Введение к работе
Актуальность темы. Актуальной проблемой современной медицины является снижение риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, которые остаются основной причиной смертности (около 1 2 млн. человек ежегодно) и инвалидизации (312 на 10000 человек) в России (Гурвич ИН, 2005) Одним из наиболее важных эндогенных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС) и гипертонической болезни (ГБ), являются нарушения липидного обмена Для оценки его нарушений и вероятности развития атеросклероза повсеместно используют определение у больных уровня общего холестерина и триглицеридов сыворотки крови, определение концентраций в сыворотке липопротеидов очень низкой, низкой и высокой плотности (ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП), а также их соотношение, называемое индексом атерогенности (ИА) Процесс атерогенеза начинается, как полагают, при значении НА выше 3 0 (Thompson GR, 1994) В связи с этим, коррекция дислипидемических состояний с целью снижения риска развития осложнений, и уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний является весьма актуальной проблемой современной терапии
В то же время применение гшюлипидемических средств ограничивается высокой стоимостью препаратов этой группы и наличием целого ряда побочных эффектов (Либов И А , Гультикова О С , 2001) С этой точки зрения представляется весьма актуальным использование в клинической практике дополнительных критериев, выделяющих среди больных с дислипидемиями группу риска, первоочередно нуждающуюся в более интенсивном наблюдении и терапии, в том числе с применением гиполипидемических средств
Одним из таких критериев может служить генотипическая характеристика пациентов с дислипидемиями, которая позволяет определить риск развития сердечно-сосудистой патологии задолго до ее появления, а также уменьшить риск возникновения осложнений во время болезни и назначить индивидуальное лечение В последние годы активизировался поиск полиморфных маркеров генов, белковые продукты которых связаны с комплексными патофизиологическими процессами, в том числе с различными звеньями патогенеза сосудистых заболеваний К настоящему времени известно, что причиной генетической предрасположенности к целому ряду заболеваний, в тч коронарному атеросклерозу, ишемической болезни сердца, является наличие дефектных интегриновых рецепторов на поверхности клеток, а так же тромбофилия, обусловленная, в том числе мутациями генов протромбина и коагуляционного фактора V (Etnoni D , 2000, Law R , 1999)
Интегрины, являясь поверхностными рецепторами клетки, обеспечивают взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом и друг с другом, а так же участвуют в процессах свертывания крови и перемещения клеток в зону воспаления (Lebran F, 2000) Гликопротеиновая 0-субъедикица типа Щ, подтипа «a» (GPIHa) интегринового комплекса тромбоцитов GPIIb/IIIa представлена двумя аллельными формами PLA1 и PLA2 Изменение структуры
гликопротеинового рецептора GPIIIa вследствие мутации сопровождается
повышенной агрегацией тромбоцитов Многочисленные исследования
показали, что носительство аллеля PLA2 определяет предрасположенность к целому ряду сердечно-сосудистых заболеваний, в числе которых венозные и артериальные тромбозы, коронарный кардиосклероз Частота встречаемости аллеля PLA2 для населения Европы, по данным различных авторов, составляет около 14% (Ridker PN et al, 1997, Simsek S et ai, 1993), для населения Москвы нами получена такая же величина Первоначально наличие аллеля PLA2 связывают с нарушениями циркуляции в системе коронарных артерий, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда (Weiss J et al, 1996)
Генетические полиморфизмы генов системы свертывания крови обусловлены мутациями, которые приводят к тромбоэмболическим и сердечнососудистым заболеваниям Установлено, что полиморфизмы G20210A генов протромбина и G1691А коагуляционного фактора V отвечают за повышение уровня протромбина в плазме и устойчивости к действию регулирующего С-фермента, соответственно (Reny J -L et al, 2003) Однако современные литературные данные относительно влияния полиморфизмов генов коагуляционных факторов II и фактора V на развитие сердечно-сосудистых заболеваний остаются дискуссиоными
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты, необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее - S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК Нарушения функции фермента MTHFR приводят к гипергомоцистеинемии, которая служит независимым фактором риска развития атеросклероза и атеротромбоза (Monta Н et al, 1997) Несмотря на то, что механизм влияния гомоцистеина на атеросклероз полностью не изучен, многие исследования in vitro выявили предполагаемые мишени для действия гомоцистеина Гомоцистеин ингибирует пролиферацию клеток эндотелия и стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, усиливает активность коагуляционного фактора FV, усиливает образование тромбоксана А2 в тромбоцитах, что сопряжено с их активацией То гомоцистеин участвует в атеросклеротических и тромботических процессах посредством изменения пролиферации сосудистых клеток и усилением протромботической активности в стенках сосудов
Несмотря на имеющиеся многочисленные сведения о влиянии полиморфизмов вышеперечисленных генов на развитие сердечно-сосудистой патологии, их прогностическая значимость остается дискуссионной, а изучение корреляции проводимой базовой терапией с генотипическими характеристиками пациентов с дислипидемиями не проводилось ни в России, ни за рубежом В связи с этим, изучение ассоциации полиморфизмов указанных генов с развитием осложненного и нестабильного течения ишемической болезни сердца и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями позволит оценить риск развития угрожающих жизни состояний, а также правильно определить способы их лечения и возможности применения тех или иных лекарственных препаратов
Цель исследования. Изучить роль аллельных вариантов генов GPIIIa, MTHFR, коагуляционных факторов II (FII, протромбина) и фактора V (FV) в развитии и осложненном течении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями, исследовать согласованность генотипических характеристик пациентов, страдающих дислипидемиями, с проводимой антигипертензивной терапией
Задачи исследования:
Провести сравнительный анализ распределения аллельных вариантов гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и гипертонической болезнью
Оценить корреляцию генотипа по гену GPIIIa с проводимой антигипертензивной терапией среда пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ
Провести анализ полиморфизма G20210A гена FII протромбина и G1691A гена коагуляционного фактора FV среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и гипертонической болезнью
Изучить распределение полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы {MTHFR) у больных дислипидемиями
Оценить прогностическую значимость полиморфизмов PLA гена GPIIIa, G20210A гена FII протромбина, G1691A фактора FV и С677Т гена MTHFR в развитии осложненного течения ИБС и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями
Научная новизна работы:
Впервые установлено, что для пациентов с дислипидемиями аллель PLA2 гена GPIIIa является генетическим фактором, определяющим предрасположенность к осложненному течению ишемической болезни сердца и нестабильному течению гипертонической болезни, требующему более продолжительной и многокомпонентной терапии
Впервые проведен анализ аялельного распределения генов MTHFR, коагуляционных факторов FII (протромбина) и фактора FV среди пациентов с дислипидемиями в качестве дополнительных критериев в прогнозировании осложненного и нестабильного течения ИБС и ГБ Впервые установлена прогностическая значимость аллеля 677Т гена MTHFR в развитии ИБС у пациентов данной группы
Практическая значимость работы.
Для назначения базовой антигипертензивной терапии больным с дислипидемиями, страдающими ГБ, необходимо учитывать генотип пациента по гену GPIIIa Полученные результаты позволяют рекомендовать в целях профилактики и прогнозирования течения кардиоваскулярной патологии проведение молекулярно-генетических исследований с целью выявления носителей аллеля PLA2 гена GPIIIa и аллеля С677Т гена MTHFR
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы Апробация работы
Апробация работы проведена на заседании кафедры биологии и общей генетики Российского университета дружбы народов 14 июня 2007 года
Основные положения работы доложены на XII международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации», Москва 30-31 января, 2007 года
Объем в структура диссертации. Диссертация изложена на
страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка использованных сокращений, библиографического списка,
включающего отечественных и зарубежных источников Диссертация
иллюстрирована таблицами и рисунками
![Влияние аллелей полиморфных генов системы HLA II класса, фолатного обмена, гемостаза и детоксикации на репродукцию человека [Электронный ресурс]](/i/i/4357/184412.png "Влияние аллелей полиморфных генов системы HLA II класса, фолатного обмена, гемостаза и детоксикации на репродукцию человека [Электронный ресурс] Бескоровайная Татьяна Сергеевна")
