Введение к работе
- з -
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМІ, Санитарно-гигиеническое нормиро-мние остается составной чаоть» обеспечения оанитарно-эпиде-миологи^еского благополучия населения и направлено на разработку нлучно-обоонованных критериев беаопаоноотн и беавредно-оти для адоровья человека, среды обитания п уоловиП гианеде-ятельнооти /Н.Ф.Измеров, А.И.Корсакова, Ц.А.Пинипш, Г.Н.Кра-оовокий, Г.И.Сидоренко, И,Г.Шандала/.
В процессе ооадания методологических оонов гигиенического нормирования определился ряд научных направлений, отраааю-:.мк специфику нормирования вредных вещеотв в воздухе рабочей .>оіш, атмосфере населенных мест, воде, лицевых продуктах, поч-яе- и др, К настоящему времени многие аспекты методологии уота-навленил гигиенических регламентов уяа разработаны и благодаря их реализации количество научно обоснованных иориативов аа последние году аначительно воарооло.
Несмотря на усилия гигиенистов и токоикологов, выполняется только нвбольвая чаоть необходимого объема работ по ги-гиеничаскоЯ оценке и регламентированию химических вещеотв а частности, з литературе практически отоутотвувт оведеиия по ккоиколого-гигиешгчеокой оценке и гигненігчеокпи регламентам .іольстнства тмїїуктов химической переработки растительного . и!м; н* ..\л) известных на оогод)ш фармакологически активных вепесть проали гигиеничеоку» оценку менее 20 процентов'.
вложившаяся ситуация во многом определяетоя спецификой ілссиїтрияаешх групп веществ, Большінстзо продуктов химической переработки растительного сырья представляют собой ыиого-юилонентпые смеси, ооотоящие на четырех и более химических вгнеота. При этом, если промышленными токсикологами накоплен определенный опыт по оценке и подходам к нормированию нного-компснентных комплексов /Б.К.Трахтенберг , І893/, то решение .-.той актуальной проблемы для условии атмосферного воздуха и волы водоемов затруднено иа-за недостаточной методической проработки данного вопроса.
Іаг'іакелогические препараты, в отличие от ксенобиотиков. получаемых и применяемых преимущественно в промышленных целях, синтезируются для лечения определенных заболеваний. Они имеет (ян, особенностей по сравнению о промышленными химическими Е6-і.:«;твами: налииие специфически направленного действия, отноои-тепг-но невысокая токсичность, широкий возрастной диапазон при-
маненая я вовдейст'вия на органввы в условиях пронаводотва и окружающей ореды, небольшое объем проиаводотва, ограниченное чиоло работающих, совмещенность технологических охои, чаотал смена номенклатури в др.
Еотеотвенно полагать, что проведение исследований по полное oxeue гигиеничеокого нормирования не решгг проблему ототавання санитарной стандартизации от аапрооов прахтикн. Требуется коррекция общепринятых методических схем нормнрова-нвя, их оптимизация, повышение эффективности о учетом специфики изучаемых групп веществ.
Не случайно большшотво пригнанных авторитетов в этой направлении /Г.И.Сидоренко, Н.Й.Изыеров, Г.Н.КраооБоккй, Ц.А.Пиннгин,' К.К.Сидоров, А.И.Корбакова, Г.Н.Краоовокия/ считают, что существующая методология гигиеничеокого нормирования требует дальнейшего совершенствования. Необходим переход на более совершенные организационные формы научного планирования, поиск и внедрение в научную практику новых принципов и методических приемов гигиеническое регламентации. Пря этом имеется в виду не только разработка расчетных приемов,но и ооверпанотво-вание методических подходов, цель которых - получение в более ^ сжатые сроки научно обоснованных нормативов бев оннхення качества последних.
Рассматриваемая проблема нашла отражение в "Программе развития санитарно-гигиенического нормирования в 1892-1995 гг.", принятой Государственным Комитетом Санэпндоадзора Роо-оийокой Федерации в 1992 году. В этой программе "Совершенствование методологии оанитарно-гигиеннчеокого нормирования, направленное на создание классификации и повышение научно-мето-дичеокого уровня нормативных документов" рассматривается как одна ив основных вадач.
Несмотря на значительное количество- публикация, посвященных совершенствованию методологии гигиенического нормирования в различных объектах окружающей среды, многие аспекты теории и практики этого приоритетного направления в гигиене остаются нерешенными,
Работа выполнялась в соответствии о республиканскими программами "Гигиенические аспекты охраны окружающей среда и условий труда при комплексной переработке древесины", "Разработка гигиеничеоких, патогенетических и клинических основ прогнозирования и профилактики неблагоприятного влияния на работающих
фявггчеоких, биологических я химических факторов современных
ТЄХЯОЛ0ГНЧЄОКПХ ПрОЦбОООВ П СО8брШЄН0ТВОВаНИЄ ГЯГИбЮПЙОКПХ
регламентов, дойоаологячеокой диагностики и реабилитацин", "Программой развития оанптарно-гнпшичоокого нормирования в І992-1995 гг.", утвераденной приказом Гоокбцэпиднадаора Роо-оая Н 73 от 02.09.92 Г.
ЦЕЛЬЮ настоящего исследования яэнлаоь разработка нових н ооворзепотвовапяо оуцоотвусцах иетодяческш: подходов и. принцп-поа тохстсолого-гигиеничвскоя оцетда коэнобзотахов для даль-пейзэЗ оптимизация их оаннтарпо-гигпанжоокого раглаыентяррва-чж в окрутившей среде.
Для реализация поотавлепноЯ целя бшга определены следую- ' пив ЗАДАЧИ:
Равработать новые адекватные методы ускоренного нормирования п методические прявш прогнозирования гигиенических регламентов химических вецеота а атмосферном зоадухо, рабочей зо-яа я воде водоемов на примера исследований бйологичеокого действия продуктов хнмячаокоВ переработки растительного сырья, пг^оторих лекарственных препаратов в полупродуктов их синтеза, для чэго:
изучить вогмоиооть использования неполовозрелых ал-йотяик (растущий организм) а качестве биомодолл при ускоренном нормировании атмосферных загрязнений;
определить критерии группового регламентирования ксенобиотиков в атмосферном воздухе;
обосновать преимущество одновреианного нормирования ксенобиотиков в различных обіактах-окружающей орэды по сравнение о раздельным;
соадать математические модели для экопэрнмэптаяьно-раочетного прогноанровання гигиенических рэгламэнтез химических веществ s воадухе рабочей зоны;
используя специфику лекарственных прапарзтоз, полупродуктов синтеза а иногокоипонентных продуктов прадлогшть методические подходы к их реглаыантнрованив а атмосферной гоздухо, рабочей зоне и в воде водоемов,
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ооотспт в разработке ряда теоретических, иатодических и практических аспектов проблемы соверзенотвоза-ная санитарно-гнгиеничеокого регламентирования ксенобиотиков, В процессе выполнения исследований впервые в указанной проблеме:
- в -
сформулированы методические особенности гигиенической оценки и регламентирования многокомпонентных продуктов в ат мооферном воздухе и воде водоемов;
обоснованы оообеннооти методических подходов и принци пов гигиенического нормирования лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза в аоадухе рабочей зоны и атмосфере;
разработаны критерии применения принципа группового нормирования атмосферных загрязнений;
обоснована вовмоенооть использования неполовозрелых животных (раотущий организм) в качестве высокочувствительной биомодели при уокоренном нормировании атмосферных загрязнений;
предложены математические модели прогнозирования безо -паоных уровней воздействия промышленных загрязнений о использованием ранее не применявшихся для этих целей показателей (пороги обонятельного ощущения, терапевтические девы);
- показана эффективность одновременного нормирования
коенобиотиков как методичеокого приема ускоренного регламенти
рования.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Работа решает новые теоретические вопросы ускоренного регламентирования ксенобиотиков в окружающей ореде, овяэанные о коррекцией общепринятых схем нормирования, их оптимизацией, повышением эффективности о учетом специфики изучаемых групп веществ. Полученная в результате выполненной работы информация позволила сформулировать и обосновать;
стратегию научных исследований по гигиеническому нормированию лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза в атмосферном воздухе;
новые методические подходы ускоренного регламентирования атмосферных аагряанений: использование неполовозрелых жи-вотных в качестве высокочувствительной экспериментальной модели и принципа группового нормирования;
оообеннооти гигиенического нормирования многокомпонентных продуктов в атмосферном воздухе и воде водных объектов;
перспективность использования введений о терапевтических дозах и порогах обонятельного ощущбНИЯ 8 экспериментально-расчетном прогнозировании безопасных уровней воздействия в воздухе рабочей зоны;
схему токоикологичеоких исследований по одновременному
- 7 -нормированию ксенобиотиков в воздухе рабочей аоны, атмосфере п «оде.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ. Материалы диооертациокноЯ работы реализованы в оле-дувдих методических документах:
при разработке "Методических указаний по гнгпоннчеоко-цу нормированию лекарственных оредотв а окружающеЯ ореде (оправка Проблемной комиссии PAJ1H "Научные основы экологии человека и гигиены окружающей ореды" Н ІО-13/І7 от 27.10,93 г.);
"Рекомендациях по нормированию многокомпонентных аыэ-аей в атмосферном воадухе" (оправка Проблемной компості РАМН "Научные соновы экологии человека и гигиены окружающей орэды" Н ІО-ІЗ'ІВ от 27,10.83 г.);
Технических условиях "Консервант из гидролизного лигнина", согласованных начальником главного саіштарно-зпидешіо-логичбокого управления В.И.Чябураевым 30,05,89 г,
5 ревультате выполненных исследований о пршенениеи разработанных методических подходов и принципов научно обоснованы н официально утверадены 45 ПДК и ОБУВ новых или уне на-ведяих применение в проиыяленнооти химических вещеота & различных объектах окруаасщай орады (Перечень ПДК N 3088-84; Н 4817-bd; И 5149-89; перечень ОБУВ N 5203-90; М 5194-S0; М 6059-91; N 53И-SO; N 5783-S1; СанЛнн N 4630-88).
Предложения, оодерзащиеся в методических указавнях и рекомендациях, внедрены в практику научных наследований Баяо-руооксго научно-иеоледовательокого санитарно-гигиенического института (Акт о внедрении от 23,09.93 г.), Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека (Акт о внэдре:-йш от 25.10,93 г.), Центра экологии н бнотеотировакия ПНЦ УрО РАН (Aict о внедрении от 29.10,93 г.), кафедры профилактической токсикологии СПбУАПО (Акт о знедеккк от 18.10,93 г.), Пэршжого иадн-цияокого института (Акт о внедрении от 20.10.83 г.), фяязала ПГМИ в г.Кирове (Акт о внедрении от8.07.93 г.), Ивановского государственного медицинского инотитута-(Акт о внедрении от 19,10.92 г.), Благовещенского государственного ыэдацвдского института (Акт о внедрении от 13.10.93 г.), Крымского медицинского инотитута (Акт о внедрении от 31.05.93 г»), Ряваяско-го медицинского института (Акт о внедренин от 4,10.93 г.), Туркменского государственного медицинского инотитута (Акт о внедрении от 28,09,93 г.), факультета усовершенствования ара-
чей СПбГСШ! (Акт о внедрении от 6.02.89 г.). Материалы исследований попользованы:
- Отделом науки н технической политики Роооийокой лесоп
ромышленной компании "Роолеопроы" при решения вопросов охрани
труда и окружающей ореды на предприятиях отрасли (оправка Н
11-339 от 28.10.83 г.);
Центром оорбционных технологий Санкт-Петербургокоа академии пооледиплоиного образования при организации проив-водотва новых энтерооорбентов на основе лигнина (Справка N 31 от 23.04.93 г.);
Государственный научно-иоследовательокии институтом горно-химического оьфья при разработке технологии производотва новых реагентов собирателей для флотационного обогащения апатитовых руд (Справка N 01-819 от 24.09.93 г.); переводе ПО "Апатит" на ваикнутыИ водооборот ' (Справка N 01/09-173-1710 от 17.07.89 г.);
Кингиоеппокші ПО "Фосфорит" при ' организации проиа-водотЕа оконхлорированных еирных кислот для флотационного обогащения фосфоритов (Справка N 43 от 27.01.89 г.);
Центральный научно-исследовательским диаельнш институтом при разработке технической документации на новую многокомпонентную присадку (Справка N 17/107-1717 от 25.09.82 г.);
Дрогобычоким нефтеперерабатывающий 8аводок при рошенки экологических вопросов (Акт о внедрении от 18.05.90 г.).
АПРОБАЦИЯ 'АЮТЫ, Материалы диссертации дологены и обсуждены на:
Международных конференциях: "Проблемы токсикологии и прикладной экологии Д!осква-Перыь,1991/, "Загрязнение округаь-щей среды, токсикология и эпидешология"/иооква-Перш,,1893/;
Международном оимпоаиуме "Лабораторные животные и био-технологачеокие исоледованияп/Отрадное, 1892/;
Первой'Ленинградском симпозиуме по теоретическим и методологический проблемам охраны окруаащей среды /Ленинград,
.1888/; .
- Воеооюзных научных конференциях: "Комплексные гигиени
ческие исследования в районах интенсивного промышленного ос
воения" /Новокузнецк, 1882/; "Ссциально-гигпеничеокЕО проблемы
здоровья рабочих" /Новокузнецк, 1885/, "Методологические и ме
тодические проблемы оценки состояния здоровья населения"
/Санкт-Петербург,1892/;
- Секция "Проідаленпал токсикология" ПроблеиноЗ кошоона
"Научные основы гигиены труда з профнато'яопга" /Ііооква, І938/;
. - Пленуые секции "Гигиена атмосферного воздуха" Проблемной коилоопп "Научные основы гигиены окруаавщой среды" /Ленинград, 1891/;
Республиканских конференциях: "Актуальные вопроси иэ-дяцпнокого обеспечения агропрошллешшх кошлокооз" /Ійшок, 1987/; "Вопросы гигиены в условиях ускорения паучпо-тохттсео-кого прогресса" /Уфа, 1888/; "Город, среда, человек" /Уфа, 1989/; "Экология, труд, здоровье иефтохкшжов" /Уфй, 1990/; "Экологическая безопасность городов" /СПб, 1893/;
Региональной конференции "ыодяко-биологнчоокпэ пробло-12J экологии Северо-Западного региона СССР" /ЛенЕнград, І890/;
Учредительной конференция Пермского областного общества токсикологов /Пермь, 1887/;
- Итоговых научно-практических конференциях СП6ГСШ1
/Сат--Петербург, 1890, 1892, 1893/;
- Областных научно-практических конференциях а г.Перчч
/1834, 1885, 1838, 1887, 1890/.
Диссертационная работа а 1893 году долозела, ебсуядаа п одобрена на оовнестпок заседания гигиенических кефэдр -Сзшст-Петербургского гооударогвеїшого сапптарне-гягиапнчзехого №-дшгтаекого янотитута и Проблемой коїаооил "Гягшш si пвранч-пля профиляктшеа заболевания",,
ПУБЛИКАЦИИ. По теи*е диссертации саублжоазнв 43 рзйотн,
СТРУКТУРА И ОБ'01 РАБОТУ.Диссертация изяозека ез огрзшщах ішліноппоного текста, аювгсзвт ХЬ'Ъ етранщ текстової] части и состоит иа введения, обзора литература, spargsu-1Ъ1, объема п иетодоа исоладогапиП, 4-х глаа акопарзиакталышх нооледованиа, обсуждения, вшзодов, материалов а Епэдрзшга результатов исследований в практику и пршюзеЕнИ. БпбякограЗз-ческиП указатель содорзнт 352 наниаповапяя, аз которых 271 отечественных и 81 иностранных авторов. Работа шижатрирова-на о 9 таблицами я 2-І ряоупкаыя.
ЛИЧКЫЯ ВКЛАД АВТОРА. Вклад автора з даппую работу явял-етол основнш п заключается а планировании, организация п проведении исследований по всей разделам диссертации, в формулировании цели и задач, в определении направления, сбыт в иэ-тодоз исследования,в проведении анализа и обобцэнкя полученных результатов, в подготовке научных данных к публикации. Доля
- 10 -участия автора в накоплении информации составляет более ВС проценти», а в обобщении и анализе материалов - до 100 процен тов, Отдельные специальные исследования выполнены совместно о оотрудникаии кафедры общей гигиены и экологии, патанатсшш, гиотологии, научно-иооледовательокого центра СПбГСГии, на что имеются ссылки в диссертации и отравено в совместных публикациях.
научно обоснованные и экспериментально апробированные методические подходы и принципы, направленные на совершенство вание оанитарно-гигиеничеокого нориировання ксенобиотиков е окружающей ореде;
новую экспериментальную модель (раотущий организм) для регламентирования атмосферных аагря8ненин;
программу исследований по научному обоснованию гигиенических нормативов лекарственных препаратов;
методическую „хему токсикологических наследований ПО одновременному нормированию ксенобиотиков в рабочей зоне, ат мосферном воздухе и воде водоемов,
ПРОГРАММА, ОБ'ЕКТЫ, МЕТОДЫ И ОБ'ЕЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Программа теоретических и экспериментальных исаледсьа ний, направленных на совершенствование оанитарно-гигиеничеико го нормирования ксенобиотиков в окруаающей ореде, включали дьб основных направления: 1) Разработка новых адекватных метода ускоренного гш иеничеокого нориировання и методических ГірИііУСь прогнозирования безопасных уровней воздействия ксенобиотиков ij 2) Совершенствование общепринятых методических ПОДХОДОВ И принципов гигиенического регламентирования с учетом специфики отдельных групп химических соединений (рис. 1).
В качеотве модельных веществ были ваяты 17 продуктов хи мичеокой переработки растительного сырья (растворители, лиг-нинные вещества, талловые продукты, флотореагенты, ингибиторы), лекарственные препараты (бенаогекооний, пирилен, ыеркаао--лил, хлортрианиэен, лецитин) и 12 полупродуктов eiiHiesa фармакологически активных веществ (в основном хлорсодержащие).
Объектами исследования были лабораторные еивоїішє (беспородные белые крыоы и мши, морские свинки, кролики), подвергнутые острому (107 серий), подоотрсму (53 серии) и хроническому (7 серий о ингаляционной и 10 серий с пероральиой Еат-равкой) отравлению изучаемыми веществами. Исследование особен-
Обоснование
проведения исследований
РазраОотісз новых и совершенствование существующих подходов и принципов гигиенического регламентирования ксенобиотиков
[ —
и:
Цель.эадачи,
ожидаемые
результаты
Принципы выбора модельных ксенобиотиков и обьек-тов исследования
Обоснование" методов и объема ио-
следований
Разработка новых адекватных методов гигиенического нормирования и методических приемов прогнозирования
Совершенствование общепринятых методических подходов и принципов гигиенического нормирования с учетом специфики отдельных групп веществ
Создание новой эксперимен тагн-ой модели для изучения атмосоорных загрязнений
Обоснованно критериев группового регламентирования атмосферных загрязнений
Л..
Использование ответных реакций человека в экс-порнмонтальн о- расчетном прогнозировании ПДК . /ОБУЗ/
Обоснование особенностей мчтодических подходов к нормированию в атмосферном воздухе
Лекарст-зенные препара ты
Полупродукты синтеза ЛП
Многокомпонентные
продукты
Обоснование приоритетного
спиаш..
Использование данных дохли-иических испытаний
Прогнозирование ПДК /ОБУВ/ по терапевтическим дозам
Разработка критериев для определения объема исследований и целесообразности применения ускоренных методов нормирования
Обоснование особенностей методических подходов к нормированию в атмосферном воздухе
Обоснование особенностей методических подходов X нормированию в водо водоемов
[создание единой токсикологической программы для _і ускоренного нормирования ксенобиотохов в различных | объектах окру>ающей среды
рис 1 Ссноеные направления совершенствования санитарно-гигиеничео ізго регламентирования ксенобиотиков
ноотеВ реакции раотуцего органивма на воздействие ксенобиотиков проведено в специальной серии опытов о нопольяованиеы не-полововролых тавотных (180 оообея),
Выбор способа моделирования кнтокогасацжи определялся уо-ловвяш к реальными путями поступления веиеотв в органиям, ИХ фиакчвмскмя и химическими особенностями, ооотавои, а такие поставленными в работе задачами.
При проведении экспериментальных исследовании учитывали покааатели, которые давали воймоинооть оценить раввитие биологического эффекта (в вавкеиыоотн от уровня и ропша воадейет-вия) о уотановлениеи наиболее ранних и специфических проявлений на органкяменном, оиотеинои, органной и клеточной уровнях. Для этого иопольвовали пнрокий спектр современных фияиологи-чеокнх, биохтшчеоких, морфологических, гистологических, цито-генетичеоких, аллергологнчеокнх, отатиотичеоккх и математичео-. кях истодов исследования, а такие гонадо- к эмбриологических методик аналнва отдаленных эффектов действия.
Проведено 5400 нсоледований, характеризующих деятельность центральной нервной оиотемы, 4300 кеоледов&ннй гавообмэ-на, 10800 биохимических, 1315 покаоатеяей фнїкческого раяви-ткл, 2900 исследований для характеристики отдаленных эффектов дейотвия, а также патоморфологкчеокие исследования (1700),
Исследовано 120 проб овощей, храниввкхйя в явгнияных консервантах. Проведено 240 определении крахмала, вокорбиновой кислоты, бета-каротина, глюкояы, органических кислот, сухих вецеотв, минеральных вещеотв.
При ВЫбОре ОПОСОбОВ Определения НВучаеМЫХ ВегеСТВ В 8UT-
равочных камерах и воде модельных водоемов предпочтение отдавали инструментальным методам - хроматографии, спектрофотомет-рии, полярографии. Наряду о ними исйсльяовали общепринятые в химическом аналияе метода, такие, как графкметричеокий, колориметрический, фотометрический и др. (Е.А.Перегуд, Е.В.Гернет, 1973; D.D.Лурье, А.И.Рыбникова, 1974; U.Т.Дмитриев, Н.И.Кави-на, И.А.Пиннгнна, 1989; D.В.Новиков, К.0.Ласточкина, З.Н.Бол-дина, 1990). Определение многокомпонентных продуктов в воаду-хе н воде проводили по специально разработанным Центральным научно-иооледовательоким .и проектным лесохимическим институтом газохроматографичеоккй методикам (N 0424-06-05-82, 0424-06-06-82, 29^-76). Контроль ва содержанием других многокомпонентных продуктов, для которых отсутствовали методики га-
- ІЗ -
яохроилтографкчеокого определения, ооуцвотвллли по одному или нёсколькии компонентам,
Для разработки адекватных методических подходов к прог-ноакрованкр беаопаоных уровней воздействия коепобиотюсов научены математические зависимости ыеяду порогаші обонятельного ощуі&нил, параметрами острой токсичности, порогами острого действия и гигиеническими нормативами для 150 химичеохих веществ; це«ду терапевтическими дозами фармакологически активных веществ, их острой токсичноотыэ я ПДК а воадухе рабочей зогш (для 33 лекарственных препаратов).
Отдельные результати (определение пороговых концентрация по влияние на органолептичеекие озойотва воды, порога обонятельного оцущення для атмосферного воздуха, научение влияния на органолептичеекие свойства пищевых продуктов) получены в наблюдениях на человеке (25 серий о получением 2100 данных),
Материалы экспериментальных исследования подвергнуты статистической обработке методами параметрической н непараыот-рической статистики о вычислением критерия Стьвдента-Фииера, критерия Х2. Кроме того были попользованы методы "трех точек" н "двух точек" (В.Б.Прозоровский, 1962; Ц.Л.Беленький, 1083; Б.К.Отабский и ооавт., 1930),
При математической анализе данных использовался коррелл-'-цкошюрегресоионныа аналиа в выведением уравнений линейной регрессии. Статистическую обработку проводили о испольаозани-ем программируемых микрокалькуляторов "Б3-21п и nUK-48", а такіе на персональном компьвтере IBM PC/AT о помощьв стандартного пакета програш,