Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия Осипова Елена Валерьевна

Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия
<
Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия
>

Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Осипова Елена Валерьевна. Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия : диссертация ... кандидата медицинских наук : 03.00.15 / Осипова Елена Валерьевна; [Место защиты: ГУ "Медико-генетический научный центр РАМН"].- Москва, 2006.- 161 с.: ил.

Содержание к диссертации

Введение

1 .Введение 4

1.1. Актуальность проблемы 4

1.2. Цель и задачи исследования 7

1.3. Научная новизна и практическая значимость 8

1.4. Положения, выносимые на защиту 9

1.5. Апробация работы 9

2. Обзор литературы 10

2.1. Груз наследственных болезней в популяции 11

2.2. Влияние факторов популяционной динамики на формирование отягощенности популяций наследственной патологии 18

3. Материалы и методы 27

3.1. Описание этногенеза удмуртского народа 27

3.2. Описание материала 46

3.3. Методы сбора и обработки материала 48

I Генетико-демографический материал 48

II Медико-генетический материал 52

4. Результаты и обсуждение 60

4.1. Генетико-демографические характеристики шести районов Удмуртии 60

4.1.1. Генетико-демографические параметры 60

4.1.2. Брачно-миграционные характеристики городского и сельского населения республики 65

4.1.3. Индекс эндогамии 66

4.1.4. Этническая брачная ассортативность 68

4.1.5. Оценка локального инбридинга в популяциях Удмуртии 71

4.2. Медико-генетическое изучение населения Республики Удмуртия 76

4.2.1. Сегрегационный анализ 76

4.2.2. Отягощенность населения Удмуртии наследственной патологией 85

4.2.3. Факторы популяционной динамики, определяющие дифференциацию в значениях груза АД и АР патологии 95

4.2.4. Структура и разнообразие спектра наследственных болезней Удмуртской Республики 100

4.2.4.1. Нозологический спектр и территориальное распределение аутосомно-доминантных заболеваний в Республике Удмуртия 102

4.2.4.2. Нозологический спектр и территориальное распределение аутосомно-рецессивных заболеваний в Республике Удмуртия 122

4.2.4.3. Нозологический спектр и территориальное распределение Х-сцепленных заболеваний в Республике Удмуртия 134

4.2.4.4. Накопление отдельных нозологических форм в Республике Удмуртия по сравнению с другими популяциями

1 5. Заключение 143

6. Выводы 149

7. Литература

Научная новизна и практическая значимость

К настоящему времени накоплен существенный материал по российским популяциям (Кировская, Брянская, Костромская области, Краснодарский край, Республики Марий Эл, Чувашия и Адыгея), в которых проводилось комплексное меди ко- и популяциошю-генетической изучение. Несмотря на то, что исследования проводились в различных этно-территориальных популяциях, выявлены общие тенденции и закономерности в динамике груза и спектре наследственных заболеваний. В этих исследованиях удалось определить груз наследственной патологии, который по абсолютным значениям оказался различным в разных регионах, а выявленная дифференциация между популяциями в отягощенности аутосомно-доминантиой и аутосомно-рецессивной патологией объяснялась особенностями генетической структуры этих популяций. Оказалось, что все исследованные российские популяции практикуют отрицательную брачную ассортативпость и, следовательно, значение неслучайной компоненты инбридинга (Fis) в этих популяциях -отрицательное. Вместе с тем, случайная компонента инбридинга (Fst), в абсолютном большинстве российских популяций (кроме краснодарской) оказалась положительной, а в некоторых локальных популяциях ее абсолютная величина приближалась или даже превосходила значение 0,01 [«Медико-генетическое описание населения Адыгеи», 1997; Зинченко Р.А., 2000; «Наследственные болезни в популяциях человека», 2002]. В некоторых из исследованных популяций, например, в Чувашской, получить значения неслучайной составляющей инбридинга Fst, стандартным методом - через изонимию, оказалось невозможным по разным причинам [Зинченко Р.А. и др., 2002]. Вместо нее в этих популяциях были использованы значения локального инбридинга а, вычисленные из модели изоляции расстоянием Малеко, которые по смыслу аналогичны значениям Fst [Malecot G., 1975]. Проведенная регрессионная зависимость отягощенности АД и АР заболеваний от значений случайного инбридинга показала значимые положительные коэффициенты корреляции, приближающиеся к 1 (0,85 и 0,95 соответственно). Такие высокие значения коэффициентов корреляции позволяли предполагать, что в изученных российских популяциях мощным фактором популяционной динамики, определяющим размер груза и спектр наследственных заболеваний, является подразделенность популяций и генетический дрейф. Это предположение было проверено на некоторых популяциях с использованием разных подходов.

Однако, множество вопросов остаются не выясненными: какой из факторов популяционной динамики является ведущим в различных этно-территориальпых популяциях России, насколько существенно влияние генетической структуры на груз ЛД и АР наследственных заболеваний. До сих пор остается открытым вопрос сходства и разнообразия спектров наследственных болезней в различных этнических группах, наличие возможного накопления отдельных нозологических форм в этнически различных популяциях, а также причин данного феномена.

Полученные данные открывают возможность организации регионального генетического мониторинга и могут служить основой для регионального регистра наследственных заболеваний.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей распространения груза и спектра наследственной патологии в Республике Удмуртия с учетом генетической структуры изучаемой популяции. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить генетическую структуру городских и сельских популяций обследованных районов Республики Удмуртия;

2. Определить груз моногенных наследственных болезней для всего населения изучаемых районов Республики Удмуртия и отдельно для удмуртов;

3. Исследовать разнообразие и распространенность наследственных болезней для всего населения Удмуртии и конкретно для удмуртов;

4. Выявить особенности и равномерность распространения отдельных заболеваний но популяциям, определить возможные очаги накопления, как для всего населения, так и отдельно для удмуртов; 5. Сравнить отягощенность и разнообразие наследственных болезней среди удмуртского населения с другими этническими группами, проживающими на территории России;

6. Выявить ведущий фактор популяционной динамики в формировании груза и спектра наследственных болезней.

Впервые проведено комплексное медико- и популяционно-генетическое исследование городского и сельского населения Республики Удмуртия, для которого получены оценки отягощенностн основными видами менделирующей патологии (аутосомно-доминантной, аутосомио-рецессивной и Х-сцеиленной), как всего обследованного населения, так и отдельно для удмуртов. Выявлена дифференциация в отягощенностн аутосомно-доминантной, аутосомио рецессивной патологией между отдельными районами. Показана зависимость груза аутосомно-доминантной и аутосомио-рецессивной патологии от уровня подразделенности городских и сельских популяций. Впервые определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения обследованных районов и отдельно для удмуртов. Установлена частота аутосомно доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцеиленных генов, обуславливающих различные нозологические формы. Выявлено накопление отдельных заболеваний как в элементарных популяциях для всего населения, так и отдельно для удмуртов. На основе данного исследования картирована новая, ранее не описанная мутация гена MFN2 (миссенс мутация Ser249Cys в 8 экзоне данного гена), у пациентов с наследственной моторно-сенсорной нейроиатией (НМСН). При помощи кластерного анализа определено место положение удмуртов но частотам генов аутосомно-доминантной и аутосомио-рецессивной наследственной патологии в ряде российских популяций. Составлен регистр наследственных болезней обследованного населения, что очень важно для работы медико-генетической консультации республики. Проведено медико-генетическое консультирование в районах республики ведущими специалистами МГНЦ РАМН и других клиник г. Москва.

Влияние факторов популяционной динамики на формирование отягощенности популяций наследственной патологии

В IV веке н.э. (376г.) на территорию Восточной Европы вторглись гуннские племена, но существенного влияния на этническую карту Прикамья эта волна пришельцев не оказала, они быстро растворились в среде местного пермского населения.

С рубежа V-VI века плотно заселяется бассейн реки Чепца, это население становится основой формирования северных удмуртов. На это население довольно заметное влияние оказали ургы и тюрки. Полагают, предки венгров, жившие в Зауралье и Западной Сибири, появились в среднем Поволжье и Приуралье в конце VII века под давлением Тюркского каганата. Во второй половине IX века основная часть их ушла на Запад (в Подонье, на Дунай), где в X веке венгры создали свое государство.

В конце VIII века в Волго-Камье появились болгары или булгары -тюркоязычные племена, пришедшие из Приазовья и Предкавказья. Смешавшись с местным финно-угорским населением, они в X веке создали свое государство Волжскую Булгарию.

В.Ф. Генинг считал бассейн реки Чепцы основной территорией формирования удмуртского народа. В VIII-IX веках здесь формируется иоломская культура [Генинг В.Ф., 1980].

Русские летописи XII -XIII веков, в частности «Повесть временных лет», перечисляют почти все фннно-угорские народы Европы: «...меря, мурома, весь, мордва, заволочекая чудь, пермь, печора, ямь, угра, черемис...». Ни один из этнонимов, под которым позднее стали известны удмурты (одо-марий, ар, отин, отяк, вотяк), там не приводится. Это объясняется, скорее всего, тем, что удмурты первоначально стали известны русским под общим этнонимом пермь.

Упоминания об удмуртах впервые появляется в письменных источниках в XIII-XV веках.

На территории Удмуртского Прикамья исследователи выделяют в Южной Удмуртии чумойтлинскую культуру X-XV веков в бассейне реки Ченцы — чепецкую культуру IX-XV веков, на реке Вятке - кочергинскую Х-ХН веков, в междуречье нижней Вятки и Волги - арские удмурты. Племя ватка обитало в верхнем и среднем течении реки Вятка по её притокам: Чепце, Моломе, Холу нице, Быстрице, Великой - в пределах бывших Слободского, Котельнического, Орловского, Шестаковского, Глазовского уездов. Калмезы жили в среднем и нижнем течении реки Вятки, по её притокам: Пижле, Кильмези - в приделах бывших Яранского, Уржумского, Малмыжского, Нолинского, Сарапульского уездов [Владыкин В.Е., Христолюбова Л.С., 1984].

На рис.3 показана карта-схема этнических удмуртов по данным Гришкиной М.В. [Гришкина М.В., 1994] Рисунок 3. Карта-схема этнических удмуртов:

Арская группа - в низовьях рек Вятки и Камы на территории Мамадынского, Казанского, Малмыжского уездов. Письменные источники XIII-XV веков четко локализуют 2 исторических центра удмуртов: Вятку и Арскую землю.

Основное содержание этногенетических процессов раннего средневековья составляла дальнейшая дифференциация общенермской общности при изменении характера этнокультурных влияний и превалирующем угорском воздействии.

Общая территория расселения предков удмуртов до XIII века в целом существенных изменений не претерпела, хотя внутри её некоторая перегруппировка населения произошла.

В бассейне реки Вятка жило племя Ватка. На месте нынешнего г.Кирова было родовое святилище удмуртов. Переписи XVII века на территории Верхней Вятки отмечают значительное количество удмуртских населенных пунктов. В настоящее время в Кировской области проживают удмурты, объединенные в Слободскую группу. Со Средней Вяткой связывает историю многих родовых групп (Поска, Пббъя, Сюра, Чабья и др.) [Атаманов М.Г., 1997].

В.Е Владыкин в 1970 году высказал мнение, что к концу 1 тысячелетия н.э. здесь группировалась большая часть удмуртского населения и начинала оформляться древнеудмуртская этническая общность, которая была разрушена в результате столкновения с марийскими племенами, вышедшими на рубеже I и 2-го тысячелетий н.э. к Вятке. Но четких археологических доказательств этого не найдено.

Низовья реки Вятки - еще один район проживания удмуртов - Арская земля. Энтоним Ар восходит к тюркскому слову, обозначающему «человек, мужчина, муж». Вероятно, он получил распространение в VIII веке с приходом на среднюю Волгу булгар, вступивших в тесные контакты с северными соседями. В настоящее время с летописными арами идентифицируют небольшую группу южных удмуртов проживающих в ряде районов Татарстана, республики Марий Эл и Кировской области, расположенных в северо-восточной части междуречья средней Волги и Низовьев Вятки и Камы. Согласно письменным источникам и удмуртским преданиям, арская земля предстает как один из двух исторических центров расселения удмуртов в эпоху средневековья. В летописях город Арск становится известным в VIII веке, в XIV веке упоминаются Арская земля, аряне, арские люди. В 1553 году в летописи указаны границы Арской земли - она простирается «... на потлораста верст поперек, а в длину - и по Каме». Удмуртские топонимы несколько удалены от крупных рек и особенно плотно заполняют бассейн реки Шошмы и верховья Казанки. Современные удмуртские поселения больше тяготеют к правым притокам реки Вятки, т.е. смешаются с юго-запада на северо-восток. В XV -XVI веках с увеличением русского населения на Вятке удмурты были вынуждены покинуть свои поселения на Вятке и, возможно, на Чепце и спуститься в слабозаселенные районы нижней Вятки и объединиться с удмуртами, жившими здесь ранее.

Методы сбора и обработки материала

При анализе спектра наследственных болезней нами был составлен регистр всех нозологических форм, встретившихся в обследованной популяции, представляющий собой систематизированный перечень аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцсплениых рецессивных заболеваний. Также проводилось сравнение разнообразия спектра наследственных болезней для всего населения обследованных районов и отдельно для удмуртов с ранее обследованными популяциями, для решения вопроса о стабильности и изменчивости спектра наследственных болезней в различных регионах. В качестве единицы разнообразия было принято отношение количества нозологических форм к тысяче обследованного населения. г. Выявление случаев локального накопления отдельных заболеваний.

Для выявления случаев накопления того или иного наследственного заболевания в отдельных районах, рассчитывалась его распространенность в этом районе, далее она сравнивалась со средней распространенностью этого заболевания во всем обследованном населении республики. Т.к. мы сравниваем редкие события, то для выявления "локального" накопления наследственных заболеваний, нами, согласно Животовскому Л.А. [Животовский Л.А., 1983] было использовано F-распределение, а накоплением мы считали только те случаи, когда уровень значимости а 0,01. F- распределение рассчитывалось следующим образом: вначале вычисляли величину F] по формуле:

Fi=[l-q /q].[ni/n2+l], где Пі - численность 1 популяции; п2- численность 2 популяции. Если Fi превышает пороговое значение распределения F (vb v2) с заданным уровнем значимости а и степенями свободы vf=2 (п2 + 1), v2=2nb то распространенность данного гена в первой выборке больше частоты его во второй выборке на уровне значимости а. Если F 1, то следует вычислить «рециирокную величину»

F2=[q/ 1-q ].[n2nI/n1+ 1], Здесь процедура сравнения та же: если F2 превосходит пороговое значение распределение Fa(vi, v2) с заданным уровнем значимости а и степенями свободы Vi=2(ni + 1), v2=2n2, то распространенность гена во второй выборке больше распространенности его в первой выборке на уровне значимости а. В тех случаях, когда обе величины F] и F2 не превосходят критические значения F-распределения, делается вывод о не значимости различий между частотами редкого фенотипа в исследованных выборках на уровне 2а. Выявление накопления отдельных нозологических форм рассматривалось как внутри удмуртской популяции, так при сравнении удмуртов с другими, ранее изученными нами популяциями и этническими группами (Кировской, Тверской, Брянской, Костромской областями, республиками Марий Эл, Чувашия, Адыгея и Краснодарским краем) [Зинченко Р.А. и др., 2004; Зинченко Р.А. и др., 2005].

В популяционной генетике анализ генетических расстояний широко используются для исследования взаимоотношения между элементарными популяциями по степени их генетического сходства и установления характера генетического родства между популяциями. Если предположить, что единственной причиной, обусловливающей возникновение различий в частотах генов между популяциями, является дрейф генов, или случайное изменение генных частот, то генетические расстояния можно использовать для оценки времени дивергенции ныне существующих популяций от предковой популяции. При расчете генетических расстояний чаще всего используют угловую метрику, так, что состояние популяции описывается набором значений корней квадратных из частот генов (признаков) [pt .

Общее уравнение углового расстояния в n-мерном случае: 9=arccos (X V Pi qO Понятие «угловое расстояние» впервые ввел A. Bhattacharyya (1946г). Л.А. Животовский (1979г) показал, что наилучшим показателем генетического сходства двух и более популяций является выражение Z V р; qi , где pi и q, — частоты і-го признака в первой и второй популяциях.

Проводился расчет генетических расстояний по частотам аутосомно-доминантных и рецессивных заболеваний. Этот метод был предложен Неем [Nei М., 1973г; Nei М., 1974г], он основывается на идентичности по происхождению двух случайно выбранных генов внутри и между популяциями. Расчет производился по формуле: 2 у; Dn = -ln ; viXiV где X; и у; - частоты аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных генов в изучаемых популяциях.

Получаемая матрица генетических расстояний представляет собой треугольные таблицы попарных расстояний между исследуемыми населенными пунктами. В связи с большим количеством попарных сопоставлений матрицы труднообозримы, поэтому полученный материал подвергался кластерному анализу с последующим построением на его основе дендрограмм.

Кластерный анализ - описательная статистика, предназначенная для изучения взаимного расположения объектов с определенным для них коэффициентом различия или же представленных точками многомерного пространства [Рао С, 1980]. В нашей работе кластерный анализ использовался для определения положения удмуртов (по генам аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных наследственных болезней) в ряде других ранее обследованных российских популяциях и этнических группах.

Основой кластерного анализа является последовательное выявление групп популяций (кластеров), находящихся на минимальном генетическом расстоянии друг от друга, и определение расстояния от вновь образованного кластера популяций до объектов, находящихся на более удаленном генетическом расстоянии.

Результаты кластерного анализа представляли в виде дендрограммы, которая наглядно показывает упорядоченную по убыванию картину генетического сходства между элементарными популяциями [Гинтер Е.К. и др., 2002].

Таким образом, методы примененные в данной работе позволяют получить комплекс различных характеристик генетической структуры исследованной популяции, груза наследственных заболеваний в популяции, отыскать взаимосвязь этих важнейших характеристик популяционной генетики.

Брачно-миграционные характеристики городского и сельского населения республики

В предыдущем разделе были представлены результаты демографического и популяционно-генетического изучения населения шести районов Республики Удмуртия. Они позволили оценить размеры элементарной популяции и их вариацию, интенсивность миграции между элементарными популяциями, этническую ассортативность, а также оценить уровень генетической подразделенности изучаемых популяций. В настоящем разделе представлены результаты медико-генетического исследования, проведенного в 6 районах Республики Удмуртии, а также анализ влияния особенностей генетической структуры изученных популяций на формирование и размеры груза наследственных болезней. Прежде всего, хотелось бы уточнить, что проводилось обследование всего населения шести районов независимо от национальной принадлежности.

Для решения вопроса о наследственной природе выявленных заболеваний проводилось клинико-генеалогическое обследование первично зарегистрированных семей. Собранный клинический материал подвергался сегрегационному анализу, цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных семьях согласно определенному типу наследования.

На первом этапе, когда были собраны данные из различных источников регистрации, т.е. от медицинского персонала обследованных районов, прежде всего, узких специалистов - педиатров, офтальмологов, дерматологов, неврологов, психиатров, а также данные МСЭК о больных с патологией, симптоматика которой совпадала с симптомами наследственной патологии, указанной в анкете (см. прил. 2), данные о больных, обучающихся в школах для слепых и слабовидящих и глухих и слабослышащих и т.д. Число семей с предположительной наследственной патологией составило более 3000. Всем семьям было проведено медико-генетическое консультирование врачами-генетиками ведущих клинических учреждений г. Москва совместно с сотрудниками ГУ МГНЦ РАМН и, в случаях с моногенной наследственной природой заболевания, были заведены медицинские карты. После проведения второго и третьего этапов обследования, включающих осмотр всех отобранных семей клиническими генетиками и врачами узкого профиля, в базу данных семей с предположительной наследственной патологией вошло 546 семей с 804 больными. Несмотря на то, что все этапы нашей работы были ориентированы на регистрацию менделирующих форм наследственной патологии, для подтверждения характера наследования в выявленных семьях проводился сегрегационный анализ, позволяющий вычленить из материала не сегрегирующие заболевания и установить соответствие распределения больных и здоровых в семьях определенному типу наследования.

В сегрегационный анализ вошли только ядерные семьи с размером сибства 2 и более. Весь семейный материал был разделен на две группы, в зависимости от фенотипа родителей больных. В соответствии с данными клинико-генеалогического обследования и пораженности родителей тестировались следующие сегрегационные частоты: для семей с предположительным доминантным типом наследования (один из родителей болен, другой здоров) расчетная сегрегационная частота - 0,5; для семей с предположительным рецессивным типом наследования (оба родителя здоровы) - 0,25. Все выявленные семьи были разделены на 2 группы, в зависимости от фенотипа родителей пробанда. Первую группу составили семьи, в которых оба родителя были здоровы, и в которой тестировалась гипотеза рецессивного наследования. При такой формальной группировке в группу семей с предположительной аутосомно-рецессивной патологией неизбежно попадают семьи с Х-сцепленнымп заболеваниями, вновь возникающие доминантные мутации, и различные фенокопии наследственных болезней. Следующий этап заключался в исключении из анализа семей с не рецессивным типом наследования. Для этого проводилось сопоставление клиники заболеваний, предположительно спорадических, с руководствами, где дается классическое описание клиники наследственных болезней: Международный каталог наследственных болезней МакКыосика [McKusick V.A., Online Mendelian inheritance in man; 2005], Smith s Recognizable Pattern of Human Malformation [Jones K.L., 1988J, An Atlas of Characteristic Syndromes [Wiedemann H.-R. et al., 1985], A Color Atlas of Clinical Genetics [Baraitser M., Winter R., 1983], компьютерная диагностическая программы "POSSUM" и Лондонская база данных, «Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» [Козлова СИ. и др., 1996].

В тех случаях, когда классическое описание клиники не совпадало с клиническими проявлениями заболеваний в конкретных семьях, эти случаи рассматривались как спорадические. Таким же образом из материала исключались семьи с вновь возникшими доминантными мутациями. После анализа медицинских карт из материала были исключены: 21 семья с фенокопиями наследственных заболеваний, 12 семей с заболеваниями, встречающимися обычно спорадически (синдромы Гольденхара, Рассела-Сильвера, Прадера-Вилли, Рубенштейна-Тейби, амниотических перетяжек и др.) и 119 семей со "свежими" доминантными мутациями (ахондроплазия, гипохондроплазия, нейрофиброматоз, наследственная моторно-сенсорная нейропатия, полидактилия и др.).

Таким образом, после исключения из группы семей с предположительной рецессивной патологией, ядерных семей с не рецессивным типом наследования в материале осталось 273 семьи с 333 больными. Из них 55 семей с 55 больными оказались неинформативными, т.е. не были включены в анализ, т.к. имели одного (пораженного) ребенка. В сегрегационный анализ вошли 278 больных из 218 семей.

В табл. 17 представлено распределение семей по размеру сибств и числу больных с предполагаемой аутосомно-рецессивной патологией. Как видно из табл. 17, большая часть семей 165 (75,69%) из 218, имеют одного больного ребенка, 44 семьи (20,18%) с двумя пораженными, и 9 семей (4,13%) с тремя пораженными.

Следующий этап сегрегационного анализа - расчет вероятности регистрации и предварительная оценка сегрегационной частоты в семьях с предположительно рецессивной патологией.

Похожие диссертации на Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия