Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Историческая справка 9
1.2 Интенсивная терапия больных ОМЛ 15
1.3 Интенсивная терапия больных ОЛЛ 20
1.4 Интенсивная терапия больных ОПЛ 21
1.5 Отдаленные результаты лечения больных ОЛ 23
1.6 Интенсивная терапия беременных в дебюте ОЛ 25
1.7 Воспалительные биомаркеры у больных ОЛ в дебюте заболевания 27
Глава 2. Материалы и методы 29
2.1 Общий объем работы и дизайн исследования 29
2.2 Основные понятия 32
2.3 Определение концентрации провоспалительных маркеров 35
2.4 Статистический анализ 37
2.5 База исследования 38
Глава 3. Результаты собственных исследований 40
3.1 Анализ больных ОМЛ 40
3.1.1 Общая характеристика больных ОМЛ 40
3.1.2 Факторы риска развития жизнеугрожающих осложнений в дебюте ОМЛ 41
3.1.3 Структура критических синдромов в ОРИТ и их лечение у больных ОМЛ 47
3.1.4 Краткосрочные и отдаленные результаты лечения больных ОМЛ 50
3.2 Анализ больных ОЛЛ 56
3.2.1 Общая характеристика больных ОЛЛ 56
3.2.2 Факторы риска развития жизнеугрожающих состояний у больных ОЛЛ 60
3.2.3 Структура критических синдромов в ОРИТ и их лечение у больных ОЛЛ 62
3.2.4 Краткосрочные и отдаленные результаты лечения больных ОЛЛ 65
3.3 Анализ больных ОПЛ 82
3.3.1 Общая характеристика больных ОПЛ 82
3.3.2 Факторы риска развития жизнеугрожающих осложнений в дебюте ОПЛ 83
3.3.3 Структура критических синдромов в ОРИТ и их лечение у больных ОПЛ 85
3.3.4 Краткосрочные и отдаленные результаты лечения больных ОПЛ 87
3.4 Интенсивная терапия беременных больных ОЛ 92
3.5 Анализ провоспалительных маркеров у больных ОЛ в дебюте заболевания 95
3.5.1 Пресепсин и прокальцитонин в дебюте ОЛ 95
3.5.2 Пресепсин и прокальцитонин во время госпитализации в ОРИТ 97
Глава 4. Обсуждение собственных результатов исследования 101
Заключение 114
Выводы 116
Практические рекомендации 117
Список сокращений 119
Список литературы 120
- Интенсивная терапия больных ОМЛ
- Факторы риска развития жизнеугрожающих осложнений в дебюте ОМЛ
- Краткосрочные и отдаленные результаты лечения больных ОЛЛ
- Пресепсин и прокальцитонин во время госпитализации в ОРИТ
Интенсивная терапия больных ОМЛ
ОМЛ – самая частая форма ОЛ у взрослых, составляет около 50 – 75% от всех ОЛ [1, 110, 150]. В последние 20 лет наблюдается увеличение распространенности ОМЛ [74, 141]. С целью улучшения результатов лечения по сей день проводится поиск оптимального лечения ОМЛ [19]. В 1950-е гг. при назначении курса ХТ 6-меркаптопурином (6МП) и метотрексатом ремиссия достигалась только у 19% взрослых больных ОМЛ [85]. В 1972 г. P. Wiernik и соавт. [191] впервые у взрослых больных de novo ОМЛ сравнили эффективность монотерапии даунорубицином 60 мг/м2 в течение 3 дней с курсом ХТ POMP (6МП, винкристин, метотрексат, преднизолон); ремиссия была достигнута у 50% и 28% больных, соответственно, а ранняя летальность уменьшилась с 52% до 36% [191]. В 1973 г. очередным этапом в истории лечения больных ОМЛ стало комбинированное применение цитарабина 100 мг/сут и даунорубицина 45 мг/м2 по программе «7+3», которое выполнили W. Yates и соавт. [196], в результате чего у 65% больных ОМЛ была достигнута полная ремиссия (ПР) [196]. Дальнейшие исследования 1980-х годов были посвящены изменению режимов введения и дозирования цитарабина и даунорубицина, за счет оптимальных условий режим/дозировка удалось достичь полной ремиссии у 72% больных ОМЛ, моложе 60 лет [195]. В настоящий момент полная ремиссия (ПР) достигается у 74 – 80% больных ОМЛ [62, 86, 150].
По данным различных исследователей, перевод в ОРИТ требуется у 13% – 47,6% (медиана возраста – 49-55 лет) больных ОМЛ (табл. 3) [95, 104, 125, 154, 158, 163]. Большая часть госпитализаций в ОРИТ больных ОМЛ происходит в дебюте заболевания при проведении индукции ремиссии [95, 104, 125, 154, 158, 163]. Исследователи из университетской клиники г. Питтсбурга (США) сообщили, что из 122 больных ОМЛ при первом курсе ХТ интенсивная терапия потребовалась 10 (8%) больным, однако во время всей индукции ремиссии, состоявшей из 2 циклов ХТ, в реанимацию были переведены 27,5% больных [97].
В работе P. Schellongowski и соавт. [163] определены факторы риска развития жизнеугрожающих состояний у больных ОМЛ: выраженный лейкоцитоз, высокая сывороточная концентрация C–реактивного белка, наличие инфекции и низкая плазменная концентрация фибриногена на момент установления диагноза. Не выявлено влияния молекулярно-цитогенетического варианта заболевания на частоту перевода в ОРИТ [34][163].
В ряде исследований (табл. 4) определены основные жизнеугрожающие синдромы, при которых требуется перевод больных ОМЛ в ОРИТ: ОДН в 30–51% случаев, сепсис и СШ в 8 – 42%, острая патология ЦНС - в 7 – 17%, кровотечения - в 1 – 22%, ОПН - в 3,2 – 5% [3, 6, 55, 82, 89, 119, 163, 172]. Медиана пребывания в ОРИТ была от 3 до 13 суток (0-97) [95, 104, 158, 163]. Стоимость лечения, по данным различных авторов [32, 95], от 2 до 20 раз выше по сравнению со стоимостью лечения больных в ОРИТ без онкогематологических заболеваний [32, 95].
В литературе также встречаются отдельные сообщения об иных причинах перевода в ОРИТ больных ОМЛ таких, как внезапно резвившиеся судороги в результате острой надпочечниковой недостаточности и гипонатриемии, отек головного мозга [131], судорожный синдром в результате инфекции ЦНС [188], удлинение электрической систолы сердца и развитие желудочковой тахикардии по типу «torsades-de-puantes» [13]. Во время госпитализации в ОРИТ, использовали следующие методы поддержания жизнеобеспечения: ИВЛ у 50 – 66% больных; вазопрессорная терапия у 8 – 75,6% больных, заместительная почечная терапия у 3,2 – 61% больных (см. таблицу 5) [104, 158, 163, 192].
У части больных ОЛ во время лечения критических синдромов в ОРИТ продолжали ХТ. По данным A. Roze des Ordons и соавт. [158], 16% больных ОМЛ с критическими синдромами получали ХТ в ОРИТ. P. Wohlfarth и соавт. [192] проанализировали исходы и лечение только тех больных, которым в ОРИТ проводили ХТ: почти половина больных (48%), получали первый индукционный курс, таким образом именно индукция ремиссии ОМЛ является наиболее опасным периодом ХТ в лечении ОМЛ. В тоже время авторы отмечают, что именно проведение интенсивной терапии в сочетании с ХТ, несмотря на критические синдромы, в дальнейшем дало возможность достичь ремиссии, а не просто пережить критическое состояние [192]. Факторами неблагоприятного исхода в ОРИТ среди больных ОМЛ явились: потребность в ИВЛ [34, 104, 158, 163], вазопрессорная и заместительная почечная терапия [34, 104, 158, 163]. Отдельно некоторые исследователи отмечают такие неблагоприятные прогностические факторы исхода в ОРИТ, как старший возраст [158], наличие гиперлейкоцитоза и низкая плазменная концентрация фибриногена [158]. Как показано в работе Г.М. Галстяна и соавт.[7], сывороточная концентрация прокальцитонина более 10 нг/мл на момент госпитализации в ОРИТ также являлась фактором неблагоприятного прогноза [7]. В отношении влияния нейтропении и агранулоцитоза на выживаемость в ОРИТ мнения противоречивы. По данным некоторых авторов [49, 96, 112, 118, 137], нейтропения не определяет исход критического состояния у больных ОМЛ в ОРИТ; по данным других [56, 93, 112, 119], нейтропения явилась фактором неблагоприятного исхода в ОРИТ. В исследованиях P. Massion и соавт., [99] и C. Hind и соавт. [138] показано, что неблагоприятный молекулярно-цитогенетический вариант лейкоза не ассоциировался с летальными исходами в ОРИТ. В свою очередь L. Barreto и соавт. [51]. и M. Cornish и соавт. [68] показали, что именно ОЛ имеют самый неблагоприятный прогноз исхода в ОРИТ среди других гемобластозов.
Основными причинами смерти в ОРИТ были ОДН и СШ [95, 104, 158, 163, 192]. Исследователи в последние годы сообщают о летальности в ОРИТ на уровне 35 – 55% [95, 104, 137, 158, 163, 192]. В возрастной группе старше 60 лет летальность больных составила 48% [202].
Учитывая высокие показатели летальности и стоимость лечения и больных ОМЛ в ОРИТ, J. Khwankeaw и соавт. [112] из Таиланда выделили группу больных с количеством баллов по шкале APACHE II более 27, которым в странах с ограниченными ресурсами нецелесообразно продолжать интенсивную терапию, так как у этих больных заведомо неблагоприятный исход [112]. Схожее заключение делают S. Maqsood и соавт.[137] из Пакистана, они считают целесообразным выделять группу больных в ОРИТ с гемобластозами у которых шансы на благоприятный исход малы [137]. Данную точку зрения не поддерживают исследователи из развитых стран, считающие, что не существует заранее рестриктивного решения о переводе больных ОМЛ с жизнеугрожающими осложнениями, и помощь таким больным должна оказываться в полном объеме [51][48]. Согласно исследованию T.Ahmed и соавт. [34], в США при заведомо неблагоприятном исходе терапии больных ОМЛ в ОРИТ привлекают родственников для обсуждения сроков и степени поддержания жизнеобеспечения. Таким образом, за время нахождения в ОРИТ в связи с актуализацией клинической информации о больном, например, при прогрессии ОЛ характер оказываемой интенсивной помощи может стать паллиативным [34].
Факторы риска развития жизнеугрожающих осложнений в дебюте ОМЛ
Для выявления факторов риска развития жизнеугрожающих состояний у больных ОМЛ провели однофакторный, событийный анализ в зависимости от клинико лабораторных параметров. Событием считали факт перевода в ОРИТ во время индукции ремиссии в связи с развитием жизнеугрожающего состояния. Оценивали пол, возраст, факт предшествующей госпитализации, показатели гемограммы и количество бластных клеток, показатели коагулограммы и биохимического анализа крови, провоспалительные маркеры: концентрации сывороточного прокальцитонина и плазменного пресепсина. Определяли вероятность перевода в ОРИТ в зависимости от значений клинико–лабораторных показателей. По результатам однофакторного событийного анализа, факторами риска развития жизнеугрожающих состояний стали: наличие гиперлейкоцитоза, количество бластных клеток в КМ более 50%, сывороточная концентрация альбумина менее 30 г/л, протромбин по Квику менее 60%, плазменная концентрация фибриногена менее 2 г/л в дебюте заболевания (рисунок 3). Вероятность попадания в ОРИТ в зависимости от наличия фактора риска представлена в таблице 8.
По результатам многофакторного анализа, наличие гиперлейкоцитоза в дебюте заболевания (отношение риска (ОР) = 4,42), сывороточная концентрация альбумина менее 30 г/л (ОР = 5,5), количество бластных клеток более 50% в КМ (ОР = 3,62), количество лейкоцитов более 10 109/л (ОР = 2,315) оказались факторами риска развития жизнеугрожающих состояний у больных ОМЛ во время индукции ремиссии. Результаты однофакторного и многофакторного событийного анализа приведены в таблице 9.
Показаниями к переводу в ОРИТ были: ОДН у 47,7% (n = 20), СШ у 20,4% (n = 9), ОНМК по геморрагическому типу у 13,6% (n = 6), экстренное родоразрешение у 9,1% (n = 4), угнетение сознания в результате инфекции центральной нервной системы (ЦНС) у 4,6 % (n = 2), жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма у 4,6% (n = 2). Во время пребывания в ОРИТ структура критических синдромов изменилась, и уже среди госпитализированных в ОРИТ ОДН была у 93% больных (n = 41), СШ у 43,2% (n = 19), ОНМК по геморрагическому типу у 15,9% (n = 7), жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма у 9,1% (n = 4), ОПН у 38,6% (n = 17), синдром лизиса опухоли у 9,1% (n = 4), геморрагический синдром у 11,4% (n = 5) (рисунок 5). У одного больного могли сочетаться два и более критических синдрома, чаще всего сочетались ОДН и СШ у 18 (40,1%) больных. Агранулоцитоз на момент поступления в ОРИТ был у 15 (34%) больных, а за время госпитализации развился у 32 (73%) больных.
Краткосрочные и отдаленные результаты лечения больных ОЛЛ
Ранняя летальность. Больные находились в ОРИТ от 1 до 32 суток (медиана – 4 суток). В ОРИТ умер 1 (6,25%) из 16 больных ОЛЛ. Причиной летального исхода больного был СШ. 28-дневная летальность в ОРИТ составила 6,25% (ДИ 95% 0,3 – 12,3%). Во время проведения индукции ремиссии не умер ни один из 67 больных ОЛЛ в группе Гематология. Таким образом, ранняя летальность больных ОЛЛ составила 1,2%.
Для выявления факторов неблагоприятного исхода в ОРИТ у больных ОЛЛ оценивали их жизненный статус на 4 сутки пребывания в ОРИТ (медиана длительности госпитализации больных ОЛЛ в ОРИТ) в зависимости от факторов, ассоциированных с критическим состоянием при поступлении. При оценке концентрации провоспалительных маркеров как факторов неблагоприятного исхода в ОРИТ их значения были увеличены по сравнению с теми значениями, которые рассматривалимсь как фактор риска развития жизнеугрожающих состояний. Численность группы для оценки составила 16 человек. Результаты однофакторного частотного анализа приведены в таблице 20. Фактором неблагоприятного исхода в ОРИТ стала потребность в ИВЛ.
Поскольку в ОРИТ не умер ни один из больных B-ОЛЛ, анализ факторов неблагоприятного исходя для больных этой группы не проводился. Из группы больных Т-ОЛЛ в ОРИТ умер один больной, фактором неблагоприятного прогноза для больных Т-ОЛЛ была потребность в ИВЛ (таблица 21)
После успешного лечения жизнеугрожающих состояний из ОРИТ в гематологические отделения были выписаны 15 (93,7%) из 16 больных.
Отклонений от программного лечения при проведении индукции ремиссии среди больных ОЛЛ из групп «Гематология + ОРИТ» и «Гематология» не было.
ПР была достигнута у 80 (96,4%) из 83 больных ОЛЛ, включенных в исследование. Из 3 больных, у которых ремиссия не была достигнута, 1 умер во время индукции ремиссии, а у 2 больных отмечено резистентное течение ОЛЛ (таблица 22).
Результаты индукции ремиссии больных Т-ОЛЛ представлены в таблице 24. Из 43 больных 40 (93 %) достигли ПР - 33 больных из группы «Гематология» и 7 из группы «Гематология + ОРИТ».
Оценивались постремиссионные события в группе «Гематология + ОРИТ» и «Гематология». Не было различий в частоте развития рецидивов и количестве выполняемых ТГСК, однако в группе «Гематология + ОРИТ» умерли 21,4% больных, находившихся в ПР, что значимо больше, чем в группе «Гематология» – 1,5% ( р = 0,004) (таблица 25). Причинами смерти больных в ПР из группы «Гематология + ОРИТ» были тяжелые инфекционные осложнения, которые развились на разных сроках после достижения ремиссии от 1 до 3 мес., несмотря на проведенное ранее успешное лечение критических синдромов.
Не было различий у больных Т-ОЛЛ из групп «Гематология + ОРИТ» и «Гематология» в частоте развития рецидивов (р = 0,637). В группе «Гематология + ОРИТ» смерть в ПР встречалась чаще, чем в группе «Гематология»: 22% и 2,9% (р = 0,044) соответственно, ауто-ТГСКК выполнялась реже 22% и 58% (р = 0,005) соответственно (таблица 26).
Прогноз и отдаленные результаты лечения больных ОЛЛ
Для оценки влияния критических синдромов и их лечения на отдаленный результат терапии ОЛЛ проведен сравнительный анализ выживаемости между больными, которые пережили госпитализацию в ОРИТ, и больными, которые в таковой не нуждался. ОВ в обеих группах значимо различалась (p = 0,0019). Пятилетняя ОВ в группе «Гематология + ОРИТ» составила 42% (ДИ 95%: 27 – 57%), пятилетняя ОВ в группе «Гематология» составила 76% (ДИ 95%: 69,1 – 82,9%). Медиана ОВ в группе «Гематология + ОРИТ» составила 32 месяца, в группе «Гематология» медиана не достигнута (рисунок 11).
С целью выявления причины различия в ОВ больных ОЛЛ выполнен событийный анализ больных в различных группах в зависимости от причины смерти. Больные умирали от прогрессии ОЛЛ (после рецидива или в результате первично-резистентного течения) или от инфекционных осложнений в ремиссии. После перевода из ОРИТ умерло 7 больных, причем 3 умерли в ремиссии от тяжелых инфекционных осложнений: ОДН (n = 1), СШ (n = 2). Отдельно проанализированы только умершие больные в группах «Гематология + ОРИТ» и «Гематология», в зависимости от причины смерти: от инфекционных осложнений (рисунок 12) и от прогрессии ОЛЛ после рецидива (рисунок 13). При анализе отдаленных результатов лечения больных после перевода из ОРИТ летальность больных от прогрессии лейкоза не различалась в исследуемых группах (p = 0,256, рисуток 13), тогда как значимо выше (p = 0,018, рисунок 12) была летальность от инфекционных осложнений у больных, которые перенесли жизнеугрожающие осложнения (группа «Гематология + ОРИТ»).
При анализе БРВ больных ОЛЛ в группах «Гематология + ОРИТ» и «Гематология» значимые различия не обнаружены (p = 0,104). Пятилетняя БРВ больных из группы «Гематология + ОРИТ» составляла 56,4% (ДИ 95%: 41,6 – 71,2%), из группы «Гематология» – 42,6% (ДИ 95%: 36,2 – 49,0%) (рисунок 14).
При анализе вероятности риска развития рецидива у больных ОЛЛ в группах «Гематология +ОРИТ» и «Гематология» значимые различия не обнаружены (p = 0,986). Вероятность развития рецидива к пятилетнему сроку у больных из группы «Гематология + ОРИТ» составляла 25% (ДИ 95%: 9,7 – 40,3%), из группы «Гематология» - 30,2% (ДИ 95%: 22,1 – 38,3%) (рисунок 15).
Пресепсин и прокальцитонин во время госпитализации в ОРИТ
В ОРИТ выполнялось определение концентрации провоспалительных маркеров у 20 больных ОЛ с жизнеугрожающими осложнениями, которые развились во время проведения индукции ремиссии. Результаты определения концентраций прокальцитонина сыворотки и преспсина плазмы у больных ОЛ, приведены в таблице 34.
При сравнении медиан провоспалительных маркеров у выживших и умерших больных ОЛ в ОРИТ не было выявлено статистически достоверных различий при оценке на 1, 3, 7 и 10 сутки госпитализации, что связано с малочисленностью исследуемой группы. Однако выявлена тенденция к увеличению концентрации пресепсина плазмы (рисунок 29) в группе умерших больных в ОРИТ по сравнению с выжившими больными, чего не отмечалось при исследовании сывороточного прокальцитонина (рисунок 30).
Как показало наше исследование, потребность в проведении интенсивной терапии жизнеугрожающих осложнений, возникших при проведении индукции ремиссии, значимо не различалась в зависимости от вида ОЛ. Доля больных ОМЛ, ОПЛ и ОЛЛ, переведенных в ОРИТ, составила – 27,5%, 20% и 19,3% соответственно (p = 0,159). Схожие данные, но без уточнения вида ОЛ, были опубликованы ранее многими авторами [95, 104, 125, 158, 163], которые сообщали о потребности в проведении интенсивной терапии у 15 – 47% больных ОЛ.
У больных ОЛ жизнеугрожающие состояния развиваются преимущественно в начале лечения ОЛ [95, 163]. При анализе сроков от начала лечения до перевода в ОРИТ больных ОМЛ T. Ahmed и соавт. [34] определили, что 68% больных были госпитализированы во время первого курса индукции ремиссии, медиана перевода в ОРИТ составила 6 суток [34]. В нашем исследовании больные переводились в ОРИТ на разных сроках индукции ремиссии, но чаще в самом начале лечения: медиана длительности от момента диагностики до перевода в ОРИТ для больных ОМЛ была 5 суток, а для ОПЛ и ОЛЛ – 1 сутки. Такая разница в сроках развития жизнеугрожающих осложнений в зависимости от вида ОЛ обусловлена его характеристиками. По данным литературы [37, 115, 126], частота встречаемости гиперлейкоцитоза на момент диагностики заболевания среди больных ОЛЛ выше, чем среди больных ОМЛ (5 – 13% против 10 – 30%, соответственно), что подтверждено и в нашем исследовании: частота встречаемости гиперлейкоцитоза у больных ОМЛ 13,7% по сравнению с 24% больных ОЛЛ (p = 0,044). Cледовательно, можно предположить, что лейкостазы как одна из причин ОДН чаще встречаются у больных ОЛЛ и манифестируют в самом начале заболевания [37, 115, 126], что требует их перевода в ОРИТ в первые сутки. У больных ОМЛ медиана времени до перевода в ОРИТ от момента диагностики (что часто совпадает сначалом ХТ) – 5 суток. Этот же период соответствует медиане развития агранулоцитоза и тромбоцитопении [7, 58]. Развитие агранулоцитоза сопряжено с развитием инфекционных и геморрагических осложнений, которые могут оказаться жизнеугрожающими. ОПЛ характеризуется выраженным геморрагическим синдромом, легочными кровотечениями, нередко внутримозговыми кровоизлияниями [98, 153]. Медина времени до развития жизнеугрожающих осложнений от момента диагностики у больных ОПЛ в нашем исследовании составила 1 сутки, это связано с тем, что уже на момент диагностики у больных были выявлены жизнеугрожающие кровотечения (ОНМК по геморрагическому типу у 37,5 % больных ОПЛ, госпитализированных в ОРИТ или у 7,5% от всех госпитализированных больных ОПЛ в ФГБУ НМИЦ гематологии за время исследования).
Проведенный нами анализ выявил у больных ОМЛ следующие факторы риска развития жизнеугрожающих состояний: гиперлейкоцитоз, количество бластных клеток в КМ более 50% и в периферической крови более 25%, концентрация альбумина сыворотки меннее 30 г/л, концентрация фибриногена плазмы менее 2 г/л, протромбин по Квику менее 60%. Установленные факторы риска можно объединить в две группы: это показатели, обусловенные поражением печени (концентрации альбумина, фибриногена и протромбин по Квику), а с другой стороны факторы, обусловленные величиной опухолевой массы (гиперлейкоцитоз, большее количество бластных клеток). Можно предположить, что между этими группами факторов имеется взаимосвязь: наличие большой опухолевой массы сопряжено с инфильтрацией печени [2], что приводит к ее дисфункции: снижение синтетической функции печени [115]. Так же гиперлейкоцитоз ведет к образованию лейкостазов в легочных капиллярах, вызывая ОДН у больных de novo ОЛ [10].
В настоящем исследовании установлено, что распределение больных ОЛ по группам молекулярно-цитогенетического риска не различалось в группах с ОРИТ и без ОРИТ, это также отражено в исследованиях A. Halpern и соавт. [95] и K. Jackson и соавт. [104]. A. Halpern и соавт.[95] в своем исследовании отметили, что у больных ОМЛ принадлежность к группе неблагоприяного молекулярно-цитогенетического варианта лейкоза не является фактором риска развития жизнеугрожающих состояний.
B. Hartson и соавт. [97] заявляют об отсутствии факторов риска развития жизнеугрожающих состояний в виде определенных клинико-лабораторных характеристиках больных, отмечая лишь наличие воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) как фактор риска развития жизнеугрожающих состоянии во время индукции ремиссии [97]. В мультицентровом исследовании B. Halpern и соавт. [95] выявили, что госпитализация в маленькие (менее 3000 госпитализаций в год) онкологические клиники по сравнению с большими является фактором риска развития жизнеугрожающих состояний за счет того, что в больших, академических клиниках применяется программное лечение больных, участвующих в исследовательских протоколах [95]. Этими исследователями названы такие факторы риска развития жизнеугрожающих состояний при проведении индукции ремиссии, как наличие хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы и печени, наличие инфекционных осложнений в дебюте заболевания. [95]. В нашем исследовании не было выявлено связи наличия очага инфекции в дебюте заболевания с повышенным риском развития жизнеугрожающих состояний, однако факт наличия предшествующей госпитализации в другом стационаре без проведения ХТ больных ОПЛ, был фактором риска. Таким образом, именно время от манифестирования заболевания до начала ХТ – фактор развития жизнеугрожающих осложнений у больных ОПЛ. При анализе больных ОЛЛ не было выявлено факторов риска развития жизнеугрожающих состояний, что, возможно, обусловлено малочисленностью группы больных.