Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Обзор литературы. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: состояние проблемы и способы ее решения 14
1.1. Особенности социального и демографического развития общества на современном этапе и роль женщины в этом развитии 15
1.2. Старение репродуктивной системы как завершающий этап фертильного периода женщины 24
1.2.1. Современные представления о формировании овариального резерва 32
1.2.2. Определение и факторы, влияющие на овариальный резерв 39
1.2.2.а. Физиологические факторы, определяющие овариальный резерв 41
1.2.2.6. Патофизиологические факторы, определяющие овариальный резерв 42
1.1.2.В. Физиологические основы овариального резерва: изменения, происходящие в яичниках с возрастом 47
1.2.2.Г. Тесты, определяющие овариальный резер 55
1.2.2.Д. Изменения, происходящие в репродуктивной функции женщины при уменьшенном овариальном резерве 61
1.3. Особенности лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста. Анализ эффективности современных методов лечения бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста 64
1.3.1. Влияние возраста женщины на эффективность программы ЭКО 65
1.3.2. Стимуляция суперовуляции у женщин позднего репродуктивного возраста 69
1.3.3. Количество переносимых эмбрионов женщинам позднего репродуктивного возраста 72
1.3.4. Современные эмбриологические технологии в лечении бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста 73
1.3.5. Донация ооцитов у женщин позднего репродуктивного возраста 75
1.4. Особенности течения беременности, родов, состояние здоровья детей, родившихся в результате лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста 79
ГЛАВА II Материалы и методы исследования 88
ГЛАВА III Результаты собственных исследований 123
3.1. Результаты медико-социального исследования пациенток позднего репродуктивного возраста 123
3.2. Клиническая характеристика больных 151
З.З.Оценка функционального состояния репродуктивной системы женщин позднего репродуктивного возраста 168
3.4. Современная тактика лечения бесплодия женщин позднего репродуктивного возраста 177
3.4.1. Особенности проведения программ ВРТ у женщин позднего репродуктивного возраста 177
3.4.2. Тактика лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста, имеющих значимые для реализации репродуктивной функции гинекологические заболевания 195
3.4.2.а. Тактика лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста, имеющих генитальный
эндометриоз 195
3.4.2.6. Тактика лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста, имеющих миому матки 210
3.5. Особенности течения беременности, родов, состояние новорожденных у женщин позднего репродуктивного возраста 217
Глава IV Обсуждение полученных результатов 225
Выводы 249
Практические рекомендации 252
Список литературы 254
- Особенности социального и демографического развития общества на современном этапе и роль женщины в этом развитии
- Старение репродуктивной системы как завершающий этап фертильного периода женщины
- Результаты медико-социального исследования пациенток позднего репродуктивного возраста
- Особенности проведения программ ВРТ у женщин позднего репродуктивного возраста
Введение к работе
Актуальность темы.
Изменение социального положения женщин во многих странах мира, без сомнения, можно считать одним из значительных достижений последних лет. Получение образования, карьера, достижение определенного общественного статуса потребовали от них изменить отношение к такому их важнейшему предназначению, как продолжение рода. Откладывание рождения ребенка на более поздний период жизни привело к тому, что к моменту, когда женщина решается на этот шаг, ее возможности в реализации репродуктивной функции весьма ограничены. Эта проблема имеет социальную обусловленность, так как все большее число женщин позднего репродуктивного возраста обращаются по поводу лечения бесплодия, и эта тенденция растет.
Вместе с тем, существует ряд медицинских аспектов, осложняющих деторождение в старшем возрасте, а именно: состояние соматического и гинекологического здоровья женщин, обусловливающее возможность проведения лечения, проблемы вынашивания беременности и рождения здорового ребенка [11, 54, 57]. Учитывая физиологическое снижение фертилыюсти у женщин позднего репродуктивного возраста актуальным является оценка эффективности лечебных мероприятий и разработка алгоритма лечения бесплодия у этого контингента больных,
Традиционно под старением репродуктивной системы понимают собственно утрату репродуктивной и менструальной функции (менопаузу), а также пременопаузу, сопровождающуюся значительным угнетением способности к деторождению. Отдельные признаки старения репродуктивной функции начинают нарастать с четвертого десятилетия жизни женщины. К ним можно отнести общее уменьшение способности к зачатию в расчете на один менструальный цикл, увеличение вероятности рождения потомства с различными хромосомными аномалиями, снижение эффективности программ вспомогательной репродукции [3, 6, 56, 143, 487].
В последние годы проблема восстановления фертильності! у женщин позднего репродуктивного возраста активно изучается практически во всех развитых странах мира. Рядом исследователей показаны особенности индукции суперовуляции при проведении программы ЭКО, качества ооцитов, их способности к оплодотворению [378, 385, 411, 480]. Большинство исследователей сходятся во мнении о наличии «бедного» ответа яичников на введение гонадотропинов вследствие снижения овариалыюго резерва, меньшего числа получаемых ооцитов, более низкого качества и способности к оплодотворению [317]. В связи с этим, предлагается ряд методик по совершенствованию схем стимуляции овуляции и эмбриональных аспектов программы (замена ооплазмы, вспомогательный «хетчинг»). Однако эмбриологические пособия, как правило, не повышают частоту положительного результата [79, 262, 446]. Эффективность вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у женщин позднего репродуктивного возраста остается низкой, что обусловливает рекомендации по использованию ооцитов донора или программы суррогатного материнства [356, 359, 407]. Вместе с тем, до настоящего времени четко не определено понятие овариалыюго резерва и функционального состояния яичников, не выделены маркеры овариалыюго резерва, что затрудняет прогнозирование характера ответной реакции яичников на введение индукторов овуляции. Также четко не выделены признаки, свидетельствующие о полноценности собственных яйцеклеток у женщины или возможности вынашивания ею беременности, что затрудняет определение конкретных рекомендаций по использованию донорских яйцеклеток или программы суррогатного материнства.
По мнению многих исследователей, возраст пациентки старше 40 лет является показанием для лечения бесплодия с помощью ВРТ [435]. Однако в нашей стране широко используются и другие методы, в частности, гормональную стимуляцию яичников при лечении бесплодия у этого контингента больных. Рекомендуют проведение пластических операций на маточных трубах, производят резекцию яичников по поводу доброкачественных кист, длительно проводят лечение эпдометриоза и других сопутствующих гинекологических заболеваний. Не исключено, что подобная тактика может снижать последующую эффективность достижения беременности из-за ее длительности и нерациональности. Поэтому немаловажным является определение места и значения диагностических и лечебных мероприятий, в особенности эндоскопических операций, в стратегии и тактике лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста.
Популяционные исследования достоверно демонстрируют риск развития аномалий потомства, прежде всего, болезни Дауна у женщин позднего репродуктивного возраста [437]. В связи с чем, надо четко определить и внедрить в клиническую медицину предварительное медико-генетическое обследование супружеской пары, а также показания к проведению преимплантационной и пренатальной диагностики состояния плода.
Известно, что беременность, наступившая у женщин позднего репродуктивного возраста, относится к группе повышенного риска вследствие отягощенного соматического состояния здоровья беременной [433]. В связи с чем, актуальной является проблема рационального ведения беременности, тактики родоразрешения, контроля за состоянием беременной и плода.
Важной является оценка состояния здоровья рожденных детей. С одной стороны, женщины позднего репродуктивного возраста социально более благополучны и способны обеспечить полноценное развитие рожденных детей, а с другой, медицинской стороны, возраст является фактором, предрасполагающим к рождению детей с различными заболеваниями. По всей видимости, на сегодняшний день необходимо оценить с этих позиций социальную, медицинскую и экономическую целесообразность лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста.
В связи с изложенным выше целью настоящего исследования явилось:
Разработка концепции оказания медицинской помощи при лечении бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
Задачи исследования:
1. Определить возрастную структуру пациенток, обращающихся по поводу лечения бесплодия, выявить основные мотивации обращения женщин позднего репродуктивного возраста, параметры их социального статуса путем медико-социального анкетирования.
2. Исследовать анатомическое и функциональное состояние репродуктивной системы у женщин позднего репродуктивного возраста, определить факторы бесплодия супружеской пары.
3. Установить последовательность лечебных мероприятий и определить место методов эндоскопической хирургии в лечении бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста с генитальным эндометриозом и миомой матки.
4. Изучить состояние овариального резерва, ответную реакцию яичников на индукцию овуляции, число и качество ооцитов и их способность к оплодотворению при выполнении программ ЭКО.
5. Оценить эффективность лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста и определить наиболее оптимальный комплекс лечебно-диагностических мероприятий.
6. Выявить основные особенности течения беременности и оценить состояние здоровья новорожденных у данного контингента пациенток.
7. На основании результатов проведенного исследования разработать дифференцированную тактику лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста. Научная новизна.
На основании проведенного исследования разработан научно обоснованный подход к решению проблемы оказания медицинской помощи при лечении бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста.
Впервые определена доля женщин позднего репродуктивного возраста, обращающихся по поводу лечения бесплодия, изучена мотивация их обращаемости на основании медико-социального анкетирования.
Определены особенности состояния соматического и гинекологического здоровья женщин позднего репродуктивного возраста.
Впервые в ходе исследования определено понятие овариального резерва, как важной составляющей части репродуктивного потенциала и выявлены наиболее значимые маркеры (АМГ, ингибин В), характеризующие функциональное состояние репродуктивной системы. В работе впервые в России определены нормативные значения ингибина В и АМГ, прогностическая ценность этих показателей для оценки перспектив реализации репродуктивной функции.
Проанализированы методы и эффективность лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста. Оценено состояние репродуктивной функции и определены наиболее рациональные пути излечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста.
Установлено, что частота наступления беременности не зависит от схем стимуляции функции яичников и характера эмбриологических пособий. Успех лечения бесплодия определяется состоянием овариального резерва пациентки. Все женщины с крайне низким и 50% со сниженным овариальным резервом нуждаются в использовании ооцитов донора. Определен возраст (42 года), который следует считать критическим для получения собственных ооцитов в программах ВРТ.
Результаты проведенного исследования позволили определить особенности течения беременности и разработать обоснованную тактику ведения беременных женщин. Проведен анализ состояния здоровья рожденных детей и показано, что состояние здоровья потомства не отличается от популяционной нормы.
Подобная комплексная оценка позволила определить целесообразность лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста.
Практическая значимость.
В клиническую практику рекомендован комплекс лечебно-диагностических мероприятий, оценивающих состояние репродуктивной системы у женщин позднего репродуктивного возраста. Разработаны и рекомендованы для применения в клинической практике методы оценки овариального резерва у женщин с бесплодием, позволяющие прогнозировать перспективы реализации репродуктивной функции. Определены показатели нормального, сниженного и крайне низкого овариального резерва. Проведенная работа показала, что внедрение в алгоритм обследования пациенток с бесплодием параметров оценки функциональных возможностей яичников, позволяет повысить эффективность и безопасность лечения. Выявление факторов, способствующих снижению функционального резерва яичников, позволяет избежать необоснованных диагностических и лечебных мероприятий.
Предложен алгоритм обследования и лечения пациенток позднего репродуктивного возраста, имеющих значимые для реализации репродуктивной функции гинекологические заболевания (миому матки, генитальный эндометриоз).
Определены принципы ведения беременностей, наступивших в результате лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста, оценено состояние здоровья рожденных детей.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в работу отделений сохранения и восстановления репродуктивной функции и вспомогательных технологий в лечении бесплодия, научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий».
Материалы работы используются для практических занятий и лекций для слушателей семинаров Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова «Росмедтехнологий», аспирантами и клиническими ординаторами. По теме диссертации опубликовано 46 научных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 306 страницах компьютерного текста, содержит 42 рисунка и 33 таблицы, 3 схемы. Библиографический указатель включает в себя 491 источник, из них 32 отечественных и 459 иностранных авторов.
Апробация диссертации.
Материалы диссертации доложены на VI Всероссийском Научном Форуме "Мать и дитя" (Москва, 2004), XI Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), XIV Международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Москва, 2004), VII Всероссийском Научном Форуме "Мать и дитя" (Москва, 2005), XII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), XV Международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Чебоксары, 2005), XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), XVI Международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006) Обсуждение работы состоялось на межклинической конференции (9 июля 2007 года), заседаниях апробационной комиссии (18 июля 2007 года) и Ученого Совета ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (9 октября 2007 года).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Более 37% обращений по поводу бесплодия приходится на женщин позднего репродуктивного возраста, причем половина из них страдает первичным бесплодием. Среди основных мотиваций позднего обращения пациенток наиболее часто встречается повторный брак и запоздалое получение специализированной медицинской помощи.
2. Овариальный резерв определяет функциональное состояние репродуктивной системы женщины и снижается с возрастом. Его маркерами, помимо возраста, являются: длительность менструального цикла, уровни ФСГ и АМГ, объем яичников и число антральных фолликулов в них. АМГ отражает величину пула примордиальных фолликулов, не зависит от значений других маркеров и может являться наиболее точным показателем состояния овариального резерва.
3. При определении тактики лечения бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста, имеющих значимые для реализации репродуктивной функции гинекологические заболевания (генитальный эндометриоз и миому матки), необходимо учитывать состояние овариального резерва и возможность получения собственных ооцитов. При наличии миомы матки, не деформирующей ее полость, и эндометриоидных кист яичников не более 3 см в диаметре, можно отказаться от предварительного оперативного лечения.
4. Частота наступления беременности при проведении программ ВРТ у женщин позднего репродуктивного возраста не зависит от схемы стимуляции функции яичников и характера эмбриологических пособий. Успех лечения бесплодия определяется состоянием овариального резерва у пациентки. Все женщины с крайне низким и 50% со сниженным овариальным резервом, нуждаются в использовании ооцитов донора. Возраст 42 года следует считать критическим для получения собственных ооцитов в программах ВРТ.
5. Проведение лечебных мероприятий по достижению беременности у женщин позднего репродуктивного возраста в целом можно считать оправданным, так как число положительных исходов лечения при наступлении беременности составило 70%, а состояние здоровья рожденных детей не отличалось от популяционной нормы.
Особенности социального и демографического развития общества на современном этапе и роль женщины в этом развитии
Планирование позднего материнства является одним из самых удивительных тенденций демографии в течение последних десятилетий, которая, как ожидается, будет иметь продолжение. Средний возраст первородящих матерей в Голландии вырос с 24,4 лет в 1970 году до 29,2 лет в 1999 году, при этом большинство рожениц старше 30 лет. Сведения, основанные на анализе данных о рождаемости в Великобритании за период 2001-2003 гг показали, что 5% англичанок рожали своего первого ребенка после 35 лет, что на 25% превышает аналогичный показатель за период 1988-1990 гг. Доля женщин, родивших своего первого ребенка в возрасте старше 40 лет, возросла с 1% за период с 1988 по 1990 годы, до 2% в 2001-2003 годах. Среди всех пациентов, которым оказывается лечение методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ), около 10% составляют пациенты старше 40 лет; это соотношение варьирует в разных странах от 4,9 до 37,5% [288,304].
Демографические исследования ряда стран показывают, что по различным социально — экономическим причинам все большее количество женщин откладывают беременность на конец репродуктивного периода. Женщины стремятся к получению высшего образования, имеют интенсивный график работы вне дома, поздно выходят замуж и не торопятся рожать детей [6]. Супружеские пары планируют рождение детей на более поздний возраст. W.Mosher (1991) представил данные американского исследования, включающего 8450 женщин в возрасте от 15 от 44 лет, которое показало, что абсолютное число бездетных женщин в возрасте от 35 до 44 лет выросло с 1982 по 1988 годы на 37% [334]. Однако, доля бездетности, обусловленная бесплодием (21%), у женщин данной возрастной группы за этот же период времени изменилась незначительно. Таким образом, из данного исследования понятно, что рост частоты бесплодия обусловлен преимущественно социальными и демографическими факторами, влияющими на образ жизни женщин репродуктивного возраста, приводящими к изменению их репродуктивного поведения и откладыванию рождения детей на поздний репродуктивный возраст. В США рождаемость у женщин в возрасте 40-44 года увеличилась за период с 1990 по 2002 на 51% (с 48 607 до 95 788 родов) и составила 8,3% на 1000 женщин. Аналогичный показатель для возрастной группы 45-49 лет вырос за период с 1984 по 2002 почти в 4 раза (с 1 108 до 5 224 родов) и составил 0,5. В возрастной группе 50 и более лет рождаемость за период с 1997 по 2002 год также выросла на 13%, со 144 до 239 родов [US IVF registry, 2002].
Мы являемся свидетелями относительно нового феномена: можно считать, что наше общество стареет. Мы также находимся в начале становления «прямоугольного общества», что является одним из величайших достижений XX века. Это такое общество, в котором почти все члены доживают до преклонного возраста, а затем умирают в течение небольшого возрастного промежутка, центрируемого ближе к 85 годам.
В тысячном году до нашей эры ожидаемая продолжительность жизни человека составляла всего 18 лет. В 100 г. до нашей эры, во времена Цезаря, она достигла 25 лет. В 1900 г. в США ожидаемая продолжительность жизни повысилась всего до 49 лет. К 1991 г. она поднялась в среднем до 78,9 года у женщин и до 72 лет у мужчин. В наши дни мужчины, достигшие 65 лет, могут рассчитывать дожить до 80, а женщины - до 84 лет. Можно ожидать, что в дальнейшем примерно две трети населения проживут 85 лет и более, и свыше 90% проживут более 65 лет, т.е. сформируется почти идеальное «прямоугольное общество». В современном мире ближе всего к такому демографическому составу подошли Швеция и Швейцария. В скором времени старение населения заменит собой рост его численности и станет самой серьезной социальной проблемой. В отличие от западных стран в России снизилась ожидаемая продолжительность жизни в период с 1995 по 2005 гг.: для женщин с 74,3 до 73 и для мужчин - с 63,8 до 59 лет, и до «прямоугольного общества» нам еще далеко. Особенно в Европейской части РФ уровень смертности превалирует над рождаемостью. Причина такой ситуации связана с медицинскими, социальными, экологическими, демографическими проблемами. Во-первых, уменьшается абсолютное число женщин репродуктивного возраста даже по сравнению с послевоенными годами. Парадокс заключается в том, что благодаря акселерации, снизивший возраст начала менструаций у девочек до 11-12 лет, а возраст начала половой жизни до 13-14 лет, а также благодаря более позднему наступлению климактерия, рамки репродуктивного возраста формально расширились. Однако прослойка женщин, способных к воспроизводству, снизилась по сравнению с теми же 50-60-ми годами в несколько раз. Так, например, средний возраст женского населения г. Москвы составляет 46 лет, то есть возраст, когда о воспроизводстве у превалирующего числа женщин речь не идет в принципе по естественным причинам.
Старение репродуктивной системы как завершающий этап фертильного периода женщины
Репродуктивная система подобно другим системам организма человека является функциональной. Теория функциональных систем была сформулирована П.К.Анохиным в 1935 г. и получила дальнейшее развитие в трудах его многочисленных учеников. По определению П.К.Анохина (1935 г.), функциональная система, как правило, является центрально-периферическим образованием, становясь, таким образом, конкретным аппаратом саморегуляции. Она поддерживает свое единство на основе циклической циркуляции от периферии к центрам и от центров к периферии. На сегодняшний день известно, что репродуктивная система, как любая эндокринная система является саморегулирующей, работающая по принципу положительной и отрицательной обратной связи. Основными звеньями этой системы являются гипоталамус, гипофиз, яичники. Функциональное состояние репродуктивной системы определяется обратной афферентацией составляющих ее подсистем. Это: a) длинная петля обратной связи между яичниками и -гипоталамусом, между яичниками - и гипофизом; b) короткая петля: между передней долей гипофиза и гипоталамусом; c) ультракороткая : между гонадотропин-рилизинг-гормонами (ГЛ ) и нейроцитами гипофиза.
Функциональная активность этой системы дает возможность женщине реализовать репродуктивігую функцию. В отличие от функциональных систем организма, репродуктивная система, способствующая сохранению вида, генетически закодирована на возраст, оптимальный для зачатия, вынашивания и вскармливания ребенка. Она достигает функциональной активности в возрасте женщины 16-17 лет, к 45 годам угасает ее репродуктивная функция, а к 55 годам - гормональная функция репродуктивной системы. Возраст уже сам по себе оказывает влияние на фертилыюсть [326]. При этом определенную роль играют снижение способности к - зачатию и самопроизвольные аборты. Классическое исследование, посвященное изучению связи старения с деторождением, было проведено среди хаттеритов [465]. Хаттериты, члены секты, возникшей в 1528 году в Швейцарии, проживают в штатах Северная Дакота, Южная
Дакота, Монтана и в прилежащих районах Канады. Из 4 колоний, насчитывавших в 1880 г. 443 человека, к 1950 г. образовалось 93 колонии, в которых проживали 8 542 человека. Коммунальная организация общины хаттеритов запрещает использование контрацепции и аборты. Частота случаев бесплодия в этой популяции составила всего 2,4 %, но столь низкие показатели отмечены после 20,7 года замужества. Последняя беременность приходилась на возраст в среднем 41 год, кроме того, прослеживалось явное снижение фертильності! с увеличением возраста.
Данные современной американской статистики подтверждают снижение способности к зачатию по мере старения [335]. Вероятность бесплодия у женщин 35-44 лет вдвое выше, чем в возрасте 30-34 лет. Если в возрасте 30-34 года остается бесплодной лишь 1 из 7 супружеских пар, то среди 35-39-летних это соотношение равно 1:5 и в возрасте 40-44 лет - 1:4. К сожалению, имеются данные демографической статистики, подтверждающие, что одной из причин подобного падения фертильності! является снижение частоты сексуальных контактов по мере старения [280].
Исследования во Франции, проведенные в рамках программы искусственного оплодотворения, позволили исключить отмеченную выше роль «коитального» фактора, поскольку включали только женщин, мужья которых страдали азооспермией. Снижение частоты зачатия в расчете на цикл среди молодых женщин было незначительным, после 30 лет оно было весьма существенным, а после 35 лет снижение частоты зачатия заметно увеличивалось [422]. Исследование в США, в ходе которого проводились попытки экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки женщинам, находящимся на лечении по поводу бесплодия, продемонстрировало аналогичную роль возрастного фактора [480]. Для достижения беременности женщинам более старшего возраста требовалось проведение большего числа терапевтических циклов (9-10 взамен обычных 6). Как показали результаты программы ЭКО, выполнявшейся в Голландии, вероятность рождения здорового ребенка после 30 лет падала на 3,5% ежегодно [143]. Женщина, достигшая 35 лет, имеет вдвое меньше шансов родить здорового ребенка, чем 25-летняя. В исследовании, проведенном Shenfield, охватившим почти 3000 циклов оплодотворения ооцитов донорской спермой, кумулятивная частота зачатий после 3, 6 и 12 циклов составила 21%, 40% и 62% соответственно среди женщин моложе 30 лет, по сравнению 17%, 26% и 44% среди женщин более старшего возраста (различия статистически достоверны) [171]. В биологическом отношении старение универсально и неизбежно. Скорость процессов старения репродуктивной системы определяется взаимодействием между генетическими факторами и многообразными влияниями окружающей среды. Пик физиологических возможностей и максимальный гемостаз достигаются в возрасте от 30 до 40 лет. В последующие годы происходит прогрессирующее ослабление функции. Процесс старения нельзя объяснить каким-либо одним механизмом. В этой связи чрезвычайно важным является знание физиологии и патологии изменений, связанных с возрастной перестройкой в репродуктивной системе. Поздний репродуктивный возраст - период от начала снижения функции яичников до менопаузы. Его характерными особенностями являются увеличение частоты ановуляторных циклов, изменение длительности менструального цикла и количества крови, теряемой во время менструации. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически - снижением фертильності! и клинически — изменением интервалов между менструальными циклами. Уже достаточно давно известно, что угасание функции яичников начинается за 10 лет до менопаузы и оканчивается с менопаузой. В литературе, посвященной изучению позднего репродуктивного возраста, до сих пор дискутируется вопрос о том, каков механизм угасания менструальной функции. Интерес медицинской и биологической науки к этому вопросу не ослабевает, так как он может стать ключевым в проблеме изучения продолжительности жизни и качества здоровья в переходном и пожилом возрасте [6].
Результаты медико-социального исследования пациенток позднего репродуктивного возраста
Проведен анализ течения 85 беременностей у женщин позднего репродуктивного возраста.
В 1-м триместре беременности контролировали динамику нарастания концентрации р-субъединицы хорионического гонадотропина (ХГ) в сыворотке крови, ультразвуковой мониторинг развития беременности, определяли соотношение уровней Ег к Р в ранних сроках индуцированных беременностей. Во 2-ом триместре беременности помимо общепринятого клинико-лабораторного обследования проводили биохимический скрининг для исключения пороков развития плода, определяя в сыворотке крови концентрации а-фетопротеина, [3-ХГ, эстриола, 17-гидроксипрогестерона. В 3-м триместре беременности наблюдение за состоянием беременных и их обследование проводили по общепринятым акушерским критериям в акушерских отделениях Центра.
Проведен анализ состояния здоровья 35 новорожденных.
Статистическая обработка результатов исследования.
Полученные данные клинических и лабораторных исследований обработаны методами вариационной статистики. Обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ "Statistica" v.6.0 StatSoft Inc. for Windows. Определяли параметры описательной статистики: среднее арифметическое значение (М), средне-квадратическое отклонение (5), ошибка среднего (т), 95% доверительный интервал, медиана (Me). После проверки данных на нормальное распределение для сравнения показателей между группами использовали дисперсионный анализ и t-критсрий Стыодента для независимых совокупностей. При несоблюдении нормальности данных применяли непараметрические методы: Крускала-Уоллиса (для сравнения показателей у нескольких групп) и U-тест для независимых совокупностей Манна-Уитни. Для нахождения различий между долями в группах применяли критерий %2 с поправкой Уайта на непрерывность или точный критерий Фишера для небольших выборок. Достоверно различающиеся данные принимали при р 0,05.
В соответствии с поставленной целью и задачам исследования было обследовано 1200 пациенток позднего репродуктивного возраста, обратившихся по поводу бесплодия. Анализируя возрастную структуру женщин, обращающихся по поводу бесплодия за последние 15 лет, нами была зарегистрирована отчетливая тенденция к увеличению числа пациенток позднего репродуктивного возраста. Так, если доля этих пациенток в 1990 году составила 18 %, то в 2005 году уже 37%.
Медико-социальное обследование пациенток позднего репродуктивного возраста, обратившихся по поводу лечения бесплодия, было проведено с 2003 по 2005 гг. на базе отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции «ФГУ НЦ АГиП им. Кулакова Росмедтехнологий» нами совместно с сотрудниками Института социально-экономических проблем народонаселения РАН. Целью обследования было определение социального статуса и мотивов обращаемости женщин позднего репродуктивного возраста по поводу лечения бесплодия. В задачи обследования входило выяснение семейного положения, образования, количества имеющих и желаемых детей, уровня доходов, приоритетов в жизненных целях. Особый интерес представляет собственная оценка респонденток состояния соматического и репродуктивного здоровья, выявление возможных этических проблем при лечении бесплодия (репродуктивное донорство), выяснения знаний респонденток о функционировании репродуктивной системы, способности к зачатию, вынашиванию и рождению здоровых детей в позднем репродуктивном возрасте. В качестве метода обследования было выбрано анкетирование, проведенное способом анонимного самостоятельного заполнения специально разработанных анкет-опросников. Непосредственным разработчиком анкет явилась сотрудница Института социально-экономических проблем народонаселения РАН к.э.н. Русанова Н.Е. Обработка результатов проведена с помощью программы СПА-Аналитик, версия 1,5. Всего было получено и обработано 1200 анкет. Анкетирование было проведено у 1200 женщин позднего репродуктивного возраста, обратившихся по поводу лечения бесплодия. Возрастной диапазон респонденток -35-49 лет (рис.3.1.2.).
Особенности проведения программ ВРТ у женщин позднего репродуктивного возраста
На примере этой группы больных мы попытались рассмотреть вопросы, широко обсуждаемые в литературе, а именно значимость схем стимуляции функции яичников для эффективности программ ВРТ, а также роль эмбриологических пособий в успехе лечения бесплодия у этого контингента пациенток.
Исходя из основного принципа, заключающегося в том, что функциональное состояние репродуктивной системы является наиболее важным в успехе лечения бесплодия, мы оценили по выше изложенным параметрам состояние овариального резерва у 200 пациенток, включенных в исследование.
При этом нормальный овариальныи резерв был зарегистрирован у 56% пациенток (312 женщин), сниженный овариальныи резерв у 29% (58 женщин) и у 15% (30 женщин) зарегистрирован крайне низкий овариальныи резерв. Эти пациентки имели нарушения менструального цикла по типу укорочения до 22-23 дней или олигоменорею, уровень ФСГ был повышен и составил 23±2,1 ME, параметры ингибина В и АМГ соответствовали крайне низким, определялся уменьшенный объем яичника 2,3±1,2 см3, число антральных фолликулов соответствовало 0,9±0,8 в каждом яичнике. Мы сочли эту группу женщин как неперспективную для получения собственного ооцита в программе ЭКО, что было объяснено пациенткам и предложено достижение беременности с использованием ооцитов донора. Тем не менее, 6 пациенток настаивали на проведении пробного курса стимуляции функции яичников. Исходя из их настойчивого желания, мы провели стимуляцию функции яичников, причем трем пациенткам - «длинный» протокол с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона и трем пациенткам был назначен «короткий протокол» с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Ни у одной пациентки, ни в том, ни в другом случае нами не было получено адекватной ответной реакции на гонадотропную стимуляцию, не обнаружен рост фолликулов через 7 дней введения гонадотропинов, уровень эстрадиола оставался в пределах базальных значений (30,9±10,8 пмоль/л). У всех женщин лечение было прекращено, а полученный опыт еще раз подтвердил мнение других исследователей о том, что при таких параметрах овариалыюго резерва стимуляция функции яичников является бесперспективной.
Женщины с нормальным и сниженным овариальным резервом были расценены нами как условно перспективные для проведения программ ВРТ. Одним из наиболее важных является вопрос о предполагаемой эффективности стимуляции суперовуляции у женщин позднего репродуктивного возраста, которая в первую очередь будет зависеть от овариалыюго резерва (количества и качества оставшихся в яичнике фолликулов).
Особенностью проведения программы ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста является необходимость выбора определенного протокола стимуляции. Наиболее остро стоит проблема выбора между наиболее эффективными протоколами — с использованием препаратов агонистов или антагонистов ГнРГ.
Для проведения сравнительной оценки эффективности используемых схем группа женщин (170 пациенток) методом случайного выбора была разделена на две подгруппы.
В I подгруппе (п=83) использовалась схема стимуляции суперовуляции с препаратами агониста гонадотропин-рилизинг гормона и человеческого менопаузалыюго гонадотропина (а-ГнРГ +чМГ) - длинный протокол, во II группе (п=87) использовалась схема стимуляции с препаратами человеческого менопаузалыюго гонадотропина и антагониста гонадотропнії - рилизинг гормона (ант-ГнРГ+чМГ) — короткий протокол.
Был использован препарат а-ГнРГ - декапептил фирмы «Ferring» (Германия) для ежедневного подкожного введения по 0,05-0,1 мг с середины лютеиновой фазы предыдущего менструального цикла до дня введения «овуляторной» дозы ХГ.
Выбор ежедневной формы введения препарата был обусловлен тем, что депонированная форма препарата представляет собой микрокапсулу, содержащую 3,75 мг медленно высвобождающегося активного вещества и после его однократного введения в крови устанавливается постоянная концетрация препарата, обеспечивающая более выраженное и длительное подавление гонадотропной активности аденопшофиза на протяжении примерно 6 недель. При этом невозможно прекратить или ослабить действие препарата в тех случаях, когда это является необходимым, в частности, при «бедном» ответе на стимуляцию суперовуляции, связанном с возрастом женщины н сниженным функциональным резервом яичников, а также в период после переноса эмбрионов в полость матки.
