Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Изучение генетических факторов риска развития рака яичников Прокофьева, Дарья Симоновна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Прокофьева, Дарья Симоновна. Изучение генетических факторов риска развития рака яичников : диссертация ... кандидата биологических наук : 03.02.07 / Прокофьева Дарья Симоновна; [Место защиты: Ин-т биохимии и генетики Уфим. науч. центра РАН].- Уфа, 2013.- 190 с.: ил. РГБ ОД, 61 13-3/637

Введение к работе

Актуальность проблемы. Во всем мире проблема заболеваемости и смертности, связанная с онкологическими заболеваниями, на протяжении многих лет занимает лидирующие позиции и является актуальной. Ежегодно от рака умирают более 4 млн. человек во всем мире (Pertmuth-Wey et al., 2009). В России за последние два десятилетия отмечается неуклонный рост показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями, а также тенденция к "омоложению" рака.

Рак яичников (РЯ) занимает первое место по смертности среди гинекологических раков, поскольку часто заболевание диагностируется на поздних стадиях развития (III или IV). В России ежегодно регистрируют более 12000 случаев заболевания раком яичников (Чиссов с соавт., 2011). Высокий уровень заболеваемости наблюдается также в Республике Башкортостан (РБ). Ежегодно выявляют более 700 случаев рака яичников, при этом, наблюдается высокий уровень смертности от данного заболевания, около 400 человек в год (Ручкин с соавт., 2011; Кудряшова с соавт., 2012).

На сегодняшний день не вызывает сомнения ведущая роль генетических факторов в развитии рака яичников. Высокий риск развития заболевания в первую очередь связан с нарушениями в генах BRCA1 и BRCA2 (Antoniou et al., 2005; Janavicius, 2010). Продукты этих генов вовлечены в общий сигнальный путь ответа клетки на повреждения ДНК, который включает в себя множество участников: BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN, ATM, MDC1, PALB2, RAD51D, TP53, MRE11 и другие (Petrini et al., 2003). Нарушения в генах, которые являются компонентами процессов передачи сигнала о повреждении ДНК, регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза, вовлечены в развитие опухолей различной локализации, в том числе РЯ (O'Donovan et al., 2010).

Эпидемиологические исследования указывают на то, что семейная история заболевания, гормональный статус, возраст, бесплодие, образ жизни, вредные привычки играют важную роль в развитии РЯ (Permuth-Wey et al., 2009).

Рак яичников относят к гормонозависимым опухолям и нарушения метаболизма эстрогенов являются одним из факторов канцерогенеза. Эстрогены могут напрямую или опосредованно влиять на образование опухоли. Под воздействием эстрогенов могут возникать спонтанные ошибки репликации ДНК. Продукты метаболизма эстрогенов содержат активные формы кислорода и могут участвовать в повреждении ДНК. Также эстрогены способствуют пролиферации клеток с возникшей мутацией (Заридзе, 2004). Генетические нарушения в генах метаболизма эстрогенов могут приводить к изменению активности ферментов, что также может способствовать развитию гормонозависимых опухолей.

Для всестороннего и комплексного изучения рака яичников эпидемиологами, клиницистами, генетиками создан международный консорциум для проведения масштабных исследований, в том числе и полногеномного анализа ассоциаций (GWAS), который направлен на поиск новых генов, вовлеченных в патогенез заболевания (Song H. et al., 2009). В результате GWAS были обнаружены новые гены- кандидаты: BNC2, MERIT40, HOXD1, TiPARP, MYC, SKAP1 и TERT, ассоциированные с раком яичников (Goode et al., 2008; Song et al., 2009; Goode et al., 2010, Bolton et al., 2010, Beesley et al., 2011, Bolton et al., 2012; Pharoah et al., 2013).

Изучение генетических факторов рака яичников проводится и в России, которое, главным образом, сконцентрировано в Москве и Санкт-Петербурге (Хансон с соавт., 2000; Suspitsin et al., 2009; Любченко с соавт., 2010). В Республике Башкортостан существует значительное своеобразие генофонда населения, формирование которого имеет длительную и сложную историю, что должно отражаться на структуре заболеваемости онкопатологиями, в том числе и рака яичников.

На основании всего вышеизложенного нами были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель работы: молекулярно-генетическое изучение рака яичников в Республике Башкортостан.

Задачи исследования:

  1. Провести скрининг мутаций c.5266dupC, a181T>G и c.4034delA в гене BRCA1, c.5946delT в гене BRCA2, CHEK2dele9,10(5kb), c.444+1G>A, c.1100delC и c.470T>C в гене CHEK2, ^5932G>T в гене ATM, c.657del5 в гене NBN, инсерции с.3855їш123 в гене MDC1 у больных РЯ.

  2. Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене PALB2 у больных раком яичников.

  3. Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене RAD51D у больных раком яичников с семейной формой заболевания.

  4. Изучить динамику репарации ДНК от двунитевых разрывов после воздействия радиации в клетках (LCL), гомозиготных по инсерции с.3855їш123 в гене MDC1.

  5. Провести анализ ассоциации 8 однонуклеотидных полиморфных вариантов rs3814113 в регионе 9p22.2, rs8170 в гене MERIT40, rs2072590 в регионе 2q31, rs2665390 в гене TiPARP, rs10088218 в регионе 8q24, rs9303542 в гене SKAP1, rs2736108 и rs2736109 в гене TERT с риском развития рака яичников.

  6. Провести анализ ассоциации 5 полиморфных локусов rs762551, rs2740574, rs1056836, rs4680 и rs700519 в генах метаболизма эстрогенов CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, COMT и CYP19, соответственно, с риском развития рака яичников.

Научная новизна исследования. Проведено молекулярно-генетическое изучение рака яичников в Республике Башкортостан на репрезентативных выборках больных РЯ (n=243) и контрольной группы (n=374). С высокой частотой обнаружена мутация c.5266dupC в гене BRCA1 (5,3%). У больных РЯ впервые выявлена мутация p.R145W в гене CHEK2 с частотой 0,8% у женщин русского и татарского происхождения. Впервые обнаружены мутация c.172_175delTTGT в гене PALB2 у больной РЯ (0,4%) русской этнической принадлежности и новый полиморфный вариант c.26T>A (p.L9L).

Впервые дана оценка ассоциации полиморфных вариантов rs3814113 в регионе 9p22.2, rs8170 в гене MERIT40, rs2072590 в регионе 2q31, rs2665390 в гене TiPARP, rs10088218 в регионе 8q24, rs9303542 в гене SKAP1, rs2736108 и rs2736109 в гене TERT с раком яичников при анализе больных из РБ. Обнаружена ассоциация полиморфного локуса rs2072590, расположенного на хромосоме 2q31, c РЯ в общей выборке больных (OR=1.5, 95% CI 1.0-2.1, p=0.045). Выявлена ассоциация полиморфного варианта rs8170 в гене MERIT40 с риском развития РЯ у русских (OR= 0.5; 95% CI 0.3-0.9, p=0.03).

Проведен анализ ассоциации 5 полиморфных вариантов генов системы метаболизма эстрогенов rs762551/CYP1A2, rs2740574/CYP3A4, rs105683/CYP1B1, rs4680/COMT и rs700519/CYP19 с РЯ у женщин из РБ. Показано, что данные полиморфные варианты не являются маркерами риска развития рака яичников.

Научно-практическая значимость работы. Данные, полученные в результате нашего исследования, расширяют знания о генетических основах предрасположенности к развитию рака яичников. Результаты диссертационной работы востребованы при медико-генетическом консультировании в Республике Башкортостан и при проведении ДНК - тестирования.

Материалы диссертации могут быть включены в курс лекций биологических факультетов университетов, медицинских ВУЗов, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на Всероссийской конференции, посвященной 10-летию кафедры генетики БГПУ им. М. Акмуллы, приуроченной к ежегодным Вавиловским чтениям (Уфа, 2009); VI съезде общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010); II Всероссийской научно- практической конференции "Медико-биологические аспекты мультифакториальных патологий" (Курск, 2011); Международной конференции по генетике человека (Amsterdam, 2011); II Всероссийской школе молодых ученых уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2011); V Всероссийской конференции с международным участием "Пренатальная диагностика и генетический паспорт - основа профилактической медицины в век нанотехнологий (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской школе-конференции молодых ученых: "Актуальные проблемы генетики человека, животных, растений и микроорганизмов" (Уфа, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из которых 6 статей в иностранных журналах и 2 в российских изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, главы результатов исследований и их обсуждений, выводов и перечня цитируемой литературы, состоящего из 297 источников (12 отечественных и 285 зарубежных). Рукопись содержит 36 таблиц и 60 рисунков.

Благодарность. Автор данной работы выражают благодарность доктору биологических наук, профессору Эльзе Камилевне Хуснутдиновой, доктору естественных наук T. Doerk и доктору естественных наук Богдановой Н.В.

Похожие диссертации на Изучение генетических факторов риска развития рака яичников