Имитационной моделирование влияния кинетики клеточной пролиферации на частоту и распределение хромосомных аберраций по клеткам Викторов Виктор Владимирович

м м н „

го м о to оо

о

оэ о ех

if*

ч*

d*

го ы cd <1

м со ет> ел to оо оо

$

го со со со со н сого-о-аооослы

ел го

О if*

it* it* со

CD

if*

О! СО Ф СО СО 00

со го

го о -о ы

-з ел го со

о to ел ел м

% « « ч»

CD Q О О

го it* ьн го

го со it* її* со cd го го CD со -з w

ы го >f* оо CD

О О CD о и

it*

Таблица 2 (окончание)

Таблица З Сравнение распределения хромосомных аберраций по клеткам с сшвдаемым биномиальным, И = 10, Р =0,1

Число Часы фиксации

хр. аб.

на кл. 52 60 68 76 84 92

Таблица 3 (окончание)

юоо-оосл^согоыо

о сх

_{В 8 &}

СО 00

й^ со о>

со ел го со

со ел

_{І :'ІІ}

- —і

і;' О 5? с

і і

с да "^лг?Н

**Ї5

8 со

ел ел СП со

-V? О

м ы го

ел го

м м со ел о о> -о

й^елгооооого<2нм

rfSb

го го

^ со со го

м н со ** ел ст> со ->з о р> д> м

ст>

ст>

н со iP* ст> ел Ф to ел со ел о ->3 со to »& со со to ел

"0 II

о ел

м I

- *%l^ М В 8 «О CD

ст> ел ^ оо го н о

о DJ О

ех

о го

А.

оо го

о~> м

ы го

оо оо

го о

нч нн го оо го Ф* <г> о <т> оо го со оо го о оо to ы оо

о о

ел оо го

00 со о

оо

н

<з о а о

со о t^ о

а*. ел

О О

оо го

CD О) О) -О

го оо оо го

а>

о оэ

го

о <2 ** го

го ст> м н to о оо

го to

н о го го ел to rf^

го ел

со (^ сп ел -л to to

го

о а> оо м ел

го оо

со м

о го го

ел 00 н оо to

м оо го

Таблица 5 Сравнение распределений хромосомных аберраций по клеткам на 52,60,77.132 часах фиксации с отрицательным биномиальным (параметры ожидаемого распределения задавались ft =2, р = 0,5. Сравнение проводится по данным из табл.4)

4.00т

3.50-

Э.00* * * 9? * * * К *

2.50-

2.0 -+- ч- -+. + ,

isj Ki ы is га ы

...

ГЧ Ш 3" ы Ш PJ

Lrl Ш Ш БЛ — ГП

Рис.1. Зависимость среднего числа хромосомных аберраций на клетку от часа фиксации (повреждения генерировались по Пуассону с параметром Л = 3). По оси абсцисс - часы фиксации.

Среднее по оси ординат J\a = 3,00, ст. отклонение С = 0,04.

Коэффициент корреляции У =-0,39.

Коэфф. линии регрессии 95$ доверительный интервал

В(0) = 3,0478 ( 2,9488, 3,1469);

B(I) =-0,0006 (-0,0016, 0,0005).

К = 0,15.

Критериальная статистика Фишера Г (1,9) = 1,62. Критическое значение коэффициента корреляции 0,602. Критическое значение F_{0 05} критерия 5,12.

Б. 00т

5.50-

4.50-

ч.и%

Е53 ES3 G3 ЕЗ ЕЗ

tsa са ta са са ва

гч ш zr ва ш rvi

ы ш ш в — п

Рис.2. Зависимость среднего числа хромосомных аберраций на клетку от часа фиксации (повреждения генерировались по Пуассону с параметром 3. = 5). По оси абсцисс - часы фиксации. Среднее по оси ординат ^л =4,98, ст. отклонение <э =0,09. Коэффициент корреляции Г* =-0,52.

Коэфф. линии регрессии * 95$ доверительный интервал
В(0) = 5,1472 ( 4,9330, 5,3614);

B(I) =-0,0018 (-0,0041, 0,0004).

R» = 0,27.

Критериальная статистика Фишера F (1,9) = 3,34. Критическое значение коэффициента корреляции 0,602. Критическое значение ї~ критерия 5,12.

2.00т

1.50--

IJtf* К * * К & к *-

*

*

0.50--

0.0

is са ез ва са

eg cs в s са s

гч m zr tSS Ш Р4

ы ш ш са — m

Рис.3. Зависимость среднего числа хромосомных аберраций на клетку от часа фиксации (повреждения генерировались по биномиальному закону с параметрами h = 10, р = 0,1). По оси абсцисс - часы фиксации.

Среднее по оси ординат JU = 0,99, ет. отклонение * = 0,03. Коэффициент корреляции Г =-0,12.

Коэфф. линии регрессии 95$ доверительный интервал
В(о) = 1,0055 ( 0,9209, 1,0901);

B(I) =-0,0001 (-0,0010, 0,0007).

К = 0,02.

Критериальная статистика Фишера F (1,9) = 0,14. Критическое значение коэффициента корреляции 0,602. Критическое значение F_{0 05} критерия 5,12.

3.00т

2.50-

2.Щ*

* *

*-

* *

-2fc—*—*-

*

*

1.50-

is гч

ы ва

m ш

га ва

:г ш

БЛ 9

ЕЯ ЕЯ

ЕЯ ЕЯ

Ш*

ЕЯ ES

Рис.4. Зависимость среднего числа хромосомных аберраций на клетку от часа фиксации (повреждения генерировались в соответствии с отрицательным биномиальным законом с параметрами И = 2, р = 0,5). По оси абсцисс - часы фиксации. Среднее по оси ординат Л = 1,99, ст. отклонение 6" = 0,07. Коэффициент корреляции Г = 0,07.

Коэфф. линии регрессии 95% доверительный интервал
В(0) = 1,9740 ( 1,7956, 2,1523);

B(I) = 0,0002 (-0,0017, 0,0020).

R = 0,0047

Критериальная статистика Фишера г (1,9) =0,04. Критическое значение коэффициента корреляции 0,602. Критическое значение Г_{0 о5} критерия 5,12.

- 48 -Заключение

При отсутствии влияния повреждений ДЖ на скорость клеточной пролиферации средняя частота и распределение хромосомных аберраций по клеткам первого митотического деления в быстро асинхрони-зирующейся клеточной популяции остаются постоянными и не зависят от момента фиксации. Несогласие распределения хромосомных аберраций по клеткам с ожидаемым теоретическим может быть обусловлено неточностью определения параметров последнего по имеющейся выборке.

Кинетика клеточной пролиферации и ее значение при снятии кривых доза-эффект

После стимуляции митогеном покоящаяся культура клеток быстро асинхронизируется, данное явление выражается прежде всего в гетерогенности клеточной культуры по своему фазовому составу - на каждый момент времени можно наблюдать клетки, находящиеся в различных фазах клеточного цикла, клетки, претерпевшие к данному моменту различное число делений. При исследовании клеточной кинетики лимфоцитов периферической крови человека было показано, что уже на 50 часу культивирования процент клеток, находящихся во втором делении, в зависимости от донора варьировал от 7 до 56$, в то же время в крови, взятой в различное время у одного и того же донора, процент клеток в М2 колебался от 35 до 51% /72/. Вследствие асин-хронизации в ФГА-стимулированной культуре лимфоцитов клетки первого митоза были отмечены даже на 150 часу фиксации /26/.

С точки зрения клеточной кинетики существенным является вопрос, чем обусловлена асинхронизация - неодновременностью выхода клеток из состояния покоя, либо большим разбросом в длительности митотического цикла. Несомненно, что в действительностиимеет место и то и другое, тем не менее, поведение клеточной системы будет в большей степени зависеть от фазы, имеющей большую дисперсию /63/. Стимулированные к пролиферации клетки во многом отличаются от непрерывно пролиферирующих. В первую очередь, это отличие заключается в том, что для перехода в период синтеза ДНК стимулированным клеткам требуется значительно больше времени, чем непрерывно про-лиферирующим, закончившим митоз. В связи с этим введен новый термин - пререпликативный период, который обозначает отрезок клеточ - 8 ного цикла от момента воздействия стимулятора пролиферации на покоящиеся клетки до их вступления в период синтеза ДНК. Длительность пререпликативного периода может варьировать в значительных пределах в зависимости от условий, в которых находятся покоящиеся клетки /2/. Для выяснения вклада пререпликативного периода в процесс асинхронизации рядом авторов было использовано двойное мечение ДНК. Кроесеном и Морганом /46/ с помощью 3Н-тимядина и БДУ (бромдезокси-уридин) показано, что в 72 часовой культуре лимфоцитов человека большая часть клеток начинает свой первый синтез ДНК спустя 48 часов после митогенной стимуляции и имеет длительность клеточного цикла менее 24 часов. Небольшая доля клеток некоторых доноров предприняла первый синтез в интервале от 24 до 30 часов и имела клеточный цикл около 48 часов. В более детальных исследованиях, проведенных по той же методике, Моримото с соавторами показано, что асинхронизация клеточной культуры лимфоцитов человека обусловлена пререпликативным периодом. Клетки же, вступившие в период синтеза ДНК, далее делятся приблизительно с одинаковой скоростью и имеют клеточный цикл, в среднем равный 12-14 часам /83, 82/.

Большая доля цитогенетических экспериментов проводится на быстро асинхронизирующихся клеточных популяциях. Одной из наиболее часто применяемых культур подобного типа является культура лимфоцитов периферической крови человека. На данной культуре проводится как тестирование различных веществ на мутагенность, так и изучение дозовых зависимостей и механизмов мутагенеза /54/.

При изучении дозовых зависимостей и механизмов мутагенеза на культуре лимфоцитов человека было отмечено явление элиминации хромосомных аберраций в ряду клеточных делений. Различные типы хромосомных аберраций с разной вероятностью могут передаваться из одного клеточного поколения в другое, В результате этого получаемая средняя частота хромосомных аберраций на клетку занижена /90/. При оценке средней частоты и распределения хромосомных аберраций по клеткам в быстро асинхронизирующихся клеточных культурах необходимо учитывать кинетику пролиферации. В связи с этим в анализ предлагается брать только клетки, находящиеся в первом митотичес-ком делении /95, 76/. Традиционными часами фиксации, на которых, как предполагалось, 90$ клеток находится в Ml, явились 48, 52 час после начала культивирования. Тем не менее, в работах Кроссена и Моргана с помощью мечения ДНК лимфоцитов человека БДУ показано, что на 48 часу фиксации присутствуют в основном клетки второго митоза. В результате этого авторы считают, что наиболее подходящим временем для получения клеток первого митотичеокого деления является 42 час фиксации /44, 45/. При унификации методики определения частоты хромосомных аберраций в рамках международной программы 14 различных лабораторий анализировали на частоту хромосомных аберраций облученную кровь одних и тех же доноров в различные сроки фиксации. Показано, что наилучшее совпадение по частоте хромосомных аберраций наблюдается в момент пика первых митозов на 50-54 часах фиксации /35/. Данные результаты не противоречат работе Кроссена и Моргана, так как при действии облучения наблюдается задержка клеточного деления. Необходимо также отметить, что по мнению ряда исследователей наблюдаемая большая вариабельность в частоте хромосомных аберраций обусловлена, в основном, межиндивидуальной гетерогенностью /III/.

Задержка клеточной пролиферации

Интерес к задержке клеточной пролиферации возник в начале нашего века как к одному из проявлений действия радиации на живые клетки. В опытах по облучению гамет морского ежа наблюдалась задержка дробления зиготы. Момент первого дробления можно установить с помощью микроскопического исследования живых клеток. В экспериментах измерялось время от момента смешения спермы и яиц до момента первого дробления. Если яйца или спермин или и то и другое до оплодотворения подвергаются облучению, или уже после оплодотворения облучению подвергается зигота, время, протекающее от оплодотворения до дробления, увеличивается. Задержка была постулирована как разница между соответствующими промежутками времени в опыте и в контроле. Впервые подобный эксперимент был поставлен Боном в 1903 году. В ЗО-40-е годы эти исследования были продолжены Геншоу и Френсисом /3, 53/. Впоследствии явление задержки клеточной пролиферации было показано на многих клеточных линиях, в том числе и на клетках млекопитающих, как для радиации /52,114,93,38,118/, так и для химических агентов /43,32,65/. Исследование действия различных химических веществ на клеточную кинетику особенно интенсифицировалось в связи с применением их в терапии раковых опухолей /81/.

В асинхронизированных культурах задержка клеточной пролиферации приводит к изменению процентного соотношения клеток, находящихся в различных митотических делениях. С увеличением дозы воздействия на одних и тех же часах фиксации увеличивается процент клеток, находящихся в первом после стимуляции митотическом делении и, соответственно, уменьшается процент клеток, находящихся в последующих делениях /23/. По процентному соотношению клеток, находящихся в том или ином митозе, для лимфоцитов периферической крови человека была установлена линейная зависимость величины задержки от дозы рентгеновского облучения, приблизительно I час/грей /112, 85/. Данное значение, конечно, не является абсолютным, в дру- гих работах приводятся несколько иные цифры - 0,3 час/грей /118/, 1,7 час/грей /88/, 50 мин/грей /94/. Тем не менее, все авторы сходятся на том, что величина задержки зависит от дозы облучения линейно. Существенным моментом при изучении процентного соотношения клеток, находящихся в том или ином митотическом делении, является учет гибели клеток при прохождении их через митоз. Клетки с хромосомными аберрациями с определенной вероятностью погибают в митозе вследствие возникновения анафазных мостов /22/. Гибель, в свою очередь, сказывается на распределении клеток по номерам митотичес-ких делений.

При работе с синхронизированными культурами была показана неоднородность чувствительности клеток к индукции задержки на протяжении клеточного цикла. Одни и те же дозы радиации в различные периоды клеточного цикла индуцировали различную по величине задержку. Наиболее резистентным оказался G-, период /104, 117, 118, 114/. В зависимости от клеточной линии клетки проявляют большую или меньшую задержку при сравнении позднего S и раннего G-. периодов. На клетках китайского хомячка У и Синклер (1970) показали, что клетки, облученные в G-j периоде, задерживаются на 0,2 мин/рад, клетки, облученные в S периоде, - на 0,4 мин/рад и в Gj периоде - 0,3 мин/рад. На L клетках Вайтмор с сотр. (1967) нашли более длительную задержку для облученных в G-x периоде клеток - 0,4 мин/рад и для облученных в G периоде клеток - 2 мин/рад Для Не.La клеток Терасима и Толмах (1963) привели результаты, промежуточные между клетками китайского хомячка и L клетками. Одним исключением из общего правила увеличения чувствительности к индукции митотической задержки с увеличением возраста клетки являются наблюдения Вальтерса и Петерсена, доложивших отсутствие какой-либо возрастной зависимости для клеток китайского хомячка, He,Ld и L5JT-&Y/II3/. При облучении клеток в G-, или периодах большая доля задержки приходится на к период, в то время как об лучение клеток в позднем Gr. периоде не приводит к задержке в первом после облучения делении /52, 114, 118, 97, 84/. Такая особенность Сгл периода вызвала вполне оправданный интерес к протекающим в нем клеточным процессам. Сравнение эффектов химических ингибиторов таких, как актиномицин- D (ингибитор синтеза РЖ), цикле-, гексимид и пуромицин (ингибиторы белкового синтеза) с радиационными эффектами позволило ряду авторов заключить, что радиационно индуцированный Ог блок обусловлен синтезом белков, необходимых для начала митоза /ИЗ, 50/.

С точки зрения изучения механизмов, лежащих в основе задержки клеточной пролиферации, определенный интерес представляют работы, выполненные с помощью метода цейтраферной киносъемки /57, 24/. Прослеживание судьбы нормальных и облученных клеток на протяжении нескольких генераций позволило выявить корреляционную зависимость как между длительностями клеточных циклов материнской и дочерних клеток, так и между длительностями клеточных циклов сестринских клеток. Для объяснения корреляционной зависимости была предложена двухеигнальная модель регуляции клеточной пролиферации. В качестве сигналов могут выступать накопление определенного белка (общего количества белков), необходимого для запуска синтеза ДНК, ипроцесс конденсации хроматина, начинающийся вслед за окончанием периода синтеза /24/.

Средняя частота и распределение хромосомных аберраций по клеткам

При исследовании средней частоты хромосомных аберраций в клетках первого митотического деления рядом авторов была отмечена зависимость среднего числа хромосомных аберраций от момента фиксации /33, 100, 28,29,30, 70, 36, 99, 115, 105/. В связи с этим в литературе обсуждаются две гипотезы, объясняющие данное явление. На основании первой гипотезы предполагается, что существует связь между числом хромосомных аберраций или первичных повреждений,предшествующих им, и скоростью клеточной пролиферации. Клетки с большим чис-лом хромосомных аберраций приходят в митоз позже, чем клетки, содержащие меньшее число хромосомных аберраций. Иными словами, пред- ! полагается селективная задержка - чем больше хромосомных аберраций находится в клетке, тем на больший интервал времени она задерживается при прохождении митотического цикла /106, 8, 119/. другая гипотеза предполагает наличие, по крайней мере, двух субпопуляций лимфоцитов, различных по скорости деления и чувствительности к мутагену /33, 28, 29, 30, 32, 36, 14/. Рассмотрим подробнее первую гипотезу.

По всей видимости, хромосомные аберрации сами по себе не влияют на скорость клеточной пролиферации. Более блительный клеточный цикл у аберрантных клеток может объясняться блокированием синтеза ДНК первичными повреждениями /8/, либо низкой активностью репари-рующих систем и в связи с этим увеличением длительности Gv, периода /119/. То, что хромосомные аберрации непосредственно не связаны с задержкой деления, показано в ряде работ. При облучении синхронизированной культуры клеток китайского хомячка в различные периоды клеточного цикла было показано несовпадение периодов клеточного цикла, наиболее благоприятных с точки зрения получения максималь - 17 ной частоты хромосомных аберраций и с точки зрения индукции наи-болыней по величине задержки /117/. Аналогичные результаты приводятся в книге Тимофеева-Ресовского с соавт. /17/. В другой работе /59/ проводилось исследование длительностей клеточного цикла сестринских клеток сирийского хомячка, подвергшихся в фазе G-, рентгеновскому облучению в дозе 150 рад. В анализ взято 30 пар клеток. Пары подбирались таким образом, чтобы одна из сестринских клеток была аберрантной (аберрантными считались клетки, содержащие микроядра), а другая нормальной. Было построено распределение длительности клеточного цикла аберрантных клеток. За ноль была принята средняя длительность цикла нормальных клеток. Получившееся распределение оказалось симметричным относительно нуля. Среди множества работ можно привести еще одну работу, в которой исследовалось дей- , ствие различных концентраций бромдезоксиуридина на кинетику клеточной пролиферации лимфоцитов человека. При этом по соотношению клеток, находящихся в различных митозах, было показано, что БДУ вызывает задержку клеточной пролиферации. В то же время БДУ не является индуктором хромосомных аберраций /25/.

Сторонников существования субпопуляций лимфоцитов можно условно разделить на две группы. В одну группу входят авторы, утверждающие, что медленно делящиеся клетки являются более чувствитель- ными к действию мутагена /33, 99/. В другую группу - авторы, утверждающие, что более чувствительными к мутагену являются быстро-делящиеся клетки /28-30, 36/. Разница между ними в том, что одни из них наблюдали повышение частоты хромосомных аберраций с увеличением интервала времени от момента воздействия до фиксации, другие - понижение. Снижение частоты хромосомных аберраций с увеличением длительности культивирования также было отмечено в работе /115/, Оставим в стороне вопрос, какая из этих групп ближе к истине.

Определенный интерес представляют данные, полученные с помощью импульсного введения радиоактивной метки. В работах /28,29/ было показано существование двух максимумов в частоте меченных ДНК и РНК, полученных из подвергшейся мутагенному воздействию в фазе GrQ культуры лимфоцитов человека. В то же время, при импульсном введении радиоактивной метки в нормальную культуру лимфоцитов подобного явления не наблюдалось /83, 82/. Возможно наличие двух пиков активности на кривой синтеза нуклеиновых кислот обусловлено мутаген-ным воздействием на культуру клеток.

Против существования каких-либо субпопуляций лимфоцитов выступают авторы, получившие.одинаковую частоту хромосомных аберраций на клетку независимо от момента фиксации. Такие данные существуют для рентгеновского облучения /55, 95, 75/ и для химического воздействия /58/, Одинаковая частота дицентриков на различных часах фиксации получена и при действии гамма-излучения /7/. Прежде чем переходить к работам, посвященным распределению хромосомных аберраций по клеткам, необходимо отметить, что данные по частоте хромосомных аберраций в лимфоцитах первого митотического деления крайне противоречивы.

Моделирование кинетики клеточной пролиферации и процессов образования и элиминации хромосомных аберраций

После установления временных границ синтеза ДНК в интерфазе клеточный цикл был естественным образом разбит на четыре периода: пресинтетический G-, , синтетический S , постсинтетический &г и митоз М /64/. Однако, в эту классификацию внес некоторую поправку тот факт,.что клетки многих тканей могут находиться довольно длительное время в состоянии покоя. В связи с этим по аналогии классификации Говарда и Пелка был выделен период покоя 0то /74/. Опираясь на данные радиоавтографического анализа, Квастлер и Шер-ман предположили, что покоящиеся клетки образуют самостоятельную субпопуляцию и находятся вне митотического цикла. Стимулированные к пролиферации клетки сначала попадают в период Gr,, а затем начинают проходить митотический цикл /86/. Дальнейшим развитием этой линии явилась модель Мартина и Смита /98/, в которой весь цикл подразделен на два состояния. Состояние А, ему соответствует период покоя, с неопределенной длительностью и состояние В, период активной пролиферации, с детерминированной длительностью. Переход из состояния А в состояние В описывается экспоненциальной зависимостью с постоянной константой перехода. В то же время для анализа кривых меченных митозов рядом авторов были предложены более сложные модели. Каждому из четырех периодов клеточного цикла ставится в соответствие функция плотности вероятности J-- (t), i= 1,2, 3,4. Длительность же клеточного цикла описывается 4-кратной сверткой функций плотностей для отдельных стадий. Параметры соответствующих распределений оцениваются на основании кривых меченных митозов, затем элементарно высчитываются средние длительности и дисперсии отдельных фаз клеточного цикла. В работе Бронка с соавтна основании теоретических расчетов получено, что для h -той генерации клеток при достаточно больших значениях h распределение длительностей отдельных фаз клеточного цикла будет приближаться к

Гауссовой „, ф1иС ]-%Н ГЛ ] — 2. ь где Т. и 05 - средняя длительность и дисперсия і "Той фазы кле точного цикла, соответственно. В работе Баррета /27/ предлагается логарифмически нормальная функция плотности вероятности. На основании модели Баррета получено аналитическое выражение для описания кривых меченных митозов. Для экспоненциально растущей популяции индекс меченых митозов задается выражением

где G-, и S соответствуют длительностям пресинтетического и синтетического периодов клеточного цикла. Явным преимуществом по сравнению с этими моделями обладает модель, предложенная Валлеро- ном и Фринделом /НО/. Она учитывает удвоение клеток при прохождении через митоз, клеточную гибель и вероятность перехода клеток в фазу покоя и обратно. В ней, так же как и в предыдущих моделях, клеточный цикл разбивается на 4 независимые лог-нормально распределенные по длительности фазы. Модель реализована с помощью KOWH пьютерной программы. Программа позволяет проверять различные гипотезы относительно кинетики клеточной пролиферации, легко может быть перестроена для работы практически с любой клеточной популяцией. Необходимость учета фазы покоя и степень влияния, которую она может оказывать на кинетику клеточной пролиферации очень хорошо продемонстрированы в недавней публикации /63/. В зависимости от того, какая из фаз клеточного цикла обладает большей дисперсией, фаза покоя А или фаза пролиферации В (по аналогии со Смитом и Мартином) будет существенно меняться вид распределения клеток по длительностям клеточного никла. Несомненно, что большей дисперсией обладает фаза покоя. Если предположить, что длительность фазы А подчиняется экспоненциальному распределению, а фазы В - нормальному, то функция плотности вероятности времени удвоения будет задаваться в виде свертки двух распределений для А и В

Похожие диссертации на Имитационной моделирование влияния кинетики клеточной пролиферации на частоту и распределение хромосомных аберраций по клеткам

Роль стохастических факторов в процессе формирования первичных повреждений ДНК и их хромасоомных аберраций при воздействии радиации на соматические клетки млекопитающих in vitro и in vivoХвостунов, Игорь Константинович

Анализ и моделирование пролиферации клеток в меристеме корня Доброчаев Александр Евгеньевич

Моделирование светорассеяния клетками крови с помощью метода дискретных диполейЮркин Максим Александрович

Математическое моделирование восстановления клеток от радиационного поражения Андреев Алексей Дмитриевич

P2Y рецепторы вкусовых клеток. Фармакология и моделирование Ca2+ответовФедоров Илья Валерьевич

Математическое моделирование индуцированного мутационного процесса в клетках Escherichia coli при действии ультрафиолетового излученияБелов Олег Валерьевич

Моделирование регуляции структуры ниши стволовых клеток в апикальной меристеме побега Arabidopsis thalianaНиколаев, Сергей Васильевич

Экспериментальный анализ и моделирование двигательной активности жгутиков обонятельных клеток Огнева Ирина Владимировна

Анализ и моделирование кинетики продукции и дифференцировки клеток ксилемыДжансеитов Юрий Карлович

Механизмы повреждения клеток эпителия почечных канальцев при моделировании пиелонефрита in vitroМоросанова, Мария Александровна