Введение к работе
Актуальность проблемы. Клинико-генетическое изучение н&сгед-' ствённых болезней человека имеет зажсе значение в связи с их тя~ : иелым'течением, отсутствием в большинстве случаев достаточно эффективного лечения и высокой степенью риска их наследования в семьях.
Муксвксцддсз - одно из наиболее распространенных кенделируи-
щих заболеваний, приводящее к инвалидизации и значительному со
кращению продолжительности жизни. Эта патология занимает особое
место среди наследственных болезней и является одной кз основных
проблем в области клинической генетики (Бочков И.Р.. ,Гнктер а.К.,
1981; Рачинский СВ. .Капранов Н. И. ,1985; Капранов Н.И.Д9Ы; Saith
СЪ., 1976; Еошшепз J.M. et аі. , 1989 И др.).
Муковксцидоз - универсальная экзокрниопатия с аутосомно-ре-цеесивньы типом наследования. По данным различных авторов частота муковисцидоза в Европе колеблется от 1:1600 до 1:2500 новорожденных (Вельтищев Ю.іі. .Каганов СЮ.,Таль В,1966; РачинскиЛ СВ. и соавт.,1968; Bernard Е. ,1964 и др.). Частота гетерозиготного не— сительства гена муковисцидоза составляет от 2 до 10% (Гедшольд И., йгайнбикер $.' и соавт., 1978; Hennequet А. ,1973; Hussal et at., 1982), т.е. в среднем каждый 20-й житель йзропы является гетерозиготным носителем патологического гена.
интерес к проблемам, связанным с исследованием муіювисцидо
за, значительно возрос в связи с открытием в 1989 году гена иуко-
висцвдоза, локализованного на длинном плече 7-й хромосомы. Геи,
содержащий около 250 тыс»пар оснований ДНК, кодирует белок, ккею-
щий сродство к клеточной меьЕбране, внедренный в ее липидный би-
слой. Идентифицированная Ьар-Ches Та4 Collins і'. и сотр.
(1939) мутация Р 5С8, изменяет вазиув область з прогнозируемом подяпзвтззде, регулирующую связывание АТЙ с белком муковисцидоза, в результате чего нарушается транспорт хлоридов чау-,.:,-- мембрану.
В связи с изложенным, несо!їнгнка. агкуалько::. : ..следований, проводимых на уровне клеточных мембран у больных иук.зпецидозом.
Несмотря на значительнее успехи в области молекулярной гене-тккк муковисцидоза, многие вопросы клинической генєтілш заболевания до настоящего вреиени ке решены: затруднена диагностика стертых и атипичных форм, нет достоверных тестов для да.: поетики гетерозиготного носительства, лечпгпе муковисцидоза ::_ прежнему остается симптоматическим, не утг"-непы подходы ;с orлделенио осо-
г.
бенностей течения и прогноза заболевания.
В этой связи изучение новых патогенетических маркеров заболевания и нсеительства reii-u, прпб.г кенных к его первичному дефекту, таких как фенотип клеточных мембран, и поиск дополнительных критериев для более точной диагностики муковксцидоза, является перспективным не только с тошен зрения профилактики и диагностики, но и возможных новых методов патогенетически обоснованного лечения больных.
Цель и задачи исследования. Целью настояцего исследования является изучение состояния клеточных мембран по показателям переписного окисления мембранных фосфолипидов к генетический анализ этлх показателей при муковпецидозе.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
-
Провести клинкко-гекеалогичецкий анализ в выборке се .ей с муковисцидозом.
-
Исследовать перекисное окисление лппидов мембран эритроцитов у больных муковисцидозом и их родителей по следующим показателям: гемолиз до и после инкубации, содержание малонового ди-альдегида до и после инкубации, его форм, интенсивность его _ дальнейшей деградации, индекс деформируемости эритроцитов, антиокислительная активность.
2. Изучить корреляции показателей перекиснаго окисления лппидов с особенностями клинического течения заболевания.
4. Выявить малые аномалии развития у больных муковисцидозом и изучить их спектр.
Научная новизна. Впервые в рамках одного исследования проведен комплексный анализ состояния клеточных мембран по показателям порскисного окисления липидоз мембран эритроцитов в сопоставлении с выраженностью клинических cjuriroAicc с использованием клинических, генетических и 6иохі«а:чг.скііх методов исследования. Это позволило вы-твить резоугі-і едор;вЬя, определить тяжесть и прогнозировать исход заболевания для применения индивидуального подхода к лечению больного.
Впервые установлен ряд генетических закономерностей, характеризующих состояние клеточных мембран при муковпецидозе: выделены основные типы карушгнлй перекиснего окисления лкпидов (ПОЛ) мембран, выступающее а качества диагностически и прогностических критериев для больных муковисцидозом; оценены фенстипичёские кор-
3. реляции и наследуемость показателей ГиЛ у пробандов н их родителей; оценен вклад наследственных факторов з фзнотипичеекуя изменчивость при муковисцидоэе.
Полученные данные позволили оценить функциональные изменения липидов клеточных мембран при муковисцидоэе и уточнить некоторые 'патогенетические механизмы связей мекду показателями ПОЛ и клиническим течением муковисцидоза.
Практическая ценность работы.Результаты работы могут быть использованы в качестве практических рекомендаций для врачей, осуществляющих первичный контакт с больными муковиецидсзом.Получены новые дополнительные фенотипические и биохимические критерии для более точной диагностики' и подходов к лечении муковисцидоза, включая применение мембраностабилизирующих препаратов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы.
Апробация работы. Материалы исследования доложены на П Всесоюзном съезде медицинских генетиков (5 декабря 1390 года) в г. Амма-Ате, на клинической конференции кафедры медицинской генетики ЦОЛИУ врачей с участием сотрудников Института педиатрии АЛі СССР (30 августа 1991 года), на заседании специализированного Совета по генетике Д 074.44.04 в г.Киеве (SO сентября 1991 года).
Объем и структура исследования. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и использованных методов, результатов собственных исследований и их обсуждения.. заключения и выводов. Текст излажен на 142 страницах машинописного текста, содержит 22 таблица 9 рисунков. Библиографический указатель включает 92 работы отечественных авторов и 109 работ иностранных авторов.