Введение к работе
Актуальность темы
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) - наиболее часто встречающийся вариант агрессивных неходжкинских лимфом (НХЛ) у взрослых, представляющий собой группу заболеваний с различными клиническими проявлениями и прогнозом (Поддубная И.В., 2002; Garter К.С., 2001). ДВККЛ составляет около 30-40% от всех НХЛ у взрослых (Поддубная И.В., 2001; Абдулкадыров К.М., 2004) и 15-34% у детей (Самочатова Е.В., 2008; Cairo M.S., 2005; Lones М.А., 2006). Ежегодно во всем мире диагностируется около 30 тысяч новых случаев заболевания (Abramson J.S., 2005). Морфологическим субстратом данной опухоли является диффузная пролиферация крупных опухолевых В-клеток со зрелым фенотипом и реарранжировками В-клеточных генов (Криволапов Ю.А., 2006; Raetz Е., 2003; Spagnolo D., 2004). Клиническое течение ДВККЛ характеризуется склонностью к быстрой генерализации, что определяет неблагоприятный прогноз и высокую летальность: медиана выживаемости не леченных больных составляет менее 1 года (Поддубная И.В., 2002; Самочатова Е.В., 2007).
Помимо первичных заболеваний, часть случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы являются вторичными, несущими клинические, морфологические, иммунологические и молекулярные признаки предшествующего хронического лимфолейкоза или индолентной В-клеточной лимфомы, таким образом, представляя собой конечный этап клональной эволюции данных опухолей (Воробьев А.И., 2003). Поскольку ДВККЛ является гетерогенной группой лимфатических опухолей, очевидна необходимость ее детализации, а также выявление тех особенностей, на которые будет ориентирован выбор программ полихимиотерапии (ПХТ).
Часть больных с ДВККЛ на первом этапе лечения требует проведения
стандартной, а другие - интенсивной химиотерапии. Определить показания к
назначению интенсивной терапии является одной из главных задач данной работы.
Последние годы развитие онкогематологии ознаменовалось появлением новых
иммунологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов
исследования опухолевых клеток, что позволило более подробно охарактеризовать
гетерогенность диффузной В-крупноклеточной лимфомы. В зависимости от профиля
молекулярно-генетических событий, можно выделить, по крайней мере, два
различающихся в отношении прогноза и ответа на терапию варианта: подобный
клеткам терминального центра (ГЦ), основным механизмом патогенеза которого
является активация c-myc, данный вариант чаще встречается у детей, и подобный активированным В-клеткам (АВК) или постгерминальный, чаще возникающий у взрослых, ключевым нарушением для которого, является активация NFkB (Spagnolo D., 2004; Dunleavy К., 2009). Эффективность стандартной химиотерапии всегда ниже для постгерминального, чем для терминального варианта ДВККЛ (Alizadeh А.А., 2000; Dunleavy К., 2009).
В педиатрической гематологии в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы используются интенсивные протоколы аналогичные таковым для лимфомы Беркитта (Румянцев А.Г., 2008; Reiter А., 1999). Большинство случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы у детей в основном представлены терминальным вариантом (Самочатова Е.В., 2006; Cairo М., 2003), чем частично объясняются хорошие результаты лечения по этим протоколам: 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) достигает 95% (Самочатова Е.В., 2007; Reiter А., 1999; Woessmann W., 2003). Результаты лечения взрослых с диффузной В-крупноклеточной лимфомой на СНОР-подобных режимах исторически всегда уступали таковым у детей: 5-летняя общая выживаемость (ОВ) для продвинутых стадий не превышала 30% (Поддубная И.В., 2002; Магомедова А. У., 2005). Основываясь на собственном, а также международном опыте лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы у детей и взрослых мы предположили, что для лечения, по крайней мере, молодых пациентов с терминальным вариантом, может оказаться успешной интенсификация терапии с помощью протоколов, применяемых в педиатрической практике.
Цель исследования: Оптимизация лечения ДВККЛ у подростков и взрослых больных, основанная на анализе клинической эффективности режимов иммунохимиотерапии разной интенсивности и оценке факторов прогноза в зависимости от возраста и молекулярного варианта заболевания.
Задачи исследования
-
Оценить результаты лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы по протоколам NHL-BFM 90т для В-НХЛ, В-НХЛ 2004М, CHOP и R-CHOP у пациентов, получавших лечение в условиях реальной гематологической практики г. Москвы.
-
Оценить воспроизводимость и токсичность используемых протоколов у больных с ДВККЛ.
-
Разделить случаи диффузной В-крупноклеточной лимфомы на терминальные и постгерминальные с помощью иммуногистохимической техники.
-
Оценить результаты лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы у подростков и взрослых в зависимости от терминального или постгерминального вариантов заболевания на разных терапевтических протоколах.
-
Выявить клинические и биологические факторы прогноза, влияющие на выживаемость больных ДВККЛ.
Научная новизна
Впервые оценена эффективность разных по дозовой интенсивности режимов химиотерапии в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы у подростков и взрослых в зависимости от молекулярно-генетического варианта заболевания. Анализ показателей выживаемости выявил благоприятный прогноз для подростков и больных молодого возраста с терминальным вариантом при лечении по протоколам NHL-BFM-90m и В-НХЛ-М 2004: 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 1,0 ± 0,0. Проведение программного лечения по протоколу R-CHOP позволило добиться высоких показателей 2-летней общей и бессобытийной выживаемости у взрослых пациентов - 0,61 ± 0,07 и 0,81 ± 0,06 соответственно против 0,20 ± 0,7 и 0,53 ± 0,08 для CHOP соответственно. Разработан алгоритм проведения оптимальной терапии подростков и молодых взрослых с первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Полученные результаты обосновали рациональность использования применяемых в педиатрии протоколов лечения ДВККЛ для подростков и молодых взрослых в условиях городской гематологической службы.
Практическая значимость
По результатам выполненной работы предложены варианты лечения ДВККЛ в
зависимости от возраста больных и молекулярного варианта опухоли. Внедрение
протоколов BFM и R-CHOP существенно улучшило результативность лечения
диффузной В-крупноклеточной лимфомы в условиях реальной гематологической
практики г. Москвы. Лечение постгерминального и терминального варианта ДВККЛ
у молодых пациентов требует дифференцированного подхода к лечению:
стандартного R-CHOP и интенсивного BFM-протокола, соответственно.
Предложенный алгоритм выбора тактики лечения подростков и молодых взрослых с
ДВККЛ помимо повышения качества лечения создает предпосылки для более
рационального распределения необходимых ресурсов. Обосновано применение риск-адаптированной противоопухолевой терапии, динамического контроля и коррекции токсических осложнений. Обоснована правомочность определенной модификации оригинальных протоколов применительно к условиям взрослой практики.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений ГКБ им. СП. Боткина и Московского городского гематологического центра. Определены оптимальные программы лечения ДВКЮІ.
Основные положения диссертации используются в лекциях по гематологии/онкологии РГМУ, для студентов, а так же при подготовке врачей гематологов и онкологов.
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 20 работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 3 - в журналах, утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций.
Апробация диссертаций Материалы диссертации апробированы за заседании объединенной научно-практической конференции отделения подростковой и возрастной гематологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ, кафедры онкологии и гематологии ПФ РГМУ, гематологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина и Московского городского гематологического центра на базе ГКБ им. С.П.Боткина. Результаты работы доложены конгрессах и симпозиумах: XI Российский онкологический конгресс, 2007 г., II научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения» 2008 г., III научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения» 2009 г., Москва, 1-ое межрегиональное совещание НОДГО «Общие усилия во благо детей», Москва, 2010 г., а так же в виде стендовых докладов на 38-м конгрессе общества детских онкологов, Швейцария (г. Женева), 2007 г, на VI-й Российской конференции «Злокачественные лимфомы», на 3-м международном симпозиуме НХЛ у детей, подростков и молодых взрослых, Германия (г. Франкфурт) и 21 митинге Европейского общества по исследованию рака, 2010 г., Норвегия, (г.Осло).
Структура и объем диссертации
Данная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение и выводы. Материал диссертации изложен на 97 страницах машинописного текста, содержит 5 рисунков и 20 таблиц. Список литературы содержит 145 ссылок, в том числе 19 на русском и 126 на иностранных языках.
Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии (зав. отделением - д.м.н., С.В.Семочкин) ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России (директор - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев), а так же на базах взрослых гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. СП. Боткина (главный врач - д.м.н., профессор В.Н. Яковлев), где осуществлялось лечение и динамическое наблюдение больных.
Автор выражает искреннюю благодарность за коллегиальную помощь и содействие в проведении работы: д.м.н., профессору ВТ. Алексееву, д.м.н., профессору В.Н. Яковлеву, В.Л. Ивановой, В.В. Лунину, Н.К. Хуажевой, д.м.н., профессору Птушкину В.В., всем сотрудникам отделения подростковой и возрастной гематологии ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Минсоцздравразвития России, врачам городской гематологической службы г. Москвы и гематологических отделений ГКБ им. СП. Боткина.