Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Классификации наследственных заболеваний кожи 13
1.2. Груз наследственных заболеваний кожи и методы его оценки в популяциях человека 16
1.2.1. Методы оценки груза в популяциях человека 16
1.2.2. Отягощенность наследственными заболеваниями кожи различных популяций 18
1.3. Наследственные заболевания кожи 22
1.3.1. Наследственные ихтиозы 22
1.3.2. Наследственные ладонно-подошвенные кератодермии 30
1.3.3. Нейрофиброматоз тип I 31
Глава 2. Материалы и методы 34
2.1. Материал и объект исследования 34
2.1.1. Краткая историко-географическая характеристика Ростовской области 34
2.1.2. Краткое описание обследованных районов Ростовской области 37
2.1.3. Характеристика обследованного населения 40
2.2. Методы исследования 42
2.2.1. Генетико-эпидемиологический метод 42
2.2.2. Молекулярно-генетические исследования 44
2.3. Статистические методы исследования 45
2.3.1. Сегрегационный анализ 45
2.3.2. Метод расчета значений груза 45
2.3.3. Корреляционный анализ 46
2.3.4. Метод расчета значений распространенности 46
Глава 3. Результаты и обсуждение 49
3.1. Сегрегационный анализ в семьях, отягощенных НЗК 49
3.2. Показатели груза НЗК у населения в 12 районах РО 59
3.2.1. Показатели груза аутосомно-доминантных форм НЗК 59
3.2.2. Показатели груза аутосомно-рецессивных форм НЗК 60
3.2.3. Показатели груза X-сцепленных форм НЗК 62
3.2.4. Показатели и структура суммарного груза НЗК 65
3.2.5. Показатели суммарного груза НЗК у «сельского» и «городского» населения в 12 районах РО 68
3.2.6. Показатели груза НЗК у населения в территориальных регионах 69
3.2.7. Значение факторов популяционной динамики на показатели груза НЗК 70
3.3. Сравнительный анализ показателей груза НЗК у населения в 12 районах Ростовской области с ранее обследованными регионами РФ 74
3.4. Распространенность и спектр нозологических форм НЗК у населения в 12 районах РО 77
3.4.1. Характеристика спектра нозологических форм НЗК 77
3.4.2. Территориальное распространение нозологических форм НЗК 82
3.4.3. Сравнительный анализ спектра и распространенности отдельных форм НЗК у населения РО с ранее обследованными регионами России 83
3.4.4. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика отдельных форм НЗК у населения в 12 районах РО 92
Заключение 101
Выводы 108
Практические рекомендации 110
Список сокращений 111
Список литературы 112
Приложение 141
- Отягощенность наследственными заболеваниями кожи различных популяций
- Сегрегационный анализ в семьях, отягощенных НЗК
- Характеристика спектра нозологических форм НЗК
- Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика отдельных форм НЗК у населения в 12 районах РО
Отягощенность наследственными заболеваниями кожи различных популяций
Данные литературы о распространенности НЗК в различных регионах немногочисленны и трудно сопоставимы между собой вследствие различия в методах получения и оценки данных.
Наибольшее число исследований по изучению отягощенности и спектра НЗК проведено с применением второго подхода, при этом необходимо отметить, что в основном использовались госпитальные регистры, фактически регистр по обращаемости в клинику для оказания медицинской помощи. Проведенные ранее исследования показали, что значения груза НЗК как суммарные, так и отдельных форм варьируют в широких пределах.
Классическое исследование, проведенное в Англии, показало, что частота всех форм ихтиозов составила 1:3 665, вульгарного ихтиоза – 1:5 300, X-сцепленного – 1:6 190 (мужского населения), аутосомно-рецессивных форм ихтиоза 1:300 000. Вместе с тем, авторы отмечают, что фактическая частота значительно выше, так как выявлено 24 больных аутосомно-доминантным ихтиозом из 6 051 школьников и частота соответственно 1:250 [Wells R.S., Kerr C.B., 1966].
Исследование французских авторов показало, что суммарная частота тяжелых наследственных форм ихтиоза в различных регионах Франции составляет 13,3:1 000 000, из данного исследования исключены мягкие формы, такие как вульгарный ихтиоз и другие [Dreyfus I. et al., 2014; 2015].
В исследовании, проведенном в Новосибирске, суммарная распространенность генодерматозов составила 18,1 на 100 000 населения, наиболее часто регистрировались ихтиоз и нейрофиброматоз [Максимова Ю.В., 1998; Максимова Ю.В. и др., 2001; Лисиченко О.В. и др., 2002]. Распространенность моногенных дерматозов у населения Ульяновска составляет 1:5 123, в спектре НЗК первое место занимает вульгарный ихтиоз (1:7 723), второе - кератодермии (1:21 559) и третье - нейрофиброматоз (1:43 119) [Карасев Е.А., 2006]. Распространенность ла-донно-подошвенных кератодермий в московской популяции - 1:5000 населения [Бедру М.Н., 2004; Мохаммед, Б.Н., 2004].
Отягощенность ихтиозиформными генодерматозами в Южном Казахстане составляет 20,8±1,5 на 100 000 населения, выявленные различия в частоте ауто-сомно-рецессивных форм обусловлены повышенным коэффициентом инбридинга среди малочисленных этнических групп [Есенгараева З.Б., 2002].
В клинике дерматологии и венерологии Багдада (Ирак) за период апрель 2005 - апрель 2006 гг. проведено изучение частоты генодерматозов, которая составила 1:241 (83:20 000). Наиболее распространенными формами отмечены ихтиоз - 25,3% и врожденный буллезный эпидермолиз - 19,3%, суммарно составили 44,6% от общего числа больных. Нейрофиброматоз составил 9,6%, наследственная ладонно-подошвенная кератодермия и пигментная ксеродерма - 7,2% и 4,8% соответственно. Кровнородственные браки выявлены в 61,9% случаев больных ихтиозом, 75% - врожденным буллезным эпидермолизом и 100% больных пигментной ксеродермой [Al-Hamami H.R. et al., 2010].
Эпидемиологические данные из отделения дерматологии университетской клиники Базеля показали, что наиболее распространенными в группе генодерма 20 тозов являются порокератоз, ихтиоз, болезнь Дарье, нейрофиброматоз и буллез-ный эпидермолиз, они составляют 91% от всех выявленных генодерматозов [Itin P., Salgado D.A., 2013].
Портал для редких болезней и лекарств-сирот «Orpha.net» создан в 1997г. во Франции в INSERM (Французский национальный институт здоровья и медицинских исследований) [http://www.orpha.net]. «Orphanet» является уникальным ресурсом по сбору информации о редких заболеваниях и представляет е в виде различных отчетов. Так по данным отчета «Prevalence and incidence of rare diseases: Bibliographic data» № 1 от ноября 2016 года показатели распространенности/заболеваемости (на 100 000) составили: X-сцепленный рецессивный ихтиоз -16,6, аутосомно-рецессивный врожденных ихтиоз - 0,5, ламеллярный ихтиоз -0,55, врожденная не буллезная ихтиозиформная эритродермия - 0,3, не эпидермо-литическая ладонно-подошвенная кератодермия - 2,5, нейрофиброматоз тип I -21,3 и тип II - 1,7 [http://www.orpha.net].
При изучении моногенной наследственной патологии в 70-80-е годы XX в., с применением «обзорного» метода, у населения Костромской и Вологодской областей, Краснодарского края, Адыгеи, Узбекистана и Азербайджана суммарная отягощенность НЗК составила 0,5-1 на 1 000 обследованного населения, существенно отличалась структура выявленных форм генодерматозов. Среди русского населения преобладали аутосомно-доминантные формы НЗК - вульгарный ихтиоз, ладонно-подошвенная кератодермия, нейрофиброматоз, туберозный склероз, реже встречались аутосомно-рецессивные формы - врожденный ихтиоз, про-герия, выявлены больные с редкими формами синдромальной патологии и экто-мезодемальными дисплазиями [Суколин Г.И., 1986; Бедру М.Н., 2004; Мохаммед, Б.Н., 2004; Гинтер Е.К., 2009].
Исследования, проведенные в республиках Средней Азии и Азербайджане, показали, что у населения в регионе наоборот преобладают аутосомно-рецессивные формы (альбинизм, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический гиперкератоз, кератодермия), также выявлены редкие формы НЗК (пигментная ксеродерма, врожденная эритропоэтическая порфирия, эритропоэтическая прото 21 порфирия, недержание пигмента) [Суколин Г.И., 1986; Таджибаев А.А., 1992; Чобанов М.Г., 1993; Бедру М.Н., 2004; Мохаммед, Б.Н., 2004].
При изучении генодерматозов в Удмуртской Республике выявлены высокие показатели отягощенности (22,4 на 100 000 населения), показатели отягощенно-сти НЗК населения в «селе», значительно выше (54,0), чем в «городе» (11,7). Ге-нодерматозы среди удмуртов выявлялись в 2,5 раза чаще, чем среди русских и составили 51,2 и 19,8 соответственно. Спектр генодерматозов представлен 20 нозологическими формами, по типу наследования преобладали аутосомно-доминантные заболевания, отягощенность вульгарным ихтиозом - 13,2 на 100 000. Энтеропатический акродерматит, ихтиозиформная эритродермия встречались только у удмуртов [Осипова Е.В., 2006; Ляшенко Н.В., 2010].
В обобщающей работе Р.А. Зинченко (2009) по изучению наследственных болезней в 11 регионах Европейской части России, охватившей более трех млн. человек, показано, что значительные вариации показателей отягощенности и спектра наследственных болезней, обусловлены особенностями генетической структуры популяций. Частыми в группе аутосомно-доминантных заболеваний являются вульгарный ихтиоз (22,32 на 100 000 человек), ладонно-подошвенная кератодермия (6,38), нейрофиброматоз (5,12), среди аутосомно-рецессивных заболеваний - ихтиозиформная эритродермия (2,75) и глазокожный альбинизм (1,4), распространенность X-сцепленного ихтиоза – 6,6 на 100 000 мужского населения [Зинченко Р.А. и др., 2009].
В ходе данных исследований впервые зарегистрировано в Республике Марий Эл новое заболевание - тотальный гипотрихоз, марийский тип (OMIM № 604379). Распространенность заболевания составила 1:14 298 у марийцев и 1:9 529 у чувашей, зарегистрированы семьи, как с доминантным, так и с рецессивным типом наследования, с преобладанием рецессивных семей [Зинченко Р.А. и др., 2008; Абрукова А.В. и др., 2010].
Сегрегационный анализ в семьях, отягощенных НЗК
Сегрегационный анализ проведен для подтверждения наследственного характера заболевания отдельно в ядерных семьях с числом детей (сибство) 2 и более с предположительно аутосомно-рецессивными формами и аутосомно-доминантными формами НЗК. В семьях с одним ребенком невозможно проверить сегрегацию. Ранее отмечено, что при проведении данного анализа учитываются все больные в семье, в том числе проживающие в других районах, а также умершие [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2007а; 2007б; 2009; Гинтер Е.К., 2009]. При предположении в семье аутосомно-доминантных форм НЗК соотношение больных и здоровых в ядерных семьях должно составлять 1:1 (0,5) (без учета самого пробанда), а один родитель - болен.
Если же предполагается в семье аутосомно-рецессивные формы НЗК соотношение больных и здоровых сибсов в ядерных семьях должно составлять 1:4 (0,25) (без учета пробанда), оба родителя - здоровы.
Соответственно вся информация по семьям условно ранжирована на две группы, в зависимости от фенотипа родителей больных:
оба родителя здоровы (тип брака родителей N N),
один из родителей болен (тип брака родителей A N) [Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2013].
Сегрегационный анализ в семьях, с предположительно аутосомно-рецессивными формами НЗК
Сегрегационный анализ в семьях с предположительно аутосомно-рецессивными формами НЗК проведен дважды, что обусловлено наличием гетерогенности и клинического полиморфизма нозологических форм НЗК, кроме того нельзя исключать и возможность у больных фенокопий:
1. предварительный расчет значений сегрегационной частоты (р0), вероятности регистрации (л) и выявление спорадических случаев;
2. окончательный расчет значений сегрегационной частоты и вероятности регистрации (тг) [Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2013].
В таблице 3 представлено ранжирование семей по размеру сибства и числу больных включенных в сегрегационный анализ (1), всего 28 больных из 25 семей.
В таблице 4 представлены данные необходимые для расчета значений вероятности регистрации (л) и сегрегационной частоты (р0) в семьях с предположительно аутосомно-рецессивными формами НЗК.
Как видно из представленных в таблицах 3 и 4 данных в сегрегационный анализ 1 с размером сибства 2 и более включены 17 семей (20 пациентов).
Вероятность регистрации тг рассчитана по методу Фишера по формуле [Fisher R.A. et al, 1979]:
ті = ІЛ/ІЯ ТІ = 611 = 0,86 Пробандовым методом Вайнберга проведена первичная оценка сегрегационной частоты (р0) по формуле [Morton N.E.,1959; Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F., 1971; Emery A. et al, 1974]:
Po = IR/IS
p0 = 7/30 = 0,23
Значение сегрегационной частоты (0,23) несколько ниже, чем ожидаемое (0,25) при аутосомно-рецессивном типе наследования. Вместе с тем полученные результаты дают основание думать, что в отобранных семьях для сегрегационного анализа есть больные, у которых заболевание либо не наследственное, либо сегрегирует не так как аутосомно-рецессивное заболевание.
Соответственно необходимо еще раз проверить первичный материал с целью исключения сомнительных случаев, вполне возможно, что в группу семей со здоровыми родителями могут быть включены больные с гетерогенными нозологическими формами НЗК, спорадическими заболеваниями, обусловленными мутациями «de novo», а также больные с фенокопиями наследственных заболеваний [Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2013].
В связи с этим проведена дополнительная диагностика клинических проявлений заболеваний с использованием современных диагностических критериев и стандартов с описанием клиники наследственных болезней кожи. После исключения сомнительных случаев повторно проведен сегрегационный анализ (2), ниже представлено ранжирование семей по размеру сибства и числу больных (табл. 5).
В таблице 6 представлены данные необходимые для расчета значений вероятности регистрации и сегрегационной частоты в семьях с предположительно аутосомно-рецессивными формами НЗК.
Как видно из данных представленных в таблицах 5 и 6 в сегрегационном анализе (2) с размером сибства 2 и более включены 14 семей (18 пациентов).
Сегрегационный анализ (2) определил, что сегрегационная частота ро=0,27±0,02 соответствует ожидаемой (0,25) в семьях с предположительно аутосомно-рецессивными формами НЗК, вероятность регистрации (л) составила 0,86.
X-сцепленные формы НЗК у больных установлены исключительно на основании данных родословных, семейного анамнеза и нозологической формы заболевания [Гинтер Е.К., 2009; Зинченко Р.А., и др., 2009; Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2013].
Полученные в ходе сегрегационного анализа 2 результаты позволяют на следующем этапе провести расчет показателей груза аутосомно-рецессивными формами НЗК у населения в 12 районах Ростовской области.
Сегрегационный анализ в семьях, с предположительно аутосомно-доминантными формами НЗК
Методы расчета сегрегационных частот при проведении сегрегационного анализа в семьях, с предположительно аутосомно-доминантными формами НЗК, определяет вариант регистрации больного и семьи. Анализ проведен в двух группах:
регистрация ведется от пробанда-ребенка, с последующим выявлением больного родителя и других родственников,
регистрация ведется от пробанда-родителя, с последующим выявлением больных детей и других родственников (полная регистрация).
В первой группе сегрегационный анализ выполнен пробандовым методом Вайнберга, также как для семей с рецессивными заболеваниями. Ранжирование семей по размеру сибства и числу больных с предположительно аутосомно-доминантными формами НЗК представлено в таблице 7.
Как видно из данных представленных в таблицах 7 и 8 в сегрегационный анализ с размером сибства 2 и более включены 54 семьи (86 больных).
l/C =l+7l + 7l p0 (S-l)
Jt = IA/R = 38/52 = 0,70
Po = ZR/ZS = 52/100 = 0,50
р = ZCR/ZCS = 116,1/226,8 = 0,50.
Выполненные расчёты показали, что значение сегрегационной частоты составило ро=0,50±0,05, вероятность регистрации (к) составляет 0,70, что подтверждает в анализируемых семьях аутосомно-доминантный тип наследования НЗК.
В группе с полной регистрацией гипотеза доминантного наследования тестировалась методом х2. Всего в анализируемой выборке 32 семьи, суммарное число сибсов 71, в том числе 43 больных и 28 здоровых. Проведенный расчет показал, что в анализируемой выборке семей соотношение больных и здоровых соответствует ожидаемому для аутосомно-доминантных форм НЗК 1:1 (0,5) (2=2,12 р 0,05, d.f =3,84).
Полученные в ходе сегрегационного анализа результаты позволяют на следующем этапе провести расчет показателей груза аутосомно -доминантными формами НЗК у населения в 12 районах Ростовской области.
Таким образом, проведенный сегрегационный анализ подтвердил наследственный характер заболеваний кожи и е придатков у больных, выявленных в ходе генетико-эпидемиологического обследования и перейти к следующему этапу - расчту показателей груза всеми типами НЗК у населения исследуемых районов Ростовской области.
Характеристика спектра нозологических форм НЗК
Разнообразие наследственных заболеваний кожи и е придатков в группе больных обеспечено за счет 20 нозологических форм. Как видно из данных представленных на диаграммах (рис. 12) аутосомно-доминантных НЗК занимают ведущие позиции как по числу форм (13/65,00%), так и больных (256/87,97%).
В группе НЗК с аутосомно-рецессивным типом наследования выявлено 5 форм и 14 больных, в группе с X-сцепленным – 2 формы и 21 больной, что позволяет говорить о редкости аутосомно-рецессивных форм и большей распространенности X-сцепленных форм НЗК.
Ранее отмечено, что заболевания, распространенность которых - 1:50 000 и чаще, составляют «ядро» нозологического спектра наследственных заболеваний, выявленных у больных в регионе [Амелина С.С., 2006; Зинченко Р.А. и др., 2009; Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2013].
Распределение НЗК по числу нозологических форм и больных представлено в таблице 17. С целью оценки распространенности отдельных форм НЗК условно выделено 4 группы:
1. частые - 1:50 000 и чаще,
2. умеренно частые - 1:50 001-1:100 000,
3. редкие - 1:100 001-1:200 000,
4. очень редкие - 1:200 001 и реже.
Как следует из приведенных данных 7 форм НЗК формируют «ядро» нозологического спектра у населения из 12 районов Ростовской области, в том числе аутосомно-доминантных форм - 5 и Х-сцепленных - 2. На долю этих заболеваний приходится наибольшее число больных 245 (84,19%) от всех выявленных в регионе. В группу частых не попали заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования.
В таблице 18 приведены нозологический спектр, распространенность каждой из форм НЗК и число больных, выявленных в каждом из 12 районов Ростовской области.
Группа частых представлена следующими заболеваниями с аутосомно-доминантным типом наследования:
вульгарный ихтиоз (1:5 025),
нейрофиброматоз, тип I (1:8 577), ладонно-подошвенная кератодермия (1:13 818),
множественный липоматоз (1:31 091),
туберозный склероз (1:33 164).
С X-сцепленным типом наследования – ихтиоз X-сцепленный (1:15 546), эк-тодермальная дисплазия, ангидротическая форма (1:49 746).
Группа умеренно частых, с распространенностью 1:50 001-100 000, представлена 5 нозологическими формами (25,00%) и 32 больными (11,00%): ауто-сомно-доминантная и аутосомно-рецессивные формы ихтиозиформной эритро-дермии, гипотрихоз, врожденный буллезный эпидермолиз и монилетрикс.
Редкие, с распространенностью 1:100 001-1:200 000, представлены единственной аутосомно-рецессивной формой глазо-кожного альбинизма.
Группу очень редких НЗК, распространенность которых 1:200 000 и реже, составили также, как и частых, 7 нозологических форм, однако представлены они единичными больными, общее число пациентов - 10, что составило 3,44%.
Аутосомно-доминантные формы НЗК (4) выявлены у единичных больных со следующими заболеваниями: альбинизм глазо-кожный (2), алопеция (1), пахи-онихия (1), синдром Гиппель-Линдау (1), аутосомно-рецессивные формы (3) -алопеция (2), кератодермия ладонно-подошвенная (2) и энтеропатический акро-дерматит (1).
Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика отдельных форм НЗК у населения в 12 районах РО
Диагностика наследственных заболеваний вызывает большие трудности, что обусловлено не только редкостью данной патологии, но в первую очередь существенным клиническим полиморфизмом, который проявляется в вариативности клинических проявлений даже у членов одной семьи и генетической гетерогенностью нозологических форм. Ниже представлены клинические характеристики некоторых форм НЗК, выявленных у обследованного населения РО.
Молекулярно-генетическое исследование выполнено для двух заболеваний – это вульгарный ихтиоз, с целью оценки частоты мутаций R510X и 2282del4в гене FLG и монилетрикс, проведен поиск мутаций в генах KRT86 и KRT81с целью идентификации гена ответственного за развитие заболевания у выявленных больных.
Вульгарный ихтиоз (OMIM #146700, син.: ichthyosis simplex) является самой распространенной формой НЗК. Всего в обследованных районах РО выявлено 99 больных (49 семей). При осмотре больных отмечен выраженный полиморфизм клинических проявлений как между разными семьями, так и внутрисемейный. Легкие формы проявлялись сухостью кожи в сочетании со слабовыражен-ным мелкопластинчатым шелушением, фолликулярным кератозом, более тяжелое течение сопровождалось полным классическим симптомокомплексом в виде от-рубевидного шелушения светло-серого цвета, наиболее выраженном на животе, груди и разгибательных поверхностях конечностей, фолликулярным кератозом и гиперлинейностью кожи ладоней и стоп.
Заболевание обусловлено наличием мутаций в гене филаггрина ( 135940, Filaggrin (FLG), син.: Profilaggrin). Ген FLG локализуется в кластере генов комплекса эпидермальной дифференцировки на коротком плече 1-й хромосомы (1q21) и состоит из трех экзонов и двух интронов, за синтез белка отвечает третий экзон [Traupe H. et al., 2014]. Проведенные в разных регионах Европы молекулярно-генетические исследования по изучению мутаций у больных вульгарным ихтиозом показали, что частыми в гене FLG являются мутации R510X и 2282del4, частота встречаемости мутаций у больных варьируют от 30,0% до 67,3% [Oji V., Traupe H., 2006]. В ирландских, шотландских и американских европейских популяциях частоты мутаций R501X и 2282del4 в гене FLG составили 0,041 и 0,005, 0,021 и 0,012 и 0,024 и 0,011, соответственно [Smith F.J.D. et al., 2006]. В исследовании Palmer C.N. (2006) при обследовании шотландских школьников частота мутаций составила 0,029 и 0,019 [Palmer C.N. et al., 2006]. Gruber R. (2007) показал, что в западной Австрии частота для каждой мутации составили 0,014 [Gruber R. et al., 2007].
В Юго-восточной Азии молекулярно-генетическое обследование больных ВИ позволили описать новые мутации 3321delA, S2554X, 441delA, 1249insG, 7945delA, Q2147X, E2422X и R4307X в гене FLG. Частота мутации 3321delA в гене FLG - составила 52,31% и 4% у больных ВИ и контрольной группе, соответственно. Мутации, описанные в европейских популяциях, в Азии встречаются редко [Meng L. et al., 2014].
В России частота мутации R510X и 2282del4 в гене FLG в популяционной выборке Новосибирска составила 1,1% и 3,8%, соответственно [Максимов В.Н. и др., 2007; Максимова Ю.В. и др., 2014], в Республике Башкирия гетерозиготными носителями мутации 2282del4 являлись 3,86% контрольной группы индивидов [Карунас А.С., 2012]. В Украине мутация R501X была обнаружена у 3,8% больных атопическим дерматитом и 2,1% здоровых доноров, мутация 2282del4 была обнаружена у 9,9% больных и 1,0% здоровых доноров [Зуева М. И., 2011].
В настоящее время принято считать, что вульгарный ихтиоз является заболеванием с неполным доминированием [Smith F.J.D. et al., 2006; Oji V. et al., 2010]. В исследовании Smith F.J.D. (2006) показано, что пациенты имели мягкие проявления вульгарного ихтиоза при гетерозиготном носительстве одной из мутаций в гене FLG, в то время как гомозиготные носители R501X и компаунд гетерозиготные носители R501X/2282del4 имели более тяжелый фенотип [Smith F.J.D. et al., 2006]. Рядом авторов отмечено, что наличие мутаций в ген FLG носит доза-зависимый эффект [Palmer C.N. et al., 2006].
Из общего числа выявленных больных только 58 пациентов (38 семей) с вульгарным ихтиозом согласились принять участие в молекулярно-генетическом обследовании. Популяционная группа - 127 здоровых неродственных индивидов школьного подросткового возраста из районов РО, проживающих на территории района не менее 3-х поколений, из них 71 из Миллеровского района и 56 из Волгодонского.
При обследовании у 28 больных подтверждено наличие мутации 2282del4 в гене FLG в гетерозиготном состоянии, что составило 48,28%, мутация R501X не выявлена. При обследовании популяционной группы у двух здоровых индивидов выявлена мутация 2282del4 в гене FLG в гетерозиготном состоянии, что составило 1,56%, мутация R501X также не выявлена.
Проведенное молекулярно-генетическое исследование позволило рассчитать частоту мутации 2282del4 в гене FLG у больных, доверительный интервал которой составил 0,36892 0,48276 0,59797 и частоту в популяции – доверительный интервал 0,00281 0,01575 0,04874, различия Р=99,9%.
Результаты исследования по частоте выявления мутации 2282del4 в гене FLG в гетерозиготном состоянии у больных вульгарным ихтиозом соответствуют европейским и российским данным [Максимов В.Н. и др., 2007; Smith F.J.D. et al., 2006].
Полученные значения популяционной частоты мутации ниже, чем в России [Максимов В.Н. и др., 2007; Карунас А.С., 2012], но соответствуют результатам, полученным в Европе и Украине [Зуева М. И., 2011; Palmer C.N. et al., 2006; Smith F.J.D. et al., 2006; Gruber R. et al., 2007].
Проведен расчет показателей распространенности вульгарного ихтиоза для каждого района (табл. 21). Данные представленные в таблице показывают, что значения распространенности варьировали от 0 до 19 036, максимальные значения получены в Целинском (1:1 942) и Миллеровском (1:2 032) районах. Необхо 95 димо отметить, что мутация 2282del4 в гене FLG выявлена в популяционной группе из Миллеровского района.
Очаги накопления вульгарного ихтиоза выявлены в Целинском и Милле-ровском районах (F-распределение - 2,56 и 2,44, соответственно, 0,001)1 [Амелина С.С. и др., 2014].
Интерес с точки зрения генетика представляет Миллеровский район. Обращено внимание, что треть всех пациентов с вульгарным ихтиозом проживает в Миллеровском районе (37 больных из 16 семей). По национальности все больные - русские, по происхождению - коренные жители района (коренными считали жителей и их семьи, проживающие на территории области не менее трех поколений). Истинное число больных вульгарным ихтиозом в семьях – 50 (4 – умерло, 7 – проживают за пределами района), то есть прослеживается эффект родоначальника.
Осмотр больных и генеалогический анализ (рис. 13) позволил установить родственные связи для части семей, так 5 из 16 семей (16 больных) родом (в тре 96 тьем - четвертом поколении) из хутора Грай-Воронец и происходят от одного предка, родившегося в конце XIX века (1896 г.) [Амелина С.С., 2006].
X-сцепленный (чернеющий) ихтиоз диагностирован у 16 больных из 10 семей. Клинические симптомы у большинства больных появились в раннем воз расте в виде выраженного шелушения, в пубертатный период шелушение кожи несколько уменьшилось. Сопутствующих состояний, в виде помутнения роговицы и крипторхизма не выявлено.
Семья с 7 пораженными выявлена в Родионово-Несветайском районе (рис. 14 а, б), что привело к значительному повышению показателей отягощенности X-сцепленной патологией и формированию очага локального накопления X-сцепленного ихтиоза у населения района (F=8,70; 0,001) [Амелина С.С. и др., 2014].
Монилет рикс (OMIM #158000, Monilethrix) еще одно заболевание для которого проведено молекулярно-генетическое исследование. Наследственное заболевание, проявляющееся в первые месяцы жизни хрупкостью и ломкостью волос, с формированием алопеции. При легких формах заболевания затронута только затылочная область головы, при тяжелых формах поражены брови, ресницы, подмышечные и лобковые волосы. Характерным признаком является фолликулярный гиперкератоз. При микроскопическом исследовании выявляются эллиптические узлы нормальной толщины и прерывистые сужения (междоузлия), структура волоса похожа на ожерелье, что вызвано чередованием в стержне волоса светлых и темных участков, в светлых участках отсутствует мозговое вещество и поэтому выглядят истонченными, в то время как темные, нормальные по структуре, выглядят утолщенными. В некоторых случаях описывают спонтанное улучшение во время полового созревания и беременности [Van Steensel M.A. et al., 2005; Schweizer J., 2006; Celep F. et al., 2009; Амелина С.С. и др., 2014; https://omim.org/entry/158000].
Заболевание обусловлено гетерозиготной мутацией в одном из генов кератина кортекса волос KRTHB1 (OMIM 602153), KRTHB6 (OMIM 601928), KRTHB3 (OMIM 602765) [Van Steensel M.A. et al., 2005; Schweizer J., 2006; Celep F. et al., 2009; https://omim.org/entry/158000].