регистра ОЛ не существовало. К настоящему времени полно-объёмные исследовательские работы по оценке эпидемиологических характеристик ОЛ в РФ не проводились или носили неполный отрывочный характер [Дрожжилова Н., 2006; Зотова Л. и др., 2006; Сабыныч В. и др., 2013].
Клинические исследования являются основой для создания оптимальных программ лечения ОЛ и играют значимую роль в улучшении долгосрочных результатов лечения пациентов с ОЛ. Оценки эффективности новых протоколов, полученные в ходе клинических
исследований, не всегда соответствуют эффективности этих протоколов при внедрении их в рутинную практику. Существует так называемый эффект включения в исследование. В России подобные данные о влиянии включения в клинические исследования на эффективность терапии больных ОЛ отсутствуют. Зарубежные исследования показали существенное влияние включения больных ОЛ в клинические исследования на показатели их общей и безрецидивной выживаемости [Ostgard L. et al., 2016].
Основным критерием эффективности терапии ОЛ являются показатели долгосрочной выживаемости больных. На эффективность терапии могут оказать влияние такие факторы, как вариант ОЛ, включение пациента в клиническое исследование, стационар, где проводится химиотерапия (федеральный/региональный гематологический центр). По данным зарубежных канцер-регистров, медицинская организация, где проводится лечение больному ОЛ, не оказывает существенного влияния на долгосрочные результаты лечения больных ОЛ (Medeiros B.C., et al., 2015). Однако в РФ этот фактор имеет доказанное значение. Так, на данных нескольких многоцентровых российских исследований было продемонстрировано, что эффективность лечения больных ОЛ в региональных гематологических центрах значительно хуже, чем в федеральных [Паровичникова Е. и др., 2009, 2017; Соколов А. и др., 2012; Сидорова А. и др., 2016].
В рамках представляемой работы создана информационная система регистрации первичных случаев ОЛ с долгосрочным мониторингом жизненного и клинического статуса больных. Получены оценки заболеваемости, выживаемости у больных ОЛ в выбранных регионах РФ. Выполнен сравнительный анализ эффективности лечения больных ОЛ, включенных и не включенных в клинические исследования.
Цель исследования:
Оценка эпидемиологических характеристик больных острыми лейкозами в пяти регионах Российской Федерации.
Задачи исследования:
-
Создание информационного протокола и технического задания для разработки интернет-оболочки онлайн регистра острых лейкозов.
-
Организация регистрации новых случаев острого лейкоза и мониторинга жизненного статуса и клинически важных событий у больных в пяти регионах Российской Федерации: Калужской, Кировской, Рязанской, Тамбовской областях и республике Мордовии.
-
Статистическая оценка эпидемиологических характеристик острого лейкоза (заболеваемость, выживаемость, распределение по типам острого лейкоза) и их зависимость от демографических факторов.
-
Оценка выживаемости больных острыми лейкозами в зависимости от диагноза, возраста и факта включения в клинические исследования.
-
Сопоставление долгосрочных результатов лечения больных Ph-негативными ОЛЛ по протоколу клинического исследования "ОЛЛ-2009" в федеральных и региональных гематологических центрах.
Научная новизна:
Впервые в Российской Федерации с помощью созданного межрегионального мононозологического регистра проведено эпидемиологическое исследование острых лейкозов и выполнен долгосрочный мониторинг жизненного статуса больных.
Доказана эффективность и воспроизводимость клинического протокола лечения Ph-негативных ОЛЛ «ОЛЛ-2009» (ClinicalTrial.gov; NCT01193933) в региональных центрах.
Практическая ценность работы:
Разработана информационная структура и внедрен в клиническую врачебную практику пяти регионов РФ регистр острых лейкозов для регистрации новых случаев заболевания и мониторинга клинического и жизненного статуса больных ОЛ, хранения, передачи данных, а также для проведения медико-статистического анализа для принятия научно-практических и административных решений по оказанию специализированной, в том числе и высокотехнологичной медицинской помощи по профилю «гематология».
Представленные результаты позволили получить объективные эпидемиологические данные по заболеваемости, общей выживаемости, общей выживаемости в зависимости от возраста, варианта лейкоза и включения в клинические исследования у больных острыми лейкозами в России, а также оценить практические возможности использования регистра в качестве индикатора эффективности контроля и управления гематологической службой разного уровня.
Разработанные информационные протоколы и онлайн-программы системы сбора данных могут служить составной частью мультинозологического гематологического федерального регистра.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. По пилотным регионам оценка регистрируемой заболеваемости ОЛ варьировала от 1,39 до
2,43 на 100 тыс. населения в год; для ОМЛ стандартизованный показатель составил 1,32, для
ОЛЛ – 0,35 на 100 тыс. населения в год.
2. Популяционная общая выживаемость больных ОМЛ существенно ниже таковой в
клинических исследованиях и отражает как селекцию пациентов, так и свидетельствует о
нечетком соблюдении терапевтических подходов, используемых в рутинной практике
региональных гематологических стационаров при лечении пациентов, не вошедших в
клинические исследования.
Публикации
По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК министерства образования и науки Российской Федерации, 16 тезисных докладов в сборниках конференций.
Апробация
Основные положения диссертационной работы доложены: на производственных совещаниях «Лейкозы. Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (Москва, 2015 г.), II и III конгрессах гематологов России (Москва, 2014, 2016 гг.).
Апробация диссертации состоялась 30.10.2017г. на объединенном заседании проблемной комиссии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, протокол №12 «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)».
Объем и структура диссертации
Медицинский регистр. Зарубежные регистры
Статистические и эпидемиологические данные о заболеваемости различных групп населения злокачественными новообразованиями и смертности от них являются основой для внедрения как общегосударственных, так и региональных программ и принятия аргументированных управленческих решений. Необходимым инструментом для этой сферы деятельности являются медицинские регистры. Медицинский регистр - это система организационно-административных мероприятий и программно-технических средств для регистрации больных конкретным заболеванием, мониторинга их клинического и жизненного статуса.
Информация, входящая в регистр, используется для оценки основных эпидемиологических характеристик заболевания, таких как заболеваемость, распространенность, исход лечения, выживаемость. Медицинские регистры являются основными инструментами сбора данных при проведении популяционных исследований, в том числе в онкогематологии [20, 22].
Около двухсот канцер-регистров в мире занимаются сбором информации о новых случаях гематологических злокачественных заболеваний. Cуществует большое количество зарубежных регистров, которые содержат в своем составе систему регистрации и мониторирования (лабораторных данных, жизненного статуса) больных ОЛ, например, регистр Американского национального Института Рака (US National Cancer Institute SEER/www.seer.cancer.gov), Шведский регистр ОЛ (Swedish Acute Leukemia Registry Group/www.symptoma.com), Французский регистр гематологических заболеваний (Registredes Hemopathies Malignes de Cote d`Or, France/www.epidemiologie-france.aviesan), Корейский раковый регистр (The Korea Central Cancer Registry/www.iacr.com).
Первую полную регистрацию больных для улучшения медицинского управления связывают с именем бостонского хирурга Эрнеста Амори Кодмана (E.A.Codman, 1869-1940). Он полагал, что «…каждая клиника должна следить за каждым пациентом, который проходит лечение, достаточно долго, чтобы определить было ли лечение успешным, чтоб потом, если оно было неудачным, узнать, почему? Чтобы в будущем предотвратить подобные случаи неудач в терапии» [119]. В начале 1900-х годов он выступал за введение длительного и систематического наблюдения за больным; именно отдаленные последствия он называл конечным результатом лечения. В 1920 г. Э.А. Кодман создал первый регистр рака саркомы кости. И только спустя несколько десятилетий стали развиваться регистры в США, Скандинавии, Великобритании и других странах [119]. В Швеции первый медицинский регистр был организован в 1958 г. В настоящее время в Швеции существует 71 национальный регистр, 8 из которых гематологические, 15 – онкологические. Финансируются эти регистры местными органами власти [127].
Во многих работах в области популяционной гематологии присутствуют ссылки на шведский регистр ОЛ, содержащий данные о взрослых больных (от 16 лет и старше), у которых диагноз ОЛ был установлен начиная с 1997 г. Этот регистр был основан в 1997 г. шведским гематологическим обществом при поддержке шведского совета по вопросам здравоохранения и социального обеспечения. Данный регистр, кроме базовых демографических показателей о больном, включает динамические данные о функциональном статусе, проведении интенсивного лечения, наличии и времени наступления ремиссии, рецидива, выполнении трансплантации костного мозга, жизненном статусе больного и дате его смерти, если она наступила. На первых этапах, с 1997 по 2006 гг., вся информация о больных поступала и хранилась на бумажных носителях. С 2007 г. сбор данных осуществляется через веб-интерфейс, за счет чего состав входящей информации значительно расширен, увеличен объем данных, включаемых в момент установления диагноза, в частности, сведения о цитогенетических характеристиках, о коморбидности, лечении, потребности больного в терапии. Таким образом, регистр при сохранении базовых функций и преемственности по вводимым данным постоянно модернизируется и пополняется новыми технологическими и аналитическими возможностями [74].
В период с 1997 по 2006 гг. шведский регистр содержал сведения о 3899 онкогематологических больных (от 16 до 97 лет). Больных ОМЛ было 3318 (85,1%), медиана возраста у данной группы пациентов составляла 71 год, из них 113 (3,4%) больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). Количество пациентов ОЛЛ составляло 472 (12,1%) с медианой возраста 54 года. У 109 человек (2,8%) зарегистрирована недифференцированная/неклассифицированная форма ОЛ. Медиана наблюдения за больными составила 6 лет [74]. В используемом Американским национальным Институтом Рака регистре по оценке выживаемости, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) регистрируются данные с 1973 г. из 17 реестров онкологических заболеваний США охватывающие примерно население около 80 млн человек из 9 штатов.
По данным регистра в США ежегодно почти у 18 000 взрослого населения диагностируют ОЛ, при этом более чем у 12 000 (66,6%) - миелоидный вариант заболевания. По расчетным показателям заболеваемость ОЛ в США составляет 5-6 случаев на 100 тыс. взрослого населения в год. Более 10 000 (55,5%) больных ОЛ ежегодно умирают, что составляет около 2% в структуре смертности от всех злокачественных заболеваний человека. Все варианты ОЛ, являются причиной смерти у 1% женщин моложе 20 лет и 1,5% мужчин моложе 40 лет. Согласно данным SEER-регистра, заболеваемость ОМЛ среди мужчин в США (3-4 случая на 100 тыс. населения) выше, чем в Швеции, и заметно выше у мужчин старше 50 лет и у женщин старше 75 лет [77, 101].
Исследователи Корейского гематологического общества посредством Корейского канцер-регистра (www.iacr.com) совместно провели исследование показателей заболеваемости и распространенности онкогематологических заболеваний, проанализировали показатели выживаемости больных ОЛ, установленные в период с 1999 по 2008 гг. [96]. Данные по гематологическим заболеваниям были получены из Корейской национальной базы данных. В 2008 г. было зарегистрировано 8006 случаев гематологических заболеваний у всей популяции, включая детей, которые составили 4,5% от всех онкологических заболеваний. Во всех возрастных группах самыми частыми нозологиями были: неходжкинские лимфомы (в возрастных группах разброс показателя заболеваемости был от 0,9 до 46,3 на 100 тыс. населения), ОМЛ и множественная миелома (от 0,1 до 14,5 на 100 тыс. населения). Структура распределения по полу была примерно одинаковой для ОМЛ и ОЛЛ (20,7% мужчин/20,8% женщин при ОМЛ и 7,2% мужчин/7,7% женщин при ОЛЛ). Показатель заболеваемости ОМЛ до 15 лет составлял от 1 до 1,4 на 100 тыс. населения, после 15 лет - от 1,8 до 15 на100 тыс. населения, выше преимущественно у лиц мужского пола. Показатель заболеваемости ОЛЛ до 15 лет варьировал от 2,5 до 2,8 на 100 тыс. населения, в последующих возрастных группах до 80 лет, эти значения колебались от 0,5 до 2,6 и также - выше у мужчин. Стандартизованные показатели заболеваемости в корейском регистре при ОЛ у мужчин составили 5,6, у женщин 4,1 на 100 тыс. населения [96].
Первый специализированный регистр гематологических злокачественных новообразований во Франции (Registre des Hemopathies Malignes de Coted`Or; www.epidemiologie-france.aviesan) был создан в 1980 г. в районе Cotе d`Or в Бургундии (Франция) [89]. Регистрацию всех новых случаев гематологических заболеваний вели непрерывно и в течение более 25 лет собирали данные в популяции общей численностью около 500 000 жителей. Все варианты гематологических новообразований были зарегистрированы с учетом модификаций классификации МКБ в каждом случае. Это позволило внести в регистр подробную и сопоставимую информацию о распространенности и выживаемости больных в течение длительного периода времени. В период с 01.01.1980 по 31.12.2004 гг. было зарегистрировано 5086 случаев миелоидных новообразований. Миелоидные опухоли составили 1549 (30,5%) из 5086 случаев от всех гематологических новообразований, диагностированных в этот период, из них 468 (30%) больных ОМЛ, 584 (38%) - МПЗ, 345 (22%) - МДС и 152 (9,8%) -МДС/МПЗ. Стандартизованные показатели заболеваемости ОМЛ существенно не различались по полу: 2,8 мужчин и 2,2 женщин на 100 000 жителей в год. Медиана возраста составила 69,7 лет (с разбросом от 2 до 98 лет). Частота ОМЛ увеличивалась с возрастом во всех подгруппах, особенно после 55-59 лет.
Характеристика больных, включенных в Регистр ОЛ и клинический протокол «ОЛЛ-2009»
В исследование по изучению эпидемиологических характеристик ОЛ зарегистрированных в Рязанской, Кировской Тамбовской, Калужской областях и республике Мордовии в период с апреля 2013 по декабрь 2016 гг. включено 333 пациента. Критерием включения был впервые диагностированный диагноз ОЛ, установленный на основании общепринятых критериев [29].
По полученным данным из регистра ОЛ число женщин составило 184 (55,2%), число мужчин - 149 (44,7%).
В нашем исследовании медиана возраста больных на момент установления диагноза ОЛ для всей группы составила 57 лет (от 16 до 85 лет).
Пациентам с ОМЛ моложе 60 лет проводили химиотерапию по протоколу ОМЛ-01.10 по лечению ОМЛ взрослых и по «Унифицированному протоколу лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет», включающих в себя препараты - цитарабин, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон, меркаптопурин (схемы протоколов в приложении 3).
При возрасте старше 60 лет больным с ОМЛ применяли протокол дифференцированного лечения ОМЛ. Больным старше 60 лет проводили курсы «7+3» (три курса) и «5+2» в течение 3 лет (60-70 лет).
Пациентам старше 70 лет выполняли химиотерапию цитарабином в малых дозах в течение 3 лет. Терапию азацитидином пациентам осуществляли в единичных случаях.
Пациентам с диагнозом ОПЛ проводили ПХТ по протоколу лечения острого промиелоцитарного лейкоза "AIDA".
Пациенты моложе 55 лет с установленным диагнозом ОЛЛ проходили лечение по протоколу Ph-негативных ОЛЛ взрослых «ОЛЛ-2009». В возрасте старше 55 лет воспроизводили вышеуказанный протокол в редуцированных на 30% от указанных исходных доз. При обнаружении в ходе химиотерапевтического лечения у пациента в костном мозге t (9;22) пациент исключался из протокола «ОЛЛ-2009» и в дальнейшем таким пациентам проводили химиотерапию по протоколу лечения Ph-позитивных ОЛЛ либо по протоколу «ОЛЛ-2009» совместно с ингибитором тирозинкиназы, иматинибом в дозе 600мг.
Представляемое исследование являлось не только эпидемиологическим, но и стало также частью клинического протокола лечения Ph-негативных ОЛЛ взрослых «ОЛЛ-2009». С 2009 по декабрь 2016 гг. в рамках сотрудничества 30 гематологических отделений из 25 городов России проходило включение пациентов с ОЛЛ в протокол лечения Ph-негативных ОЛЛ взрослых «ОЛЛ-2009», регистрация персональных данных, присвоение индивидуального номера пациенту, ввод клинико-лабораторных данных, этапов терапии, последующее мониторирование жизненного и событийного статуса включенных больных. Вся информация о больных вводилась в онлайн базу данных.
С 2013 г. проводилась параллельная работа по регистру ОЛ и клиническому протоколу «ОЛЛ-2009». Вновь диагностированный пациент с ОЛЛ при внесении в регистр ОЛ врачами из региональных центров, администратором регистрировался одновременно и в клиническом исследовании «ОЛЛ-2009», если предполагалось его лечить по этому протоколу, и он подходил по критериям включения. Таких пациентов мониторировали параллельно по двум онлайн проектам.
Более подробно велся клинический протокол «ОЛЛ-2009», где был предусмотрен ввод информации по клинико-лабораторным показателям и мониторированию клинически значимых событий. Введение регистра ОЛ включало в себя только ввод первичной информации о пациенте, в дальнейшем -отслеживание его жизненного статуса с регистрацией событий. Составляющей частью работы являлось проведение сравнительной оценки эффективности лечения больных ОЛЛ в Федеральных учреждениях и региональных, а также сопоставление результатов протокола «ОЛЛ-2009» у больных в регионах, включенных либо в популяционное исследование, либо в клинический протокол «ОЛЛ-2009». Целью проведения данного анализа являлось получение собственных результатов о том, насколько влияет включение или невключение пациента в клиническое исследование на показатели ОВ больных. Полная характеристика пациентов, включенных в протокол «ОЛЛ-2009», представлена в таблице 2.
Число мужчин превышало число женщин и составило 182 (55,3%) и 147 (44,5%) больных, соответственно.
При распределении по иммунофенотипу ОЛЛ были получены следующие данные: В-клеточный вариант был диагностирован у 194 пациентов (59%), Т-клеточный вариант у 125 (38%), бифенотипический вариант - у 4 человек (1,2%) и иммунофенотип был неизвестен (диагноз был установлен по цитохимии бластных клеток) у 5 (1,8%).
Показатели исходной и стандартизованной заболеваемости ОЛ в пилотных регионах
Данные по исходной (нестандартизованной) и стандартизованной заболеваемости по ВОЗ представлены в таблице 12.
Из представленных пяти регионов наиболее высокий показатель заболеваемости был выявлен в Республике Мордовия (2,43 на 100 тыс. населения в год) и Кировской области (1,79 на 100 тыс. населения в год). В Республике Мордовия и Калужской области нестандартизованный показатель заболеваемости у мужчин выше, чем у женщин. В остальных трех регионах показатель заболеваемости ОЛ выше у женщин.
Показатели заболеваемости ОЛ получились несколько ниже ожидаемых. В нашем исследовании самый высокий показатель заболеваемости ОЛ по регионам составил 2,43 на 100 тыс. населения. Это значение практически не отличается от показателя заболеваемости ОЛ по данным официальной ежегодной статистики российского РР в 2013-2015 гг. (2,66; 2,72; 2,79 на 100 000 населения), но ниже данных европейских и американских регистров (4-5 случаев на 100 тыс. жителей в год).
Для изучения возможных причин, было необходимо проверить версию о том, что сниженные показатели заболеваемости можно объяснить демографической особенностью российской популяции, а именно сниженной долей старших возрастных групп. Для сравнения с данными других стран исходную заболеваемость было необходимо стандартизовать на популяцию ВОЗ. Заболеваемость после процесса стандартизации фактически не изменилась, даже немного уменьшилась (таблица 12). Следовательно, гипотеза о демографических причинах низкой регистрируемой заболеваемости не подтверждается. По полученным стандартизованным показателям заболеваемости, мы можем сказать, что регистрируемая заболеваемость ОЛ остается довольно низкой.
Более подробно показатель заболеваемости ОЛ в зависимости от возрастной группы у мужчин и женщин представлен в таблице 13 и 14.
В таблице 13 показано число случаев ОЛ в регионах в разных возрастных рядах и распределение численности мужского населения в этих группах. Как видно из таблицы, доля мужчин в возрасте от 15 до 39 лет во всех регионах колеблется от 44% до 46,8% от общей численности взрослого мужского населения каждого отдельно взятого региона. Чем старше возрастная категория у мужчин, тем меньше их доля в этой популяции. В группе от 40 до 59 лет эти значения составляют от 35,4% до 37,6% максимально. И наименьший удельный вес мужчин в общей когорте взрослого мужского населения представлен в группе старше 60 лет и составляет 18%. Полученные данные показывают, что показатель заболеваемости ОЛ у мужчин после 60 лет резко увеличивается (до 4,04), что соответвует общим представлениям о природе ОЛ. У женщин зависимость заболеваемости ОЛ от возраста несколько иная, ее рост не столь выражен. Эти данные отображены в таблице 14.
По результатам данных таблиц 13 и 14 мы видим характеристику биологии ОЛ, чем старше возраст пациента, тем выше риск заболеть ОЛ. А также по всем пилотным регионам продемонстрирован сниженный удельный вес мужского населения в возрастной группе старше 60 лет почти в 2 раза, в отличие от женского населения, 18% против 29,5%. Этим фактом можно объяснить преобладание женской части населения над мужской, как по данным Регистра ОЛ, так и официальной статистики.
Общая выживаемость пациентов ОЛЛ
Общее количество зарегистрированных случаев ОЛЛ в нашем исследовании составило 58 человек. Число пациентов до 55 лет составило 42 человека, старше 55 лет - 16 пациентов. Из 42 больных возрастной группы до 55 лет 22 человека были включены в протокол лечения Ph-негативных ОЛЛ взрослых "ОЛЛ-2009", 20 пациентов проходили ПХТ в рамках вышеназванного протокола, но без включения вследствие коморбидности, предлеченности глюкокортикоидными препаратами.
Из 16 больных старшей возрастной группы, 10 пациентам проводили терапию в рамках лечения Ph-негативных ОЛЛ взрослых "ОЛЛ-2009" (n = 8) и терапию в рамках лечения больных старше 55 лет с Ph-негативным ОЛЛ (n = 2). Распределение информации о проведенном лечении у оставшихся 6 пациентов было следующее: одному пациенту провели ПХТ по протоколу немецких авторов, один больной отказался от дальнейшего лечения, симптоматическое лечение выполнено одному пациенту и нет данных о проведенной терапии у троих больных.
Кривые ОВ и выживаемости в двух возрастных группах больных ОЛЛ представлены на рисунке 9 и 10.
Общая выживаемость больных ОЛЛ составила 47%, медиана выживаемости составила 27,6 мес.
Общая выживаемость больных ОЛЛ в зависимости от возраста 3-летняя ОВ в группе пациентов моложе 55 лет составила 51% при медиане выживаемости 27 месяцев. В группе больных старше 55 лет 3-летняя ОВ составила 27%, при медиане выживаемости в 5 месяцев (р = 0,29). Оценка ОВ в старшей возрастной группе (старше 55 лет), сопоставима с оценками зарубежных авторов (от 17 до 23%) [113]. Однако, надо оговорить, что группы пациентов в нашем исследовании небольшие, чтобы однозначно делать окончательные выводы. Эффективность лечения больных ОЛЛ сопоставима у больных в возрасте моложе и старше 55 лет.
Мы провели анализ, как включение в клиническое исследование сказывается на результатах лечения пациентов с ОЛЛ (рисунок 11).
Медиана возраста (n = 22) пациентов, включенных в протокол лечения Ph-негативных ОЛЛ взрослых "ОЛЛ-2009", составила 29 лет (16-52 года). Медиана возраста (n = 20) больных, прошедших аналогичную терапию в рамках данного протокола без включения, составила 36,5 лет (19-49 лет). Медианы возраста у пациентов, включенных и не включенных в протокол, достоверно не отличались (р = 0,18).
Причинами не включения пациентов в протокол явились возраст пациентов (n = 8; 30,7%), предлеченность глюкокортикоидами (n = 4; 15,4%), наличие транслокации t(9;22) (n = 4; 15,4%) (перевод пациента на другой протокол лечения), коморбидность (n = 2; 7,7%) и социальный статус пациента (n = 8, 30,7%). 3-летняя ОВ пациентов ОЛЛ (n = 22), включенных в протокол, составила 58%, что сопоставимо с показателем ОВ всех больных ОЛЛ, включенных в исследование «ОЛЛ-2009». 4-летняя ОВ у пациентов (n = 20), не включенных в «ОЛЛ-2009», составила 47% (р = 0,68). Таким образом, для больных ОЛЛ значимых различий в зависимости от включения и не включения, не получено, ели терапия осуществлялась по протоколу «ОЛЛ-2009»,что свидетельствует о хорошей воспроизводимости протокола «ОЛЛ-2009».
Сопоставимость оценок ОВ в регистре и клиническом исследовании демонстрирует хорошую воспроизводимость протокола «ОЛЛ-2009» региональными центрами независимо от факта включения и невключения в протокол.
По данным исследования «ОЛЛ-2005» 5-летняя ОВ в региональных центрах составляла 28%. При сравнении результатов протоколов «ОЛЛ-2009» и «ОЛЛ-2005» показано улучшение работы региональных гематологических центров, хорошая переносимость протокола, а также повышение эффективности проводимой терапии.