Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Фибринолитическая активность крови и стенки кровеносных сосудов при беременности (обзор литературы) 13
1.1 Основные механизмы реализации фибринолитических реакций 13
1.1.1 Активаторы фибринолиза 15
1.1.2 Ингибиторы фибринолиза 19
1.1.3 Плазминовый протеолиз фибриногена и фибрина 22
1.2 Склонность к тромбообразованию и особенности фибринолитической активности крови и сосудистой стенки при физиологической беременности 29
1.3 Роль нарушений в системе фибринолиза в развитии кровотечений и тромбозов в общеклинической практике 30
Глава 2 Материал и методы исследования 33
2.1 Дизайн и методология исследования 33
2.2 Методы исследования 36
2.2.1 Получение образцов плазмы крови для анализа 36
2.2.2 Методы оценки активации гемокоагуляции и фибринолиза 37
2.2.3 Методы исследования основных участников в фибринолитической активности крови 38
2.3 Статистическая обработка данных 40
Глава 3 Изучение динамики и характеристика тромбогенного потенциала плазмы крови на протяжении беременности и после самопроизвольных срочных родов 41
3.1 Оценка тромбогенности плазмы крови у небеременных и беременных женщин при использовании интегрального метода – теста генерации тромбина 41
3.2 Исследование D-димера и активности фактора XIII в плазме крови у небеременных и беременных женщин 47
Глава 4 Оценка допустимых значений результатов исследования основных участников реакций фибринолиза и их эволюции во время беременности 53
4.1 Плазминоген и его тканевые активаторы 53
4.2 Ингибиторы фибринолитических реакций 59
4.3 Анализ направленности фибринолитических реакций вблизи сосудистой стенки и в системном кровотоке 66
Заключение 72
Выводы 79
Практические рекомендации 80
Перспективы дальнейшей разработки темы 81
Список используемых сокращений 82
Список литературы 83
Приложение 104
- Плазминовый протеолиз фибриногена и фибрина
- Оценка тромбогенности плазмы крови у небеременных и беременных женщин при использовании интегрального метода – теста генерации тромбина
- Плазминоген и его тканевые активаторы
- Анализ направленности фибринолитических реакций вблизи сосудистой стенки и в системном кровотоке
Плазминовый протеолиз фибриногена и фибрина
Предназначение фибринолиза обычно связывается со специфическим расщеплением фибрина в ответ на активацию гемокоагуляции. У здоровых людей образование фибрина и последующий фибринолиз являются хорошо сбалансированным процессом, необходимым для сохранения целостности кровеносных сосудов. Этот физиологический кругооборот фибрина сопровождается низким уровнем продуктов его распада в плазме крови. Однако при различных патологических состояниях, таких как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), тромбоз глубоких вен и легочная эмболия, чрезмерное количество фибрина может приводить к образованию внутрисосудистых тромбов и оклюзии кровеносных сосудов. Следующий за этим, фибринолиз приводит к значительному нарастанию продуктов распада стабилизированного фибрина (D-димера) в кровотоке.
Актуальность темы измерения D-димера, как индикатора активации свертывания крови наряду с растворением образовавшегося фибрина была представлена в исследованиях P.J. Gaffney более 40 лет назад [122]. В начале 1980-х годов использование технологий получения моноклональных антител позволило измерять D-димер в присутствии близких по строению молекул – фибриногена и продуктов его деградации [65], что открыло новые горизонты в клинико-лабораторной диагностике различных видов внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования. Интерес к этой области знаний оказался настолько велик, что уже к 2005 году были разработаны более 30 диагностических тест-систем, использующих не менее 20 различных моноклональных антител к неоантигенным эпитопам, которые образуются при расщеплении стабилизированного фактором XIIIа фибрина плазмином [173].
Антигены D-димера представляют собой уникальный маркер деградации фибрина, который формируется при последовательном действии трех ферментов, образующихся в крови человека из своих неактивных предшественников – тромбина, фактора XIIIa и плазмина. Кратко действие этих протеаз можно представить следующим образом.
Во-первых, тромбин расщепляет фибриноген, производя мономеры фибрина, которые полимеризируются, создавая растворимый фибрин, и служат в качестве субстрата для фактора XIIIa и необходимого компонента для активации плазминогена в плазмин (рисунок 5).
Во-вторых, тромбин активирует плазменный фактор XIII, связанный с полимерами фибрина, для производства активной трансглутаминазы – фактора XIIIa. Фактор XIIIa катализирует образование ковалентных связей между D-доменами в полимерном фибрине [12, 34]. И наконец, в третьих, плазмин разрушает поперечносшитый фибрин, чтобы высвободить продукты распада фибрина и выделить антигены D-димера. Понимание этих процессов зачастую находится вне внимания специалистов, использующих этот тест для объяснения и или подтверждения процессов, связанных с внутрисосудистым свертыванием крови [151].
Ниже остановимся на отмеченных реакциях более подробно. Фибриноген – растворимый плазменный гликопротеин, который превращается после протеолитического воздействия на него тромбина в высоко контактные мономеры фибрина [58]. При этом действие тромбина (отщепление фибринопептидов А и В) влечет за собой возникновение контактной зоны «атакованного» фибриногена, ответственной за связывание и образование комплекса с другой молекулой фибрин-мономера или фибриногена [152]. Мономеры фибрина затем связываются друг с другом внахлест с образованием комплекса двух протофибрилл (рисунок 6) [98, 103].
Как известно, D-димеры представляют собой семейство продуктов лизиса поперечно сшитого фибрина (рисунки 5 и 6), сигнализирующих о состоявшемся фибринообразовании (образовании сгустка фибрина), стабилизации фибрина фактором ХIIIа и последующем его частичном или полном лизисе [12, 34].
Свертывание плазмы крови под действием тромбина происходит лишь после того, как протеолизу подвергнется более 25-30% фибриногена, содержащегося в плазме крови [89]. До момента коагуляции происходят реакции полимеризации (или самосборки) мономеров фибрина и активации, опосредованной тромбином, плазменного фактора XIII в XIIIа. Важно отметить, что стабилизация фактором XIIIа фибрина начинается до преобразования последнего в гель (сгусток/тромб), о чем свидетельствует ряд публикаций разных лет [27, 61, 99, 113, 146, 171, 183]. Следовательно, допускается, что источником образования D-димера может быть не только сгусток фибрина, но и его растворимые крупномолекулярные предшественники. D и E – домены молекулы фибриногена.
Этот факт имеет принципиальное значение в обсуждении вопроса о происхождении D-димера, который, при активации свертывания крови, может появляться в кровотоке в результате как: а) ранней плазминовой деградации растворимого полимера фибрина, стабилизированного фактором XIIIа (синоним – растворимого Х-связанного полимера фибрина) и б) более отсроченного по времени плазминового лизиса образовавшихся сгустков стабилизированного фибрина (синоним – нерастворимого Х-связанного полимера фибрина или сгустка фибрина) – рисунок 7.
Таким образом, антиген D-димера не обнаруживается до тех пор, пока он не сформируется из поперечносшитого фибрина под действием плазмина. При этом продукты распада фибрина могут быть представлены большой линейкой молекулярных масс, включая наиболее низкомолекулярные продукты распада поперечносшитого фибрина в виде комплекса DD/Е [86, 122]. Конечным продуктом «переваривания» плазмином является фрагмент DD, его молекулярная масса составляет около 195 кDa. В циркулирующей крови он раньше и чаще находится в комплексе с фрагментом E (DD/E) [85, 155].
Таким образом, в связи с различной протеолитической активностью плазмина образцы плазмы пациентов могут иметь смесь фрагментов комплексов фибрина, молекулярная масса которых колеблется от 228 кДа (DD/E) до 5 миллионов Да (X-полимеры, имеющие до 15 чередований последовательностей D-D-E в одной молекуле) [114].
Обнаружить конечные и предшествующие им продукты распада фибрина (DD/E) в плазме крови человека удается редко, в то время как растворимые фрагменты фибрина с высокой молекулярной массой, обладающие антигеном D-димера, можно в повседневной практике у больных с ДВС-синдромом и другими видами внутрисосудистого свертывания крови [123, 188]. Эти фрагменты (DD/E) могут быть получены из растворимого полимера фибрина до его преобразования в фибриновый сгусток, или, альтернативно – из комплексов с высоким молекулярным весом, вышедших из нерастворимого сгустка (рисунок 7) [61, 73, 149].
У здоровых людей концентрация D-димера не превышает 500 нг FEU (фибриноген эквивалентных единиц)/мл для методов, использующих в качестве калибратора продукты деградации фибрина, обраующиес под действием плазмина. Существует пропорция: 2 нг/мл FEU = 1 нг/мл D-димера. Отмечается также, что если концентрация D-димера в плазме меньше указанных пороговых значений, то наличие тромбоза у пациента можно исключить [21]. Высокий уровень D-димеров – признанный лабораторный маркер тромбинемии и внутрисосудистого свертывания крови при таких видах патологии человека как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) [43, 197, 205], тромбоза глубоких вен нижних конечностей и эмболии легочной артерии [34, 61, 108], в диагностике острого расслоения аорты [101]. Определение D-димера используется в различных областях клинической медицины для выяснения причины нарастания уровня или динамики его содержания в процессе течения заболевания и его лечения. Вместе с тем, отдельный вопрос возникает при оценке информативности и клинической значимости определения D-димера во время беременности для исключения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).
Оценка тромбогенности плазмы крови у небеременных и беременных женщин при использовании интегрального метода – теста генерации тромбина
В результате совместно проведенных с врачом КЛД лаборатории патологии гемостаза АККБ Д.Е. Белозеровым исследований, у беременных женщин были изучены и определены изменения четырех параметров, использующихся для оценки генерации тромбина – время запаздывания (Lagtime), ttPeak (характеризующий время достижения пика тромбина), Peak thrombin (пиковая концентрация тромбина) и ETP (эндогенный тромбиновый потенциал) (см. раздел 2.2.2). Полученные результаты представлены ниже.
Как видно из таблицы 2 и рисунка 9 показатель Lagtime на разных сроках физиологической беременности и после родоразрешения практически не менялся (в сравнении с данными прегравидарного периода), что свидетельствовало о своевременном начале генерации тромбина в используемом методе анализа.
Следующий показатель теста генерации тромбина – ttPeak динамично изменялся в сторону умешения, начиная с 6-8 недели беременности (по медиане, в сравнении с данными прегравидарного периода), что отражено в таблице 3. Наибольший сдвиг в сторону ускорения образования пиковой концентрации тромбина определен в первые 2-3 суток после естественного родоразрешения. При этом показатель ttPeak укоротился на 24,7% (по медиане, в сравнении с пергравидарным периодом).
Статистически значимое снижение рассматриваемого показателя наблюдалось уже с ранних сроков беременности (рисунок 10). Данные наблюдения свидетельствуют о гиперкоагуляционных изменениях в крови у обследованных женщин.
Более значительные отличия в тесте калиброванной тромбографии были найдены по показателям, характеризующим интенсивность тромбинообразования. В частности, показано, что уже с ранних сроков беременности, пиковая концентрация тромбина (на 6-8 неделе беременности) значительно возрастала (по медиане, в сравнении с прегравидарным периодом) на 55,1%, оставаясь стабильно высоким на 12-13 неделе (51,91%), с тенденцией к дальнейшему росту на 22-24 неделе (на 74,57% по сравнению с данными до беременности) (таблица 4).
В конце гестации, на 34-36 неделе, прирост данного показателя имел наиболее высокие значения, превышающие данные прегравидарного периода на 70,63%. В дальнейшем, через 2-3 суток после родоразрешения, значения Peak thrombin оставались также высокими, превышая результаты исследований в срок планирования беременности в 2,01 раза.
После дополнительно проведенных расчетов определена корреляционная связь между максимальной, пиковой концентрацией тромбина и временем ее достижения – ttPeak и Peak thrombin (r=0,454; p 0,001).
Показатель эндогенного тромбинового потенциала (ЕТП), рассчитывающий площадь под кривой генерации тромбина, учитывающей особенности инактивации этого фермента, также возрастал, начиная с ранних сроков беременности на 39,55% (по сравнению с данными до беременности), дальнейший прирост составил 45,23% (12-13 недели), 55,94% (22-24 недели) и 57,86% (34-36 недели) (таблица 5).
После срочных самопроизвольных родов данный показатель оставался в 1,47 раза выше по сравнению с прегравидарным периодом. Рассмотренные показатели (Peak thrombin и ETP) хорошо коррелировали между собой на всем протяжении беременности (r = 0,80; p 0,001).
Согласно представленным выше данным, физиологически протекающая беременность характеризуется динамично усиливающимся образованием тромбина, являющимся, по данным ряда авторов, основным критерием для оценки тромбогенного потенциала плазмы крови [81, 194]. Данный факт хорошо объясним с позиций подготовки организма матери к минимизации кровопотери при родоразрешении и очевидно, что эта подготовка начинается уже с ранних сроков беременности.
В пользу данного обстоятельства свидетельствует и известная динамика активности одного из ключевых факторов свертывания крови – фактора VIIа.
Согласно опубликованным коллективом нашего центра ранее данным, полученным при выполнении комплексной НИР в рамках Государственного задания Минздрава России для Алтайского государственного медицинского университета (номер реестровой записи 0000000001100005600 11040100000000000007102100), уровень фактора VIIа заметно увеличивался уже с 12-13 недели беременности (по медиане на 41,1%, в сравнении с данными до беременности) и оставался на стабильно высоком уровне вплоть до родоразрешения (p 0,001) [20, 186].
Отметим, что полученные нами данные не противоречат ранее опубликованным материалам других авторов, включающих оценку генерации тромбина в разные сроки беременности [80, 106, 156].
Плазминоген и его тканевые активаторы
Как известно, центральная роль в системе фибринолиза принадлежит плазмину – сериновой протеазе, образующейся из плазминогена под действием ряда известных активаторов (рисунки 2 и 3). Нами изучено содержание плазминогена в плазме крови беременных женщин до и после родоразрешения, соответствующие результаты приведены в таблице 8.
Как видно из представленных данных, уровень плазминогена заметно и постепенно увеличивался по мере течения беременности. В частности, его прирост (по медиане, в сравнении с данными, полученными до беременности) составил 12,69%, 56,85%, 57,86% и 68,52%, соответственно, на 6-8, 12-13, 22-24 и 34-36 неделях беременности. Можно видеть также, что вслед за повышением – умеренное снижение содержания этого предшественника плазмина произошло в первые 2-3 суток после родоразрешения (на 17,77%), по сравнению с результатами, полученными на 34-36 неделе беременности.
Изменения уровня плазминогена отражены на рисунке 15, в соответствии с которым его достоверно значимое повышение наблюдалось уже в ранние сроки физиологической беременности (6-8 недель), а с 12-13 недели изучаемый показатель был максимально выраженным вплоть до 34-36 недели.
Представленные выше данные мы расцениваем как усиление фибринолититического потенциала крови, обусловленного увеличением содержания непосредственного предшественника плазмина – плазминогена.
В число основных тканевых активаторов плазминогена входит тканевой активатор плазминогена (t-PA). По нашим данным уровень t-PA также, как и плазминогена, имел тенденцию к увеличению на протяжении течения всей беременности (таблица 9).
На 2-3 сутки после родов (n=43) 7,59 1,84-19,14 По результатам расчетов, содержание t-PA в ранние сроки беременности повышается на 14,72% (по медиане, в сравнении с данными, полученными в прегравидарном периоде), далее прирост составил 39,77% на 12-13 неделе беременности, 58,69% на 22-24 неделе и 97,70% на 34-36 неделе гестации. На 2-3 сутки после родоразрешения отмечалось снижение данного показателя на 26,59% по сравнению с 34-36 неделей беременности.
В целом, отмечалась тенденция к увеличению уровня t-PA при беременности, однако статистически значимых различий данных на разных сроках получено не было (рисунок 16).
К тканевым активаторам относится и урокиназный активатор плазминогена (u-PA). В соответствие с полученными данными уровень u-PA увеличивается по мере нарастания срока гестации. В частности, на 22-24 неделе прирост составил 12,40%, а на 34-36 неделе – 48,83% по сравнению с данными прегравидарного периода (таблица 10). Отметим, что в последующем, в первые 2-3 дня после самопроизвольных срочных родов, его концентрация снизилась на 42,70% – по сравнению с предыдущим сроком наблюдений и приблизилась к данным прегравидарного периода.
Графически динамика этого показателя и достоверно значимые различия между сроками наблюдения отражены на рисунке 17.
Обращает на себя внимание, что между 22-24 и 34-36 неделях имел место значительный «всплеск» количественного содержания u-PA, составивший, по медиане, 32,41%. Динамика активности u-PA отображена в таблице 11 и на рисунке 18. По полученным данным отмечалось значительное увеличение данного показателя в поздние сроки физиологической беременности (34-36-я неделя) в 1,55 раза, после чего снижался до исходных значений (прегравидарного периода) на 2-3-и сутки после самопроизвольных родов.
Графически динамика этого показателя и достоверно значимые различия между сроками наблюдения приведены на рисунке 18.
Анализ направленности фибринолитических реакций вблизи сосудистой стенки и в системном кровотоке
В совместной работе с Белозеровым Дмитрием Евгеньевичем (лаборатория патологии гемостаза Алтайской краевой клинической больницы) в конце физиологически протекающей беременности, как показано в разделе 3.1, было выявлено прогрессирующее увеличение образования тромбина в плазме крови (по медиане – в 1,7 раза по ETP и в 1,58 раза по Peak trombin от значений прегравидарного периода), что в общеклинической практике обычно связывается с высоким риском внутрисосудистого тромбообразования/предтромбозом [31, 43, 44, 80, 81, 106, 156, 194]. С этих позиций теоретически мы могли бы ожидать развития венозных тромбоэмболических осложнений у наблюдаемых женщин с физиологическим течением беременности. Однако на практике этого, как известно, не происходит. В связи с этим, учитывая известную регулирующую роль фибринолитических реакций при выраженной активации коагуляционных реакций [76] и спектр описанных выше данных (раздел 3.2, 4.1 и 4.2), был выполнен комплексный анализ реакций фибринолиза в период наиболее активизированного тромбинообразования (в 34-36 недель, согласно ранее отобранным срокам обследования), возникающего в плазме крови беременных женщин.
Прежде всего, в настоящей работе был проведен анализ «векторной» направленности фибринолитической активности по точке приложения ее действия.
Периферические (пристеночные) фибринолитические реакции, как ранее было показано, «увязываются» с соотношением активностей тканевого активатора плазминогена, c одной стороны, и ингибитора активатора плазминогена 1 типа, а также тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза, с другой [20, 99, 112]. В соответствие с этим снижение показателя отношения t-PA/PAI-1 закономерно должно приводить к частичному или полному блоку трансформации плазминогена в плазмин, а повышение величины данного отношения – к эффективной активации плазминогена в плазмин в присутствии фибрина.
В проведенных нами исследованиях уровень t-PA практически не менялся на протяжении течения всей беременности, однако его конкурент – PAI-1 (который, как известно, проникает в сгустки фибрина в концентрации, в 500 раз превышающей его уровень в плазме крови, что приводит к стабилизации тромба и увеличивает его устойчивость к растворению) во второй половине беременности показал «взрывной» рост концентрации в 1,5 и 5,0 раз (от исходного уровня до наступления беременности), соответственно на 22-24 и 34-36 неделе.
Полученные данные, согласно которым отношение t-PA/PAI-1 после 12-13 недели беременности снижалось (по медиане) на 38,5% (22-26 недели) и на 78,7% (34-36 недели) – см. таблицу 13 и рисунок 20, позволяют сделать заключение об ингибировании периферических фибринолитических реакций у беременных женщин, что наиболее ярко проявляет себя в период перед родоразрешением. Аргументом в пользу наличия ингибирования пристеночных реакций фибринолиза в поздние сроки беременности является и рост уровня TAFI (таблица 14, рисунок 21). Весьма интересно, что данные закономерности исчезают на 2-3 сутки после самопроизвольных родов, когда опасность развития послеродовых кровотечений резко снижается. Можно видеть, что в этот период времени уровень PAI-1 возвращается к исходным (до беременности) данным, достоверно снизившись на 82% в сравнении с данными на 34-36 неделе беременности, а отношение t-PA/PAI-1 приближается к значениям прегравидарного периода (таблица 13).
Биологическая целесообразность обнаруженного механизма блокирования периферических (пристеночных) фибринолитических реакций понятна, поскольку поврежденные во время родоразрешения сосуды в обычных условиях неизбежно должны тромбироваться и стабильность тромбов в немалой степени зависит от интенсивности фибринолиза в толще фибрина, закрывающего просвет сосуда. Исходя из полученных данных (таблица 13) мы пришли к выводу о возможности выделения нового и объективного предиктора развития массивных акушерских кровотечений, связанный с нарушением фибринолитических реакций – увеличение значения отношения t-PA (нг/мл)/PAI-1 (ед/мл) более, чем 3,26 на 34-36 неделях беременности.
С другой стороны, мы учитывали наличие второго «вектора» фибринолитических реакций, направленных на регуляцию реакций фибринообразования в системном кровотоке (свободно циркулирующей крови). Обьясняет наличие такого «вектора» известный механизм трансформации плазминогена в плазмин под влиянием урокиназного активатора плазминогена.
Ранее было установлено, что данный мощный активатор плазминогена синтезируется юкстагломерулярным аппаратом почек, эндотелиоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками, а также децидуальными клетками плаценты в виде профермента – проурокиназы. Однако она не обладает сколько-нибудь значимой самостоятельной протеолитической активностью по отношению к плазмину. Установлено, что превращение проурокиназы в урокиназу происходит лишь после взаимодействия профермента с рецепторами u-PAR, располагающихся на поверхности наружной мембраны клеток крови (эритроцитов, лейкоцитах, тромбоцитов) и эндотелия кровеносных сосудов [23, 55, 165]. В отличие от тканевого активатора плазминогена, урокиназный активатор плазминогена не имеет сродства к фибрину, следовательно, и реализует свое действие преимущественно в системном кровотоке. Кроме того, необходимо отметить, что в условиях физиологической нормы уровень u-PA в плазме крови в несколько раз выше уровня t-PA, а активность u-PA хорошо определяется, в отличие от t-PA [91, 118].
По полученным нами данным имелся резкое увеличение как антигена, так и активности u-PA в 34-36 недель беременности – см. таблицы 10, 11 и рисунки 17, 18, и возвращение характеристик данного активатора плазминогена к показателям прегравидарного периода на 2-3 сутки после родов. Следовательно, в поздние сроки беременности, судя по имеющимся результатам, создается условие для успешной активации плазминогена в плазмин в системном кровотоке.
Оказалось, что имеется и второе условие для обеспечения эффективного фибринолиза на поздних сроках гестации в свободном кровотоке. Как известно, плазмин, образующийся в толще фибринового сгустка, способен эффективно растворять фибрин [27, 95]. Однако плазмин, появившийся в циркулирующей крови, в обычных условиях быстро инактивируется целым рядом ингибиторов этого фермента, такими как 2-макроглобулин, 2-антитрисин, интер-2-антитрипсин и рядом других, однако основное значение имеет действие 2-антиплазмин, которому принадлежит около 90% всей антиплазминовой активности [62, 63]. При этом инактивация плазмина происходит в результате образования комплекса «плазмин – 2-антиплазмин» [66, 97, 172, 182].
В представленном исследовании обнаружено значительное снижение активность 2-антиплазмина (по медиане на 40,7-45,6% в сравнении с данными прегравидарного периода) во второй половине беременности (таблица 15, рисунок 22). Обращает на себя внимание также сохранение низкого потенциала 2-антиплазмина в первые 2-3 суток после самопроизвольных срочных родов.
Важно отметить, что регуляция плазминовой активности воздействием 2-антиплазмина возможна лишь в свободно циркулирующей крови. Плазмин, сформированный в толще фибринового сгустка, фиксированного к стенке сосуда, практически недоступен для данного серпина [62]. Исходя из полученных данных очевидно, что в период перед родоразрешением возникают оптимальные условия для формирования плазмина и эффективной его деятельности, направленной на протеолиз высокомолекулярных производных фибриногена, появляющихся в кровотоке в результате массированной активации свертывания крови.
Иллюстрацией к сказанному является обнаружение обратной корреляционной связи между показателями, характеризующими генерацию тромбина (Peak thrombin и ЕТР) c активностью 2-антиплазмина на всем протяжении беременности. В этом случае коэффициент корреляции (r) cоставил, соответственно, -0,29 (p 0,001) и -0,31 (p 0,001). Кроме того найдена корреляционная связь между уровнем u-PA и активностью 2-антиплазмина (r=-0,17; p=0,012).
Полученные результаты (см. таблицы 11, 15) позволяют выделить новые потенциально значимые факторы тромбогенного риска, связанные с угнетением фибринолитической активности крови в системном кровотоке [снижение активности u-PA (менее 0,15 ед/мл) при высоком уровне 2-антиплазмина (более 94%)] в поздние сроки беременности.