Введение к работе
АКТУАЛЫЮСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Интенсивное развитие химической промышленности, увеличение количества вновь синтезируемых соединений и в связи с этим возрастающее влияние вредных химических веществ на организм человека делает принципиально важным дальнейшую разработку и совершенствование системы гигиенического регламентирования их в воздухе рабочей зоны как основы разработки профилактических мероприятий.
Галогенировашше толуолц и ксилолы, простые ;фирн фенола и их нитро- и ашнопроизводныа представляют обширную группу хишческих соединений, интенсивно используемых в производстве гербицидов, красителей, душистых веществ, искусственных смол и пластмасс, резин, электроизоляционных материалов, дубителей и лекарственных препаратов.-Указании группы хишческих соединений постоянно пополняются вновь синтезированными представителями этих рядов, в частности имеющими в качестве заместителей хлор и фтор. Однако в токсикологическом плане изучены они недостаточно. Так из 126 соединений до проведения настоящей работы . имели токсикологическую характеристику и гигиенические нормативы в воздухе рабочей зоны лишь 39, практически совсем отсутствовали данные о токсикологической характеристика и соответствешю о гигиенических стандартах фторированных ароматических соединений.Изучение токсичности и гигиеническое нормирование соединений этих групп по традиционной схеме потребовало 6" значительных материальных и временных затрат., Достаточно напомнить, что исследования по обоснованию ПДК для одного вещества без изучения отдаленных последствий длятся 1-І,5 года и обходятся в 54-59 тысяч рублей. Отставание токсикологнческоіі оценки и нормирования химических соединений указанных групп от запросов практики характеризует общее состояние проблс.ш гигиеіического нормирования в стране.
По да'Ш'їм секцші "ДромшшеїсіоП токсикологи::" Проблемной комнс-
сни "Научные ochoju гигиены труда в профпатологии" АМН СССР потребности промышленности в токсиколоэгичеокой оценке и установлении гигиенических стандартов для химических веществ удовлетворяются лишь на І0-І5&. Становится все более очевидным, что решение практических задач гигиенического нормирования, наряду о интенсификацией иооледовани по обоснованию ПДК но полной программе, возможно за счет поиска новых экстенсивных путей прогнозирования безопасных для г*?оровья работащи; уровней воздействия химических соединений на основе дальнейшей научной разработки и совершенствования принципов и методов, лежащих в ос нове системы ускоренного нормирования.
Среди основных направлений, по которым идет разработка ускоренна штодов обоснования безопасных уровней воздействия, наиболее широ ко используются метода, основанные на соотношений ПДК и параметров токсикометрии. Исследования на основи зависимости "отруктура - биола гическое дейотвие" получили наименьшее распространение в связи с существующим мнением о недостаточной" их точности и надежности. Между тем указанное направление имеет определенные преимущества? прогноз параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия дается без проведения каких-либо токсикологических экспериментов, что значитель но сокращает врегл и материальные затраты на проведение соответствующих исследований, позволяет заблаговременно ориентировать промышлен ность на'производство наименее токсичних и опасных химических продук тов, а при необходимости проведения токсикологических, исследований позволяет рационально планировать их объем и направление..
Среди многочисленных подходов к прогнозированию'и ускоренному установлению гигиенических нормативов на основе связи "химическая структура - биологическое действие": лодструктурішй анализ, аддитивная модель, многопараметоршй регрессионный анализ, квантовохимичгі-кий подход, последний является одним из перспективних, так, как использует для анализа биологической актавност:: соединений иакбол'ео
— з —
гндамантальнив физические законы, при атом кваятовохимические харак-іристики могут бить получены без обращения к экспериментальным зследованиям.
Актуальность указанных исследований отражена в резолюции I Все-5ШНОГО съезда токсикологов (15-17.10.86 г., Ростов-на-Дону) и ре-2НИЯ Всесоюзной научной конференции "Ускоренные методы санитарно-гигиенического нормирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны" [3-14.09.88 г., Ереван).
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы явился анализ зависи->оти "структура - биологическое действие" в отдельных рядах соедине-ій, вновь внедряемых в народное хозяйство страны, и на этой основе ізработка для структурно родственных соединений новых методических >дходов и методов прогнозирования их параметров токсикометрии и бе-, шасных уровней воздействия.
Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения сле-гвдих задач:
-
Исследование токсических свойств хлорированных и фторирован-к производных толуола, ксилола, их -лино~ , нитропроизводных и фто-[рованных этиловых афиров фенола с целью создания массива токсиколо-іческих данных, достаточных для разработки новых математических молей зависимости "химическая структура - биологическое действие".
-
Совершенствование отдельных методических подходов и методов л оценки степени токсичности и опасности веществ.
-
Определение возможной степени точности прогноза параметров ксикометрии и безопасных уровней воздействия химических соединений воздухе рабочей зоны.
-
Выяснение в рядах галогенжювашшх толуолов, ксилолов, прос-х офиров фенола и их нитро- и амииопроизводных особенностей мета--лизма для обоснования нового методического подхода к описанию ко-
личествешшх соотношений меэвду структурой и биологической активностью соединений на основе использования индексов их реакционной способности.
-
Разработка и апробация новых методов ускоренного регламентирования соединений указанных выше рядов в воздухе рабочей зоны.
-
Оценка надежности и точности прогноза параметров токсикометрии и гигиенических регламентов химических соедине'щй на основе "структура биологическое действие".
Для решения поставленных задач выполнялись разносторонние исследования, включающие анализ и обобщение данных литературы, методические исследования по определению и оценке различных параметров токсикометрии, эксперименты на лабораторных животных для выяонмшя биологического действия и метаболизма изучаемых соединений, расчет «, олектронного строения молекул. Для выяснения связи между химической структурой и биологической активностью соединений использовались метода математического моделирования.
Дяя научного обобщения в плане зависимости "структура - биологическое действие" бік создан массив токсикологических данных 60 соединений ряда гатогенированних толуолов, ксилолов, простых эфиров фенола и их иитро- и аминопроиэводшх, в основу которого заложены собственные материалы токсикометрии, полученные для 19 соединений. Эксперименты выполнена в соответствии с методическими указаниями, утвержденными Минздравом СССР № 2102-79, Я 2121-80, № 2163-80, И 2196-80, Л 2673-83), а также методическими документами, унифицированншли для стран-членов СЭВ (1982, 1986, 1987). Дта оценки воздействия веществ на организм применено свыше 50 разнообразных физиологических, Сиохи-ляческих, ыорфотогических, аллергологических методов исследования характеризующие как состояние организма в целом, так и состояние от-
дельных систем и органов.
Отдельные методические исследования для оценки степени токсичности и опасности химичеоких веществ выполнены совместно с и.П. Улановой и К.К. Сидоровым, по изучению метаболизма уз -гвдротетрафтор-этилового афира фенола совместго о И.Н. Дьячковш, Г.А. Киракосян, И.В. Первухиной и Р.Б. Ибатуллиной. Разработку методов определения веществ в воздухе и контроль за их содержанием при доведении экспериментальных исследований осуществляли сотрудники лаборатории оани-тарно-химичеоких методов исследования НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР. Патоморфологические исследования выполнены сотрудниками лаборатории патоморфологии Института.
Всего в опытах было использовано около 6000 крыо (к.), 2500 мышей (м.), 400 морских свинок и более 140 кроликов.
Проведен расчет некоторых физико-химических показателей (упругость пара, летучесть, коэффициенты распределения масло/вода, масло/ /воздух) для 60 соединений, относящихся к группам галогенированных то-луолов и ксилолов, простых эфиров фенола и их амано- и нитропроизвод-ных. Расчеты электрошюго отроения 126 молекул ароматических соединений выполнены на ЭШ ЕС-І060 в вычислительном центре Института общей и неорганической химии АН СССР совместно о П.И. Дьячковыи. Расчет молекул галогенированных тодуолов и ксилолов проведен по методу ЫЩ.0, разработанному в Институте органической химии АН СССР И.А. Абронич-нш, ароматических адано-, ни присоединений и простых эфиров фенола и их переходных комплексов по методу MIf/ДО/З, разработанному в ОНА У. Тхиелом и адаптированному для отечественной ЭЕМ ЕС 1060 в Институте новых химических проблем АН СССР А.С. Зюбшшм и А.Л. Горбиком.
Математический анализ зависимостей между параметрами токсикометрии и ПДК, параметрами токсикометрии, ПДК и простиш фкзико-хишвескими показателями и квантовохимическими характеристикг'ми в изучаемых
рядах химических соїущнений и расчет соответствующих уравнений per-реооии проводился на ЭВМ-СМ-7209' о применением пакета программ "Ана-лиз данных"» разработанного лабораторией математического моделирова-ния научно-исследовательского института гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР.
Впервые выявлены зависимости между действуюмми уровнями, временем воздействия и эффектом- в аспекте "структура - биологическое действие" 19 исследованных соединений ряда галогенированных толуолов,. ксилолов, простых ефиров фенола и их нитро- и аминопроивводных.
С использованием квантовохимических методов моделирования: ключевых стадий реакций активации, молекул в процессе биотраноформации веществ обоснован и апробирован новый методический' подход- к описание количественных соотношений между структурой и- биологической актив- " воотью, а также для прогнозирования токсичности, и безопасных уровней воздействия соединений указанных рядов,.
Обоснована возможная, степень точности прогноза, параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия соединений с учетом погрешностей постановки и проведения- экспериментальных исследований.
Показано, что ошибка методов прогнозирования параметров токсикометрии и ПДК в рядах структурно.родственных веществ в аспекте "химическая 'структура - биологическое действие" по индексам их реакционной способности и методов на, основе краткосрочного эксперимента на.-лабораторных животных выражается величинами одного порядка.
ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ. I. Материалы выполненных исследований-по изучению токсичности и обоснованию санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны использованы при разработке следующих официальных документов:
- "Методические указания, к постановке исследований для обоснова—
-7 .-
,йия оащтаршх сіандартов аредяых "веществ в воздухе рабочей зоны", ' унм$инярованннв для стран-членов СЭВ в рамках Постоянной кошссии во сотрудничеству в области здравоохранения по комплексной проблеме 6 "Гигиена труда и профессиональные заболевания'', об. "Проблемы продаш-леннвЯ токсикологии", М., СЭВ, 1992, о. 20-27.
Методические указания "Контре-ь содержания вредных веіцаота в воздухе рабочей зоны", утвержденные и изданные йинистерством здравоохранения СССР, » 3936-85 от 26.09.85.
Методические указания "Критерии для постановки исследований по обоснованию ПДК и ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны", утвержденные и изданные Министерством здравоохранения СССР, К 4225--86 от II.I2.86.
-
Разработанные и апробированные квантовохйшчсжие метода прогнозирования параметров токсикометрии и безопасных уровней воздей-зтвия в воздухе рабочей эонн соединений ряда галогенйрованнах толуолрв і ксилолов включены в "Методические указания по установлению ориенти-, ювочных безонасшос уровней воздействия вредных веществ в воздухе ра-іочей зоны", утвержденные и изданные Іїанистерством здравоохранения Ш>, » 4000-85 ОТ 04.11.85.
-
По результатам работы обоснованы и утверждены Министерством ' драЕоохранения СССР санитарные нормативы для 22 веществ в воздухе абочей зоны, которые включены в ГОСТ 12.1.005-88 "Система стандартов езопасности труда. Общие санитарно-гигаеничеокие требования к возду-у рабочей зоны", в дополнение № 3 (№ 5147-89 от 14.II.89) к списку Предельно допустимые концентрации (ІЩК) вредных веществ в воздухе абочей зоны", утвержденному Минздравом СССР № 46І7-88 от 26.05.08, в Зриентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ
воздуха рабочей зона" № 4613-88 от 25.04.88.
4. Методические исследования по экспериментальному определению
- в -
отдельных параметров токсикометрии и результаты исследований по определению токсичности химических соединений и обоснованию их безопасішх уровней воздействия і; воздухе рабочей зоны отражены в монографиях "Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия)", М, "Медицина", 1970 (под редакцией И.В. Саноцкого), "Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений" м. "Медицина';, 1975 (авторы И.В. Саноцкий, И.П. Уланова), "'.токсикология фторорганических соединений и гигиена труда в их производстве" м., "Медицина", 1975 (авторы Л.И. Корбакова, И.Д. Макулова, В.Н, Марченко, Т.К. Никитенко), в докладе рабочей группы D03 "Токсикологическая оценка галогенированных ароматических соединений в сачэи с загрязнением подземных вод", Копенгаген, І98І и вошли в отечественную и зарубежную справочіу» литературу ("Вредные вещества в промышленности" Л. "Химия", 1976 г., т. I, II под редакцией Н.В. Лазарева и Э.Н. Левиной} "Параметры токсикометрии промишлешшх ядов при однократном воздействии", М., "Медицина", 1977 г., авторы Н.Ф. Иэме-ров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров; "Вредные вещества в промышленности". Оргашіческие вещества. Новые данные 1974-1984 гг., Л. "Химия", 1985 г. под редакцией Э.Н. Левиной и И.Д. Гадаскиной; "Registry of toxic effects о chemical substances? HXOSH, 1984-1987 ГГ.).
5. Результаты исследований в аспекте "химическая структура - биологическое действие" использованы в лекциях по профилактической токсикологии в рамках учебной программы Проекта СССР /КШ1/МРПТХВ "Контроль опасности химических веществ для здоровья человека и окружающей среда" и опубликованы в сборнике учебно-методических материалов "Профилактическая токсикология", изданном Центром меадународних проектов ГКНТ. Ы., 1984, т. I.
Материалы внедрения подтвеовдени приложенным! к диссертации Унциальными документами.
~,э-
ПУЕЯИКАЩШ. fio теме диссертации опубликована ЗІ работа в журналах, сборниках, материалах съездов, конференций и симпозиумов.
АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Основные положения диссертации
доложены и обсуждены на: Всесоюзной конференции "Вопросы гигиены тру
да и профпатологии в химическое и машиностроительной промышленности"
(Харьков, 1966), Научной жонференц-:'* "Гигиена труда и состояние здо
ровья работников нефтяной и химической промышленности (Баку, 1968),
конференции "Акіуальнне вопросы гигиены труда и профессиональной па
тологии" (Рига, 1958), секции "Промышленной токсикологии" Всесоюзной
Проблемной комиссии "Научные основы гигиены труда и профпатологии"
(Москва» 1969, 1979, 1981, 1983-1988), Всесоюзной конференции "Науч
ные основы современных методов гигиенического нормирования химических
веществ в окружающей среде" (Москва, 1970), Междуне.юдном симпозиуме
TjSAR in toxicology and xenobiochemiatry " ( Czechoslova-
kia, Prague , 1984), Научной конференции НИИ гигиены труда и
профзаболеваний АМН СССР по итогам научно-исследовательских работ, законченных в 1984 г. (Москва, 1985), УД Всесоюзной научной конференции "Современные вопросы токсиколог*"! и гигиены применения песіицидов и полимерных материалов" (Киев, 1985), УП Рабочем совещании специалистов стран-членов СЭВ по проблеме 6.3. "Прогнозирование безопасных уровней воздействия химических веществ и регламентирование их содержания в воздухе и биологических средах. Совершенствовашіе методов контроля" (Москва, 1986), I Всесоюзном съезде токсикологов (Ростов--на-Дону, 1986), учредительной конференции Пермского областного общества токсикологов (Перла., 1987), Научной конференции ІШИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР по итогам научно-исследовательских работ, зшюнченных в 1987.(Москва, 1987),,XL 11 Московской научной конференции'по основным проблемам гигиены труда (Москва, 1983), Всес.яз-ноИ научной конференции "Ускорешше методы саінітарно-птиенического
нормирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны (Ереван, 1988).
Апробация да эртационкой работы проведена на заседании факторной комиссии по проблеме "Гигиена труда и клиника профессиональных заболеваний при воздействии химического фактора в ведущих отраслях про;ьлпл8нности" ордена Трудового Красного Знамени НИИ гигиены труда й їіроізаболевшшй АШ СССР 29 декабря 1938 года,
НА зтпу ВЫНОСЯТСЯ СВДУЩИ2 ПШКШНИЯ:
Зависимость биологической активности (характера действия, степени токсичности и опасности) от химической структуры соединений (начичия различных радикалов в кольце, боковой цепи и их взаимного расположения) в рядах галогенированных толуолов, ксилолов, простых ефароз фенола и их амшо- и китропроизводных.
Научное обоснование квантовохимического подхода к прогнозировании параметров токсикометрии и величин гигиенических регламентов в bos.-ухе рабочей зоны в рядах структурно родственных соединений о уче-чма ключевых стадий роакций бисактивации молекул исследуемых веществ.
Надежность и точность методов прогнозирования параметров токсикометрии и ПДК в рядах структурно родстшшых веществ на основе учета индексов их реакционной способности не уступают моделям, осно-сашшм на краткосрочных опытах на лабораторных животных.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ. Диссертационная работа состоит из введения, г гуав, выводов, содержит дашк: о внедрении результатов в практику, Оіікоої; использованной литературы к приложения, включающие основные фактические материалы. Диссертация изложена на 370 страницах машинописи, иллюстрирована 50 таблицами к 17 рисунками. Указатель литературы включает 425 источников, в том числе 304 отечественных и 121 иностранных.
.- II