Дифференцированный подход к анализу состояния женщин с обострением хронического эндометрита, сальпингоофорита и применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в их консервативном лечении Правдин Евгений Владимирович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 20

Современное состояние проблемы обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков и методы их консервативной терапии 20

Глава 2. Материалы и методы 60

2.1. Оценка влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на размножение бактерий в периодических культурах 62

2.2. Организация клинико-фармакологического раздела исследования 63

2.2.1. Критерии отбора больных 63

2.2.2. Определение необходимой численности выборок и распределение больных по изучаемым группам 64

2.3. Методы исследования 70

2.3.1. Методы квантифицированной оценки клинических проявлений обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков 71

2.3.2. Методы оценки аффективного статуса 71

2.3.3. Клинико-гематологические методы исследования 72

2.3.4. Клинико-иммунологические методы исследования 72

2.3.5. Клинико-биохимические методы исследования 73

2.3.6. Микробиологические методы исследования 73

2.3.7. Морфологические методы исследования 74

2.3.8. Методы статистической обработки 75

Глава 3. Результаты собственных исследований 77

3.1. Разработка порядковой шкалы оценки клинической тяжести обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков 77

3.2. Обоснование целесообразности учета депрессивной симптоматики у больных с обострением хронических воспалительных заболеваний матки и придатков 86

3.2.1. Обоснование целесообразности дифференцированного учета депрессивной симптоматики при обострении хронических воспалительных заболеваний матки и придатков 106

Глава 4. Сравнительный анализ эффективности применения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в комплексной терапии обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита 123

4.1. Влияние производных 3-оксиприридина и янтарной кислоты на динамику клинических проявлений обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков в процессе консервативного лечения 123

4.2. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику лейкоцитарной инфильтрации эндометрия больных с обострением хронического эндометрита, сальпингоофорита в процессе стандартной консервативной терапии 128

4.3. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты нааффективные расстройства и системный воспалительный ответ при обострении хронических воспалительных заболеваний матки и придатков 131

Глава 5. Анализ вероятных механизмов терапевтического действия производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, используемых в комплексном лечении обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита 139

5.1. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на размножение бактерий в периодических культурах 140

5.2. Влияние производных 3-оксиприридина и янтарной кислоты на липидную пероксидацию при обострении хронических воспалительных заболеваний матки и придатков 149

Заключение 154

Выводы 176

Практические рекомендации 180

Список сокращений и условных обозначений 182

Список литературы 183

• Современное состояние проблемы обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков и методы их консервативной терапии
• Определение необходимой численности выборок и распределение больных по изучаемым группам
• Обоснование целесообразности учета депрессивной симптоматики у больных с обострением хронических воспалительных заболеваний матки и придатков
• Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты нааффективные расстройства и системный воспалительный ответ при обострении хронических воспалительных заболеваний матки и придатков

Введение к работе

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин (ВЗОМТ) (эндометрит - N71 поМКБ-10, сальпингоофорит - N70 по МКБ-10) относятся к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний и представляют собой одну из глобальных проблем современного здравоохранения (Медведев Б. П., Коваленко В. Л., Казачкова Э. А. и др. Воспалительные заболевания матки и придатков: патогенез, клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение. Челябинск : РИО ЧелГМА, 2001. 378 с; Краснопольский В. П., Буянова С. Н., Щукина Н. А. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки. Москва : МЕДпресс, 2006. 296 с; Гинекология. Национальное руководство : краткое издание. Под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, И. Б. Манухина. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 704 с). Данное заболевание развивается вследствие восходящего инфицирования гени-тального тракта полимикробными ассоциациями с последующей хронизацией ин-фекционно-воспалительного процесса, который характеризуется тазовыми болями, диспареунией и снижением либидо, патологическими белями, нарушением менструального цикла, спаечной болезнью, невынашиванием беременности, бесплодием и закономерно ведет к снижению качества жизни и проблемам в браке. Важной клинической особенностью хронических воспалительных заболеваний матки и придатков (ХВЗМП) является склонность к частым обострениям, которые в ряде случаев могут носить тяжелый характер, вплоть до перитонита, абдоминального сепсиса и даже септического шока (Айламазян Э. К., Рябцева И. Т. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии. Нижний Новгород : НГМА, 2000. 172 с; Радзинский В. Е., Духин А. О., Костин И. Н. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний. Акушерство и гинекология. 2006. № 4. С. 51-54; Савельев В. С, Гельфанд Б. Р., Филимонов М. И. Перитонит : практ. рук. Москва : Литтерра, 2006. 208 с).

Проявления хронического воспалительного процесса в матке и ее придатках, а также периодические его обострения (ОХВЗМП) формируют основу для нарушения эмоциональной сферы - тревоги и депрессии, которые являются малоизученным аспектом гинекологических заболеваний. Вместе с тем развитие острого воспалительного процесса любой локализации сопровождается стереотипными нарушениями аффективного статуса и обозначается в современной литературе как sickness behavior («поведение болезни», ПБ). Данный симптомокомплекс считается адаптивной поведенческой реакцией, способствующей ускоренной эрадикации инфекта, сопутствующему некролизу и индукции репаративных процессов (Dantzer R., Kelley К. W. Twenty years of research on cytokine-induced sickness behavior. Brain Behav. Immim. 2007. Vol. 21, № 2. P. 153-160; Maes M., Berk M., Goehler L. et al. Depression and sickness behavior are Janus-faced responses to shared inflammatory pathways. BMC Med. 2012. Vol. 10). В случае хронизации воспаления ПБ сменяется тревожно-депрессивными расстройствами (ТДР), которые носят дезадаптивный характер (Смулевич А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. Москва : Мед. информ. агентство, 2003. 430 с), увеличивают чувствительность к флогогенным воздействиям (Волчегорский И. А., Попов А. Н. Морфомет-рические показатели воспалительной инфильтрации ткани почек и личностно-

характерологические особенности больных группы риска по атаке пиелонефрита после чрескожной нефролитотомии. Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 2001. № 9. С. 314-316), усугубляют проявления воспалительной патологии (Maes М. “Functional” or “psychosomatic” symptoms, for example a flu-like malaise, aches and pain and fatigue, are major features of major and in particular of melancholic depression. Neuro. Endocrinol. Lett. 2009. Vol. 30. P. 564-573) и снижают приверженность больных лечению (Волчегорский И. А., Новоселов П. Н., Дударова Т. Г. и др. Предикторы согласия на операцию больных туберкулезом легких, нуждающихся во фтизиохирургическом лечении. Вестн. хирургии им. Грекова. 2012. Т. 171, № 2. С. 78-84). Важно подчеркнуть, что ПБ и ТДР при разнородных воспалительных заболеваниях характеризуются общностью механизмов развития, в значительной степени связанных с церебральными эффектами провоспалительных цитокинов (Dantzer R., Kelley К. W. Twenty years of research on cytokine-induced sickness behavior. Brain Behav. Immun. 2007. Vol. 21, № 2. P. 153-160). Данное обстоятельство позволяет рассматривать ПБ и ТДР как своеобразные отражения воспалительного процесса. Стоит добавить, что сама по себе меланхолическая депрессия также сопровождается накоплением провоспалительных цитокинов в крови и рассматривается как воспалительная патология (Vogelzangs N., Duivis Н. Е., Beekman А. Т. F. et al. Association of depressive disorders, depression characteristics and antidepressant medication with inflammation. Transl. Psychiatry. 2012. №2, e79. P. 1-9). По-видимому, квантифицированная оценка тревожно-депрессивной симптоматики может оказаться информативным подходом к оценке тяжести воспалительного поражения репродуктивного тракта и эффективности его лечения. Такой подход может дополнить существующие рекомендации по оценке тяжести ОХВЗМП.

Не менее важную проблему представляет оптимизация подходов к клинико-гинекологическому обследованию женщин с ОХВЗМП. Необходимо заметить, что общеизвестные клинические проявления ОХВЗМП, а именно данные бимануального гинекологического исследования и результаты физикального обследования живота, носят качественный характер, что затрудняет объективную оценку их динамики в процессе терапии. Изложенное свидетельствует о целесообразности разработки порядкового (шкального) подхода к учету основных симптомов ОХВЗМП, что может эффективно дополнить существующие на сегодняшний день алгоритмы оценки тяжести клинического состояния больных и ее динамики в процессе проводимого лечения.

Невзирая на обилие разнородных подходов к лечению ОХВЗМП и ХВЗМП в целом существующие на сегодняшний день алгоритмы оказания помощи далеко не всегда приводят к полному клиническому выздоровлению и к элиминации инфекционного возбудителя. Чаще всего наблюдается сохранение возбудителя в организме хозяина, которое проявляется в виде персистирующей или латентной инфекции и относительно редко сопровождается реактивацией инфекционной патологии (Медведев Б. П., Коваленко В. Л., Казачкова Э. А. и др. Воспалительные заболевания матки и придатков: патогенез, клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение. Челябинск: РИО ЧелГМА, 2001. 378 с; Краснополь-скийВ.И., Буянова С. Н., Щукина Н. А. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки. Москва : МЕДпресс, 2006. 296 с).

Несомненным терапевтическим успехом при оказании помощи женщинам, страдающим ОХВЗМП, считается уменьшение тяжести клинических проявлений ОХВЗМП, в первую очередь за счет купирования проявлений SIRS-синдрома, и снижение частоты обострений ХВЗМП. При этом следует подчеркнуть, что стандартное лечение ОХВЗМП в условиях стационара, как правило, завершается с явлениями «остаточной генитальной симптоматики» (Там же). Представляется целесообразным дополнить перечень критериев выздоровления при ОХВЗМП нормализацией аффективного статуса пациенток, чему практически не уделяется внимания.

Анализ современной литературы позволяет предположить, что оптимизация оказания помощи больным с обострением хронического эндометрита, сальпинго-офорита может быть реализована путем совершенствования дополнительной (патогенетической) терапии ОХВЗМП (Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : рук. для практических врачей. Под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Серова. Москва : Литтерра, 2005. 944 с; Маланова Т. Б., Серов В. Н., Мартынов С. А. и др. Комплексное восстановительное лечение женщин репродуктивного возраста с внутриматочной патологией. Журн. Рос. общества акушеров-гинекологов. 2006. № 1. С. 23-29; Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии. Под ред. Г. М. Савельевой. Москва : МИА, 2006. 720 с; Акушерство и гинекология : клинические рекомендации. Под ред. Г. М. Савельевой, В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1200 с; Серов В. Н., Тютюнник В. Л., Твердикова М. А. и др. Иммунная и репаративная терапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний гениталий у женщин. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010. Т. 9, № 2. С. 57-63).

В настоящее время для этой цели предложены различные варианты патогенетической терапии (стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, применение антиагрегантов, иммуномодуляторов, фибринолитиков, энзимов и др.), а также известные немедикаментозные методы лечения, к которым относятся электролечение, ультразвуковая терапия, лазеротерапия, гипербарическая оксигенация, ультрафиолетовое облучение крови, озонотерапия и другие «экстракорпоральные» методы терапии. Считается, что совокупность этих мер патогенетической терапии позволяет ускорить разрешение воспалительного процесса и предотвратить избыточное фиброзирование в очаге воспаления. Особого внимания заслуживает использование в качестве средств дополнительной (патогенетической) терапии ОХВЗМП антигипоксантов и антиоксидантов, в значительной степени представленных оригинальными препаратами отечественной разработки.

Имеются все основания полагать, что арсенал средств дополнительной терапии ОХВЗМП может быть расширен за счет оригинальных отечественных лекарственных средств - производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Важно подчеркнуть, что препарат мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, продемонстрировал свою эффективность при включении в схемы дополнительного лечения гнойного перитонита (Васильев И. Т., Мумладзе Р. Б., Чудных С. М. Антигипоксическая терапия перитонита. Анналы хирургии. 2000. № 4. С. 33-38; Васильев И. Т., Мумладзе Р. Б., Колесова О. Е. и др. Клиническая эффективность МЕКСИДОЛА при лечении острых хирургических заболеваний [Электронный ресурс]. Режим доступа: ),

характеризующегося очевидным патогенетическим сходством с ОХВЗМП, особенно при тяжелом течении с вовлечением в воспалительный процесс брюшины. В настоящее время остается неизвестным, за счет какого из компонентов мексидо-ла (3-оксипиридинового или сукцинатного) реализуется его терапевтический потенциал при гнойном перитоните. Это свидетельствует о целесообразности параллельного изучения относительно изолированного производного 3-оксипиридина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида; эмоксипина) и относительно изолированного производного янтарной кислоты (М-(1-дезокси-В-глюцитол-1-ил)-]Ч-метиламмония натрия сукцинита; реамберина) в качестве потенциальных средств дополнительной терапии ОХВЗМП. Перспективность такой постановки вопроса иллюстрируется данными об эффективном применении эмоксипина в схемах комплексного лечения таких инфекционно-воспалительных заболеваний, как инфильт-ративный туберкулез легких (Волчегорский И. А., Новоселов П. Н., Астахова Т. В. Влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на эффективность комплексной химиотерапии инфильтративного туберкулеза легких. Терапевт, арх. 2009. Т. 81, №11. С. 21-24) и хронический генерализованный периодонтит (Волчегорский И. А., Корнилова Н. В., Бутюгин И. А. Сравнительный анализ эффективности местного применения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в лечении хронического генерализованного пародонтита. Парод онтология. 2010. Т. 57, № 4. С. 55-60). Продемонстрирована также высокая терапевтическая активность включения эмоксипина в схемы комплексного лечения полиорганной недостаточности у новорожденных детей (Волчегорский И. А., Миночкин П. П., Волосников Д. К. Исследование эффективности эмоксипина в лечении полиорганной недостаточности у новорожденных. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. № 9. С. 34-38). Реамберин, зарегистрированный как дезинтоксикационное средство, также продемонстрировал высокую терапевтическую активность при разнородных инфекционно-воспалительных заболеваниях (Оболенский СВ. Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний : метод, рек. Санкт-Петербург, 2002. 24 с; Павелкина В. Ф., Альмяше-ва Р. 3., У скова Ю. Г. Применение реамберина для коррекции синдрома эндогенной интоксикации при сальмонеллезе. Клиническая медицина. 2012. № 12. С. 60-64; Фуфаев Е. Е., Тулупов А. Н. Детоксикационная и антиоксидантная активность реамберина в комплексном лечении острых инфекционных деструкции легких. Хирургия. 2012. № 4. С. 43-47).

Изложенные перспективы заслуживают тщательного анализа и целенаправленного исследования, ориентированного на совершенствование подходов к числовой оценке тяжести симптомов ОХВЗМП и порядковой регистрации сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств, а также оптимизацию комплексной терапии хронического эндометрита, сальпингоофорита путем включения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидо-ла) в стандартные схемы комплексного лечения.

Цель исследования. Совершенствование оказания специализированной медицинской помощи больным с обострением хронического эндометрита, сальпингоофорита путем разработки информативной системы порядковых показателей тяжести клинического состояния и обоснования целесообразности включения произ-

водных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схемы комплексного лечения обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков. Задачи исследования:

1. Разработать порядковую шкалу оценки тяжести симптомов обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков (СОХВЗМП) с оценкой ее внутренней согласованности (надежности) и критериальной валидности.

2. Оценить частоту развития клинически значимой депрессивной симптоматики (по данным шкалы депрессии Бека) при обострении хронического эндометрита, сальпингоофорита. Оценить взаимосвязь между тяжестью депрессивной симптоматики при обострении хронического эндометрита, сальпингоофорита и выраженностью проявления тревоги (по данным шкалы тревоги Цунга).

3. Изучить зависимость проявлений депрессии и тревоги при обострении хронического эндометрита, сальпингоофорита от тяжести воспалительной инфильтрации эндометрия и лабораторных показателей системного воспалительного ответа.

4. Оценить предикторную информативность показателей тяжести симптомов депрессии в отношении колонизационной резистентности слизистой оболочки цервикального канала, выраженности воспалительной инфильтрации эндометрия и тяжести клинических проявлений обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита по данным шкалы СОХВЗМП.

5. Выявить наиболее информативные проявления депрессии (по данным шкалы депрессии Бека) по критериям клинико-анамнестических, клинических и кли-нико-микробиологических характеристик больных с обострением хронического эндометрита, сальпингоофорита.

6. Оценить клиническую эффективность включения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схемы комплексного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита. С помощью шкалы СОХВЗМП установить показатели симптоматики, наиболее выраженно откликающиеся на использование производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в качестве средств дополнительного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита.

7. Оценить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику показателей воспалительной инфильтрации эндометрия в процессе стандартного лечения.

8. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3 и ФНО-а) и функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов крови в процессе стандартного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита.

9. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику проявлений депрессии и тревоги в процессе стандартного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита.

10. Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику показателей системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» в процессе стандартного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита.

11. Изучить зависимость клинической эффективности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты от их влияния in vitro на размножение бактерий, наи-

более часто обнаруживаемых в генитальном тракте женщин с обострением хронического эндометрита, сальпингоофорита.

12. Определить наиболее эффективный препарат в ряду производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты для использования в качестве предпочтительного средства дополнительного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита.

Методология и методы исследования. В процессе работы было обследовано и пролечено 124 женщины репродуктивного возраста, экстренно поступивших в гинекологическое отделение Клиники Челябинской государственной медицинской академии с диагнозом обострение хронического эндометрита (N71 по МКБ-10), сальпингоофорита (N70 по МКБ-10). В течение первых суток пребывания в стационаре, до начала лечения, у больных проводили порядковую квантификацию тяжести клинических симптомов обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита, а также оценивали проявление тревоги и депрессии с помощью соответствующих шкал самооценки аффективного статуса. В крови больных оценивали цитокинемию, функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов, состояние системы «пе-рекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», уровень иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов. В биоптатах эндометрия пациенток проводили количественный учет показателей лейкоцитарной инфильтрации эндометрия и репаративного фиброзирования. Непосредственно перед началом лечения пациенток распределяли по четырем группам с соблюдением принципа случайного отбора. В дополнение к стандартному лечению пациентки 1-й группы получали внутривенно капельно изотонический раствор NaCl («активная плацебо-терапия»), больные 2-й группы тем же путем - эмоксипин, 3-й - реамберин и 4-й - мексидол. На 15-й день от начала лечения повторно осуществлялся комплекс мероприятий обследования, первоначально выполненных в день поступления.

В отдельной, экспериментальной, серии in vitro было изучено влияние эмок-сипина, реамберина и мексидола на размножение бактерий, наиболее часто обнаруживаемых в генитальном тракте при обострении хронического эндометрита, сальпингоофорита. В данной экспериментальной серии изученные препараты при-менялись в концентрациях фармакокинетического диапазона (10 -10 JV1).

В работе применялись клинические, клинико-психологические, гематологические, биохимические, гистологические, морфометрические, иммунологические, бактериологические и статистические методы исследования.

Степень достоверности результатов, апробация работы, личное участие автора. Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах III конгресса акушеров-гинекологов Уральского федерального округа и V Российско-Германского конгресса акушеров-гинекологов «Репродуктивное здоровье в центре внимания медицинского сообщества» (Екатеринбург, 2013), Всероссийского научно-практического форума «Материнство и детство» (Екатеринбург, 2016), III Южно-Уральского конгресса врачей - акушеров-гинекологов, врачей-неонатологов, врачей - анестезиологов-реаниматологов и службы прена-тальной диагностики (Челябинск, 2016).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии и кафедры фармакологии федерального государственного бюджет-

ного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский госу-дарственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Россий-ской Федерации с привлечением заведующего кафедрой патологической анатомии и судебной медицины ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России доктора медицинских наук, профессора, действительного члена Международной академии патологии Е. Л. Казачкова, заведующего кафедрой клинической психологии и социальной работы ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России доктора медицинских наук, доцента А. А. Атаманова, заведующего отделением клинической фармакологии Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России доктора медицинских наук, профессора Г. Г. Кетовой, главного врача Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздра-ва России кандидата медицинских наук Е. В. Климовой и ординаторов гинекологического отделения Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

Совместно с научными консультантами заслуженным деятелем науки РФ, док-тором медицинских наук, профессором И. А. Волчегорским и доктором медицин-ских наук, профессором Т. В. Узловой на основе научно-информационного поиска автор теоретически разработал концепцию исследования, осуществил анализ и обобщение полученных результатов и подготовку публикаций. Принимал непо-средственное личное участие в выполнении всех клинических, клинико-психоло-гических, гематологических, биохимических, патоморфологических, иммунологи-ческих, микробиологических и статистических разделов исследования. В данных разделах исследования технические исполнители не были осведомлены о распределении материала по группам и не принимали участия в статистической обработке и интерпретации полученных данных. Автор лично написал текст диссертации, сформулировал научные положения, выводы и практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Порядковый учет тяжести симптомов обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков является объективным подходом к оценке тяжести и распространенности воспалительного процесса при обострении хронического эндометрита, сальпингоофорита. Данный поход может использоваться для объективной оценки клинической эффективности проводимого лечения.

2. Обострение хронических воспалительных заболеваний матки и придатков сопровождается развитием клинически значимой депрессивной симптоматики и сопутствующей тревоги. Выраженность тревожно-депрессивных расстройств прямо зависит от тяжести воспалительного поражения эндометрия и лабораторных показателей системного воспалительного ответа. Это позволяет рассматривать порядковые показатели тяжести тревожно-депрессивных расстройств в качестве косвенных, дополнительных критериев состояния иммунобиологического надзора и выраженности экссудативного процесса в генитальном тракте больных с обострением хронического эндометрита, сальпингоофорита.

3. Дополнение схем стандартного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита курсовым применением производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты увеличивает эффективность терапии по данным клинического, клинико-психологического и клинико-лабораторного обследования пациенток.

4. Клиническая эффективность эмоксипина, реамберина и мексидола, вклю-ченных в схему комплексного лечения обострения хронического эндометрита,

салышнгоофорита, не связана с влиянием этих препаратов на бактериальный рост in vitro.

5. В изученной совокупности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты мексидол является предпочтительным средством дополнительного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита.

Научная новизна. Впервые обоснован порядковый подход к оценке тяжести клинических симптомов обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков, базирующийся на числовом учете 12 симптомов, распределенных по трем кластерам («генитальный статус», «абдоминальный статус», «синдром системного воспалительного ответа»).

Впервые продемонстрирована зависимость проявлений симптомов депрессии и тревоги, сопутствующих ОХВЗМП, от выраженности воспалительной инфильтрации эндометрия, показателей колонизационной резистентности слизистой оболочки цервикального канала и лабораторных показателей системного воспалительного ответа.

Впервые обоснован либидометрический подход к прогнозированию эффективности стандартной терапии обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита.

Впервые установлено, что оригинальные отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол) являются эффективными средствами дополнительной терапии обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков.

Продемонстрировано, что эффективность применения эмоксипина, реамбери-на и мексидола в рамках комплексного лечения ОХВЗМП не зависит от прямого влияния соответствующих препаратов на бактериальный рост in vitro.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности применения различных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в рамках комплексного лечения обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита. Установлено, что в ряду исследованных лекарственных препаратов предпочтительным средством дополнительного лечения ОХВЗМП является мексидол, одновременно представляющий собой производное 3-оксипиридина и янтарной кислоты.

Теоретическая и практическая значимость работы. Работа носит фундаментально-прикладной характер и представляет развернутую характеристику ранее неизвестных подходов к оценке клинического состояния женщин с обострением хронического эндометрита, сальпингоофорита. В процессе исследования разработана порядковая шкала оценки тяжести симптомов обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков (СОХВЗМП), характеризующаяся высокой внутренней согласованностью и достаточной для применения в клинической практике валидностью.

Полученные в результате диссертационного исследования результаты продемонстрировали развитие клинически значимой депрессивной симптоматики с сопутствующим нарастанием проявлений тревоги при обострении хронического эндометрита, сальпингоофорита. Показано, что порядковые показатели депрессии и тревоги при ОХВЗМП прямо отражают степень воспалительной инфильтрации эндометрия, цитокинемию и функциональное состояние полинуклеаров крови. Ре-

зультаты исследования наглядно иллюстрируют адаптивную роль легкой депрессивной симптоматики, которая связана с нарастанием колонизационной резистентности слизистой оболочки цервикального канала в отношении патогенных стрептококков. Развитие ОХВЗМП-ассоциированной депрессивной симптоматики сред-нетяжелого и тяжелого уровня отражает эскалацию экссудативных процессов в эндометрии при относительном уменьшении колонизационной резистентности слизистой оболочки цервикального канала. Полученные данные позволили выделить наиболее информативные ОХВЗМП-ассоциированные симптомы депрессии по шкале депрессии Бека. Это касается «нарушения образа тела», низкие показатели которого отражают преморбидную склонность к неупорядоченным половым связям и высокий риск инфицирования цервикального канала Staphylococcus aureus, Chlamidia trachomatis и Ureaplasma urealyticum. Высокая оценка по шкале «утрата либидо» является предиктором ускоренного разрешения клинической симптоматики обострения хронического эндометрита, сальпингоофорита в процессе его стандартного лечения.

Полученные в процессе исследования результаты раскрывают новые, ранее неизвестные аспекты фармакодинамики отечественных производных 3-оксипири-дина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола), зарегистрированных в качестве лекарственных средств и разрешенных для медицинского применения в Российской Федерации. Результаты диссертационного исследования наглядно показали увеличение клинической эффективности лечения ОХВЗМП при расширении схем стандартной терапии за счет дополнительного применения эмоксипина, реамберина и мексидола. Это проявилось ускоренным разрешением клинической симптоматики, аффективных нарушений, воспалительной инфильтрации эндометрия и нормализацией лабораторных показателей системного воспалительного ответа. В дополнительной, экспериментальной, серии экспериментов in vitro было обосновано положение о том, что эффективность производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты не зависит от их прямого влияния на бактериальный рост. Сопоставительный анализ эффективности эмоксипина, реамберина и мексидола продемонстрировал, что оптимальным средством дополнительной терапии ОХВЗМП является мексидол, одновременно представляющий собой производное 3-оксипиридина и янтарной кислоты.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России на кафедре акушерства и гинекологии в разделе «Воспалительные заболевания органов малого таза» и кафедре фармакологии в разделе «Средства, влияющие на центральную нервную систему» по теме «Антидепрессивные средства». В связи с обоснованием порядкового подхода к оценке тяжести клинических симптомов обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков и разработкой порядковой шкалы оценки тяжести симптомов обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков, базирующейся на числовом учете 12 симптомов, распределенных по трем кластерам («генитальный статус», «абдоминальный статус», «синдром системного воспалительного ответа»), Министерство здравоохранения Челябинской области и ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России выпустили информационное письмо, рекомендующее использовать данную

шкалу для формализованной оценки клинического состояния пациенток с ОХВЗМП, а также для оценки эффективности проводимой терапии. Кроме того, совокупность результатов, полученных в процессе диссертационного исследования, наглядно продемонстрировала повышение эффективности лечения ОХВЗМП за счет включения мексидола в схемы стандартной терапии. В связи с этим Министерство здравоохранения Челябинской области и ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России выпустили методические рекомендации «Использование мексидола в комплексном лечении обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков».

Публикации. Соискатель имеет 27 опубликованных работ, в том числе по теме диссертации 20 научных работ, из них 12 статей опубликовано в рецензируемых научных изданиях, 1 патент на изобретение РФ, 5 тезисов, 1 методические рекомендации и 1 информационное письмо, общим объемом 5,36 печатного листа.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 228 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей, 2 рисунками. Список литературы содержит 455 источников, из которых 232 опубликовано в отечественной литературе и 223 - в зарубежных изданиях.

Современное состояние проблемы обострения хронических воспалительных заболеваний матки и придатков и методы их консервативной терапии

Проблема воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) является одной из ведущих в гинекологии, так как эта патология занимает первое место в структуре гинекологических заболеваний. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60 – 65% от общего числа пациенток, обратившихся в женскую консультацию и 30% пациенток, направляемых в стационар [56, 171, 201]. От 20 до 40% пациенток гинекологических стационаров составляют именно больные с разными формами эндометритов и сальпингоофоритов [6, 8, 265, 425].

Понятие ВЗОМТ является собирательным и включает в себя воспаление матки, ее придатков, параметрия и тазовой брюшины. Изолированное поражение этих отделов в клинической практике встречается редко, так как все они связаны в единое «морфофункциональное целое» [201]. Воспалительный процесс в обсуждаемых органах малого таза характеризуются очевидным сходством этиологии и патогенеза и поэтому практически всегда протекают параллельно. Это позволяет объединить их в единую группу болезней [56], обозначаемую как «pelvic inflammatory disease» в англоязычной литературе [268, 303, 309, 340, 427] или как «воспалительные заболевания матки и придатков» (ВЗМП) в русскоязычных источниках. Патофизиологическую основу этих состояний обычно составляет хронический воспалительный процесс, вызванный микробными ассоциациями гноеродных бактерий. В связи с этим, ВЗМП чаще всего в литературе обозначаются как хронические воспалительные заболевания матки и придатков (ХВЗМП). Вместе с тем существует мнение, что эндометриты и сальпингоофориты практически всегда являются изначально острыми процессами, а клиника ХВЗМП развивается как один из исходов острого воспалительного поражения верхних отделов репродуктивного тракта женщин [171]. Воспалительные заболевания закономерно связаны с экссудацией и эмиграцией лейкоцитов в очаг внедрения инфекционных агентов и тканевого поражения. В случае ВЗМП экссудация и нейтрофильная инфильтрация происходит в эндометрии и слизистой оболочке фаллопиевых труб [85, 104, 189]. T. Maruotti и соавт. (1990) описывают два варианта патогенеза: первый – восходящее инфицирование флорой нижних отделов генитального тракта, второй – гематогенное, лимфогенное или нисходящее распространение микроорганизмов из экстрагенитальных очагов, в том числе из кишечника [104]. В настоящее время господствует теория о восходящем (интраканаликулярном) пути инфицирования [104, 275, 346, 363, 367, 397, 420]. Развитию неспецифического инфекционно-воспалительного процесса в верхних отделах гениталий способствуют следующие факторы: наличие в анамнезе ИППП (инфекции, передающиеся половым путем) [82, 280, 375, 380, 415, 426], оперативные вмешательства на органах малого таза [407], особенно внутриматочные вмешательства, наличие в анамнезе осложненных беременностей и родов, аборты, раннее начало половой жизни, высокая половая активность, частая смена половых партнеров [382], пренебрежение барьерными методами контрацепции, использование внутриматочных контрацептивов [171, 180, 185, 206, 223, 229, 283, 308, 416, 419, 431, 441]. К социальным провоцирующим факторам относят хронические стрессовые ситуации, низкий уровень жизни, алкоголизм, наркоманию [21, 184, 201]. Развитие воспалительного процесса во внутренних половых органах при инфекционном поражении нижнего отдела гениталий зависит от полноценности секреторного иммунного ответа со стороны шейки матки и выраженности дисбакте-риоза половых путей [11, 71, 90, 108, 170, 188, 196, 237, 290, 295, 306, 310, 373, 385, 420]. В результате общеизвестной цепи универсальных патогенетических механизмов формируется воспалительный ответ макроорганизма на микробную инвазию [70, 181, 193].

Исследования, проведенные в разные годы, посвященные изучению характерных особенностей основных возбудителей инфекционного процесса матки и придатков, свидетельствуют о существенной эволюции ведущего этиологического фактора. На сегодняшний день большинство исследователей схожи во мнении о первостепенной роли полимикробных ассоциаций в развитии как ХВЗМП, так и их обострений [104, 314, 318, 326, 376, 421, 441]. Чувствительность к микробным патогенам, вызывающим ВЗМП, в определенной степени зависит от расовой принадлежности женщин и климатогеографических условий в регионе их проживания [382]. Спектр возбудителей включает инфекты, передаваемые половым путем (N. gonorrhoeae, Ch. trachomatis [255, 261, 322], возможно, Mycoplasma genitalium [256, 257, 437], вирусы), аэробные грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteria (E. coli, Proteus), реже аэробные грамположительные представители микробной флоры, такие как энтерококки, стрептококки, стафилококки, неспорообразующие грамотрицательные (Bacteroides fragilis, Prevotella species, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica) и грамположительные (Peptostreptococcus spp.) анаэробные микроорганизмы [104, 171, 233, 278, 372, 404, 429, 430, 450].

Известно, что в настоящее время отсутствует единая унифицированная оценка нозологических форм ВЗМП, поскольку разные авторы предлагают оригинальные классификации, построенные на совершенно различных принципах [21, 184, 201, 369]. В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, и Н.А. Щукина (2006), исходя из характера клинического течения заболевания и на основании патоморфологиче-ских исследований, считают целесообразным выделить две клинические формы гнойных воспалительных заболеваний гениталий: неосложненные и осложненные. По их мнению, подобная классификация позволяет определить тактику ведения, прогноз развития и исход заболевания. Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казач-кова, Е.Л. Казачков (2001) предложили «Синтетическую рабочую классификацию ВЗМП» которая структурирует выявленные страдания на основании этиологического фактора, патогенеза, локализации процесса, клинического течения, наличия осложнений. По мнению авторов, предлагаемая классификация является рабочей и предполагает учет принципиальных подходов к оценке этих заболеваний. Сложность в систематизации ВЗМП связана со значительными трудностями клинической диагностики в виду широкого диапазона симптомов и признаков данных заболеваний [302]. По данным В.Н. Прилепской и С.В. Сехина (2015) большая часть инфекций органов малого таза (около 60%) протекает бес- или малосимптомно (субклинически). В Европейском руководстве по воспалительным заболеваниям органов малого таза [406] есть указание, на то, что ВЗМП могут сопровождаться и не сопровождаться клиническими симптомами. К сожалению, известные клинические симптомы характеризуются низкой чувствительностью и специфичностью. По этой причине лишь лапароскопия на сегодняшний день может считаться золотым стандартом диагностики ВЗМП. Опираясь лишь на клинические симптомы этих заболеваний можно выявит не белее 65 – 90% обсуждаемых состояний в сравнении с диагнозом, выставленным при лапароскопии. При этом совершенно очевидно, что инвазивный характер лапароскопии и связанные с ним медико-экономические издержки, не позволяют широко опираться на этот подход в рутинной гинекологической практике.

Изложенное свидетельствует о необходимости совершенствования клинических подходов к диагностике ВЗМП и оценке тяжести их протекания.

Для повышения качества диагностики ВЗМП в различных национальных и международных руководствах используются группы объективных и субъективных симптомов. Российское Национальное руководство предлагает базироваться на следующих критериях вагинального исследования: болезненность при пальпации матки и тракции за шейку матки, увеличение и изменение консистенции матки, патологические вагинальные выделения, признаки спаечного процесса в малом тазу (фиксация матки). В Национальном британском руководстве по ВЗМП указаны так называемые вероятные признаки заболевания: боли внизу живота, диспареуния, аномальные маточные кровотечения, патологические выделения из влагалища и шейки матки. Билатеральная болезненность внизу живота, чувствительность в области придатков матки при биманульном исследовании, болезненная тракция за шейку матки, повышение температуры тела до 38C относят к достоверным симптомам заболевания [395]. В Американском руководстве по лечению заболеваний, передаваемых половым путем (2010) клиническими критериями диагностики ВЗМП считаются болезненные тракции шейки матки, болезненность при пальпации матки, болезненность при пальпации придатков матки (минимальные критерии, выявляемые при бимануальном влагалищном исследовании). Температура в полости рта более 38,3С, аномальные слизисто-гнойные выделения из цервикаль-ного канала или из влагалища, большое количество лейкоцитов в вагинальном секрете, повышение СОЭ, повышение концентрации С-реактивного белка, обнаружение N. gonorrhoeae или Ch. trachomatis в цервикальном канале отнесены к дополнительным критериям. В Европейском руководстве по воспалительным заболеваниям органов малого таза [313, 406] выделено 2 группы симптомов: симптомы, подтверждающие диагноз ВЗМП (боль внизу живота, диспареуния, необычные кровотечения, необычные выделения из влагалища или шейки матки и признаки, ассоциирующие с ВЗМП (болезненность в нижней части живота при пальпации, болезненность в области яичников при бимануальном исследовании, болезненность при смещении шейки матки при бимануальном исследовании, повышение температуры тела выше 38C. Полиморфизм клинической симптоматики ВЗМП диктует необходимость использования дополнительных неинвазивных и инвазивных методов исследования для верификации диагноза (биопсия и гистологическое исследование эндометрия, трансвагинальная сонография, доплерометрия сосудов малого таза, магнитно-резонансная томография, лапароскопия) [166, 229, 231, 258, 277, 321, 406, 429, 450]. Необходимо подчеркнуть, что ни один инструментальный или лабораторный метод исследования не может являться исчерпывающе информативным, поэтому обследование должно быть комплексным [231]. Учитывая существующее положение вещей в систематизации ВЗМП, в качестве основы для анализа заболеваний этой группы принято использовать Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), которая как известно является согласительным документом, носит рамочный характер и не позволяет составить представление о единстве этиологии и патогенеза хронического воспалительного процесса в эндометрии и фаллопиевых трубах.

Определение необходимой численности выборок и распределение больных по изучаемым группам

Современные подходы к надлежащей организации клинико-фармакологиче-ских исследований предусматривают определение необходимого объема выборок с учетом ранее полученных данных пилотных исследований, заданного уровня вероятности статистической ошибки 1-го рода и статистической мощности 80% [114, 259, 307, 400, 411, 435]. В связи с этим, на этапе планирования работы мы провели предварительный расчет необходимого количества пациенток в группе, опираясь на данные ранее проведенного исследования Н.В. Местер (2007). Выбор данной работы в качестве «пилотной» был обусловлен тем, что в ней, подобно планируемому исследованию, оценивалось тимоаналептическое действие эмоксипина и мекси-дола у больных с соматической патологией (сахарный диабет) с сопутствующей клинически значимой депрессивной симптоматикой. В исследовании Н.В. Местер (2007) было установлено, что через 14 дней у больных группы «активная плацебо-терапия» наблюдалось развитие тимоаналептического эффекта у 3 из 31 пациента (9,7%). У больных в течение 2-х недель, получавших эмоксипин в суточной дозе 150 мг, антидепрессивный эффект развивался в 58,1% случаев (у 18 из 31 больного; p=0,003). В группе пациентов, которым в течение 14 дней вводили мексидол в суточной дозе 300 мг, тимоаналептическое действие было отмечено в 21 из 31 случая (67,7%; p=0,001). Эти данные были использованы нами для расчета минимально необходимой численности групп, с тем, чтобы выявить (в случае наличия) достоверный антидепрессивный эффект производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты при критическом уровне значимости (вероятности ошибки 1-го рода) p=0,05 и p=0,01 и статистической мощности не менее 80%. Соответствующие расчеты проводились с помощью приложения IBM SPSS Sampler Power. В результате было установлено, что для выполнения вышеперечисленных условий размер групп должен составлять не менее 10 – 15 человек (для эмоксипина и мексидола соответственно) при уровне значимости p=0,05 и 15 – 22 человек, при уровне значимости p=0,01. Исходя из приведенных результатов расчета минимально необходимых размеров выборки, а также аргументированного мнения Г.Ф. Лакина (1990) и И.М. Трахтенберга (1991), о том, что минимальный размер выборки, который формально можно отнести к большой выборке, составляет более 30, мы посчитали целесообразным включить в исследование 124 женщины с ХВЗМП с последующим подразделением совокупности пациенток на 4 равновеликие группы по 31 больной в каждой.

С помощью рандомизации методом последовательных номеров [68] больные, включенные в исследование, были распределены на 4 равновеликие группы, сопоставимые по возрасту, продолжительности ХВЗМП, параметрам аку-шерско-гинекологического анамнеза, фазе менструального цикла, микробной об-семененности генитального тракта, характеру сопутствующих заболеваний и базисному лечению обострения ХЗМП (таблица 2.3).

Средний возраст, включенных в исследование женщин составил 28,1±0,7 лет. Подавляющее большинство пациенток (90 человек; 73%) поступило в стационар в 1-й фазе менструального цикла. Значительно меньше пациенток (31 женщин; 25%) поступило в стационар во 2-й фазе менструального цикла, у 3-х человек (2%) к моменту начала исследования была менструация. Средние параметры акушерского анамнеза включали 0,68±0,07 родов; 1,31±0,15 медицинских абортов; 0,17±0,04 выкидышей и 0,22±0,04 регрессирующих беременностей. Длительность ХВЗМП в среднем равнялась 3,9±0,37 годам. Гинекологический анамнез больных характеризовался наиболее частыми указаниями на перенесенные инфекции, передаваемые половым путем (51 пациентка; 41,1 %), оперативные вмешательства на органах малого таза (48 женщин; 38,7 %), одновременное наличие более одного полового партнера (41 больная; 33,1 %), ретенционные кисты яичников и бесплодие (по 27 случаев; 21,8 %). В одном случае имелись анамнестические указания на ранее перенесенную опухоль яичника. У значительной части пациенток была выявлена эрозия шейки матки (39 больных; 31,5 %). Существенно реже отмечалось наличие миомы тела матки (7 женщин; 5,6 %).

Помимо ХВЗМП женщины, включенные в исследование, страдали сопутствующими заболеваниями. В изученной совокупности больных наиболее часто встречался хронический гастрит (32 женщины; 25,8 %), хронический тонзиллит (22 пациентки; 17,7 %) и хронический пиелонефрит (16 случаев; 12,9 %). Значительно реже встречались хронический цистит и хронический бронхит (по 6 больных; 4,8 %). В отдельных случаях (с частотой менее 4 %) больные страдали язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, артериальной гипертензией, мочекаменной болезнью, желчнокаменной болезнью, хроническим гломерулонефритом, хроническим гепатитом, хроническим гайморитом, пролапсом митрального клапана и остеохондрозом.

Все больные получали стандартное базисное лечение обострения ХВЗМП в условиях стационара [53]. Эмпирическая антибактериальная терапия включала применение цефалоспоринов III-его поколения (цефотаксим либо цефтриаксон) и амикацина в течении 7 дней. Выбор последующей этиотропной терапии зависел от чувствительности выявленного микробного агента к антибактериальным средствам. По результатам бактериологического обследования больным назначали док-сициклин, либо джозамицин, либо ципрофлоксацин. Кроме того, на протяжении первых 10 дней лечения женщины получали метронидазол. Для профилактики микозов больным назначали флуканазол 1 раз в неделю. На протяжении всего периода стационарного лечения пациенткам ежедневно назначали тампоны с димексидом (интравагинально), индометацин (в ректальных суппозиториях) и вобэнзим (внутрь). В течение второй недели пребывания в стационаре больные дополнительно получали физиолечение. Анализ сопоставимости сформированных групп продемонстрировал их однородность по всем показателям (таблица 3).

Больным I-ой группы дополнительно проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл раствора 0,9% NaCL. Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» [37, 38, 39]. Больные II-ой группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 150 мг эмоксипина (Московский эндокринный завод) разведенного в 400 мл 0,9% NaCL. Пациенткам III группы ежедневно проводилось внутривенное капельное введение 400 мл 1,5 % раствора ре-амберина (НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Больным IV-ой группы тем же путем раз в сутки вводили 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва) разведенного в 400 мл изотонического раствора NaCL. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней.

Обоснование целесообразности учета депрессивной симптоматики у больных с обострением хронических воспалительных заболеваний матки и придатков

Развитие острого воспалительного процесса сопровождается стереотипными нарушениями эмоциональной сферы, которые во многом идентичны клиническим проявлениям депрессии [361]. В случае хронизации воспаления развивается устойчивая депрессивная симптоматика, сопровождающаяся выраженной тревогой. Аффективные нарушения такого рода характеризуются однотипным механизмом развития, в значительной степени связанным с церебральными эффектами провоспа-лительных цитокинов [285, 341]. При хроническом пиелонефрите порядковый показатель аффективной симптоматики прямо коррелируют с выраженностью лейкоцитарной инфильтрации в зоне инфекционно-воспалительного процесса [35]. Проблема коморбидных аффективных расстройств остается малоизученной при хроническом эндометрите и сальпингоофорите. Данные состояния практически всегда протекают параллельно и характеризуются очевидным сходством этиологии и патогенеза. Это позволяет поставить вопрос об их объединении в единую группу болезней, обозначаемую как «pelvic inflammatory disease» (в англоязычной литературе) или как «воспалительные заболевания матки и придатков» (ВЗМП, в русскоязычных источниках) [56]. ХВЗМП относятся к числу наиболее распространенных форм генитальной патологии женщин и нередко характеризуются тяжелым течением обострений [8, 69, 104, 107, 174, 201, 215], формирующих основу для нарушений эмоциональной сферы [203]. Данная глава посвящена рассмотрению особенностей инфекционно-воспалительного процесса при обострениях ХВЗМП в зависимости от тяжести сопутствующей депрессии.

Проведенное исследование соответствовало дизайну «поперечного среза». На основании письменного информированного согласия в исследование было включено 124 пациентки репродуктивного возраста, экстренно поступившие в гинекологическое отделение Клиники ЮУГМУ с диагнозом обострение хронического эндометрита, сальпингоофорита. В момент госпитализации у 3 женщин была менструация, в связи с этим они были исключены из морфологического и бактериологического разделов работы по причине невозможности получения аспираци-онных биоптатов эндометрия. Всем больным было назначено клинико-лабораторное обследование и лечение в соответствии с действующим федеральным стандартом [147]. Тяжесть клинического состояния пациенток оценивали с помощью порядковой шкалы симптомов обострения ХВЗМП (СОХВЗМП) (глава 3.1). Инфек-ционно-воспалительный процесс оценивали по результатам патогистологического и микробиологического (культурального) исследования биоптатов эндометрия. Параллельно проводилось микробиологическое исследование содержимого церви-кального канала, полученного после удаления слизистой пробки. Изучение аффективных расстройств проводили с помощью шкалы самооценки тревоги Цунга (ШТЦ) и шкалы депрессии Бека (ШДБ), переведенных на русский язык с последующей лингвистической адаптацией и валидизацией для применения в России [10]. Использованный подход ориентирован на специалистов общемедицинской практики, не требует специальной предварительной подготовки и привлечения психиатра [203]. На основании установленных для населения России «разделительных точек» по интегральному показателю ШДБ [10] больных распределяли по трем группам. Первую группу составили пациентки с оценкой ШДБ не превышающей верхнюю границу нормы (не более 11 баллов), во вторую группу вошли женщины с легкой депрессией (показатель ШДБ от 12 до 19 баллов), третья группа была представлена больными со среднетяжелой и тяжелой депрессией (показатель ШДБ не менее 20 баллов).

В результате проведенного исследования (таблица 3.4) было установлено, что ОХВЗМП зачастую сопровождаются расстройствами аффективного статуса. Прежде всего, это касается депрессивной симптоматики, исходная выраженность которой у 90 пациенток (73%) соответствовала клинически значимому уровню (суммарный балл ШДБ 12 баллов). Лишь в 34 случаях (27%) интегральный показатель ШДБ соответствовал норме (11 баллов). Наиболее часто (63 женщины; 51%) тяжесть аффективных нарушений укладывалась в диапазон легкой депрессии (суммарный балл ШДБ=12-19 баллов). В 27 случаях (22%) выраженность депрессивной симптоматики соответствовала уровню среднетяжелой и тяжелой депрессии (суммарный балл ШДБ 20 баллов). Анализ выраженности отдельных проявлений депрессии в сформированных группах продемонстрировал, что в большинстве случаев тяжесть отдельных симптомов увеличивалась параллельно нарастанию интегрального показателя ШДБ. Это касалось симптоматики как когнитивно-аффективного, так и соматизированного кластера депрессии. Исключение составили «идеи самообвинения» и «суицидальные мысли» в когнитивно-аффективном кластере и «утомляемость» в соматизированном кластере депрессивных симптомов. В этих случаях статистически значимое увеличение выраженности обсуждаемых симптомов наблюдалось лишь у больных 3-й группы (со среднетяжелой и тяжелой депрессией).

Отдельного внимания заслуживают такие проявления соматизированной депрессивной симптоматики, как «нарушение сна», «потеря массы тела» и «охваченность телесными ощущениями». Отмеченные проявления депрессии не зависели от общей тяжести депрессивной симптоматики (таблица 3.4).

Не меньшего внимания заслуживают результаты квантифицированного анализа проявления тревоги, которая, как известно, является состоянием, коморбид-ным депрессии [10].

Как видно, проявления тревоги у больных с обострением ХВЗМП на момент поступления в стационар прямо зависели от тяжести симптомов депрессии (таблица 3.5). Это касается как аффективных, так и соматических проявлений тревоги. Важно подчеркнуть прямую корреляцию суммарного балла ШДБ с общим показателем ШТЦ в интегральной совокупности больных (rs = 0,58; Р 0,001).

Отдельного анализа заслуживают особенности клинико-анамнестические характеристики пациентов в зависимости от тяжести коморбидной депрессии. Как видно (таблица 3.6), сформированные группы были однородными по частоте сопутствующих заболеваний и подавляющего большинства параметров акушерско-гинекологического анамнеза (Р=0,07–0,95 по критерию Краскела-Уоллиса). Единственное исключение составила частота анамнестических указаний на инфекции, передающиеся половым путем (ИППП). Наибольшие значения этого показателя (52% - 33 из 63 больных) наблюдалось у пациенток с легкой депрессией, несколько меньшие у больных со среднетяжелой и тяжелой депрессией (26% - 7 из 27 человек) и без депрессии (32% - 11 из 34 женщин). Не взирая на статистическую неоднородность групп по частоте ранее перенесенных ИППП (Р=0,03 по критерию Краскела-Уоллиса), межгрупповые сопоставления с помощью точного критерия Фишера не выявили значимых различий (Р=0,19 – 0,79). Это позволяет говорить лишь о тенденции к преобладанию лиц, перенесших ИППП в группе пациенток с легкой депрессией. Вместе с тем, нельзя исключить, что ранее перенесенные ИППП, способствующие нарушениям фертильности у женщин с ХВЗМП [82, 166, 119, 180, 188, 206, 214], формируют дополнительные психогенные условия для развития депрессии при обострениях хронического эндометрита/сальпингоофорита.

Полученные данные свидетельствуют о том, что тяжесть ОХВЗМП-комор-бидной депрессивных расстройств в определенной степени отражает особенности анамнеза пациенток в части предшествующих эпизодов ИППП. В связи с этим, нами был проведен целенаправленный анализ особенностей инфекционно-воспалительного процесса у пациенток, имеющих и не имеющих клинико-анамнестические указаний на ИППП.

Основываясь на целенаправленном опросе больных, включенных в исследование, их разделили на две группы в зависимости от наличия анамнестических указаний на ранее перенесенные ИППП (таблица 3.7). В 1-ю группу вошла 71 пациентка, не страдавшая ИППП. 2-ю группу составили 50 женщин, перенесших ИППП. Чаще всего этиологическим фактором ранее перенесенных ИППП являлись Ureaplasma urealyticum (у 26 пациенток – 52 %) и Mycoplasma genitalium (у 21 пациентки – 42 %), значительно реже Chlamidia trachomatis (18 пациенток – 36 %), Trichomonas vaginalis и возбудители герпетической инфекции (по 4 пациентки – 8 % в обоих случаях). В 18 случаях ИППП были вызваны ассоциациями вышеперечисленных микроорганизмов. Результаты микробиологического обследования больных с ОХВЗМП, включенных в исследование, позволили верифицировать инфекционную этиологию воспалительного процесса в 78,5 % случаев (у 95 пациенток). В большинстве случаев (83 пациентки – 68,6 %) микроорганизмы были обнаружены в содержимом цервикального канала, значительно реже (34 пациенток - 28 %) – в биоптатах эндометрия. На цервикальном уровне наиболее часто выявляли Ureaplasma urealyticum (у 38 пациенток – 31,4 %), Enterococcus faecalis и Escherichia coli (у 18 пациенток – 14,9 % и у 19 пациенток – 15,7 % соответственно), а также Staphylococcus epidermidis (у 13 пациенток – 10,7 %). В эндометрии чаще всего обнаруживали Enterococcus faecalis, Enterococcus zymogenes и Staphylococcus epider-midis (по 7 пациенток – 5,79 % в каждом случае). У 54 пациенток (44,6%) были выявлены ассоциации микроорганизмов (2 и более инфекта одновременно). Анамнестические указания на ИППП практически не отразились на микробном пейзаже генитального тракта пациенток (таблица 3.7).

Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты нааффективные расстройства и системный воспалительный ответ при обострении хронических воспалительных заболеваний матки и придатков

Анализ исходного состояния больных с обострением ХВЗМП, включенных в исследование, выявил заметное превышение верхней границы нормы для средних показателей доли палочкоядерных НГ в лейкоцитарной формуле (8,23±0,16 %), СОЭ (17,44±0,25 мм/час) и концентрации провоспалительных цитокинов (89,7±1,29 пг/мл для ИЛ-1 и 34,6±0,54 пг/мл для ФНО-). Полученные данные иллюстрирует наличие лабораторных признаков СВО у обследованных женщин. Одновременно наблюдались признаки расстройства аффективного статуса. Прежде всего, это касается депрессивной симптоматики (раздел 3.2.). Проявления тревоги у больных с обострением ХВЗМП на момент поступления в стационар зависели от тяжести симптомов депрессии (раздел 3.2.). Тяжесть аффективных нарушений у женщин с обострением ХВЗМП существенно зависела от выраженности лабораторных проявлений СВО (раздел 3.2.). Полученные данные вполне согласуются с современными представлениями о роли СВО в развитии аффективных расстройств при воспалительной патологии [285].

Через 14 дней от начала лечения у больных группы «активная плацебо-терапия» была отмечена положительная динамика аффективного статуса и лабораторных показателей СВО. Это проявилось уменьшением выраженности депрессии и тревоги (таблица 4.3), снижением общего содержания лейкоцитов в крови с 8,25 ± 0,29 (х107л) до 4,56± 0,10 (х107л) (Р 0,001), параллельным уменьшение доли па-лочкоядерных НГ с 8,42±0,36 % до 3,36±0,14 % (Р 0,001) и почти двукратным снижением СОЭ (таблица 4.4). Одновременно наблюдалось существенное уменьшение активности фагоцитоза, фагоцитарного числа НГ, значений спонтанного НСТ-те-ста полиморфноядерных лейкоцитов и уровня провоспалительных цитокинов (таблица 4.4).

На этом фоне отмечалось снижение концентрации IgM с 2,79±0,09 г/л до 2,13±0,07 г/л (Р 0,001), что свидетельствует об уменьшении выраженности первичного иммунного ответа по мере эрадикации инфекта в результате антибактериальной терапии. Полученные данные иллюстрируют эффективность базисного лечения обострений ХВЗМП и свидетельствуют о коррекции аффективных нарушений по мере снижения выраженности инфекционно-воспалительного процесса. Невзирая на снижение средних значений интегрального показателя ШДБ до уровня нормы в процессе стандартной терапии, частота развития тимоаналептического эффекта у женщин группы «активная плацебо-терапия» оказалась весьма низкой и составила лишь 13 % (рисунок 4.1).

Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схему лечения обострений ХВЗМП существенно улучшило динамику аффективного статуса (рисунок 4.1). Двухнедельное применение эмоксипина, реамберина и мексидола вызвало развитие тимоаналептического эффекта в 74-84 % случаев и привело к рав-новыраженному снижению суммарного показателя тяжести депрессивной симптоматики как по отношению к исходным показателям в соответствующих группах, так и к конечной величине в группе «активная плацебо-терапия». Как видно (таблица 4.3), антидепрессивное действие производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты было связано с одинаково выраженным уменьшением двух симптомов когнитивно-аффективного кластера ШДБ («неудовлетворенность» и «чувство вины») и трех соматизированных симптомов депрессии («нарушения сна», «утомляемость» и «утрата аппетита»). Конечные значения суммарного показателя сомати-зированного кластера ШДБ у больных, получавших мексидол, оказались ниже соответствующей величины в группе «реамберин» (Р=0,02). Это свидетельствует о некотором преимуществе мексидола над реамберином по влиянию на соматизиро ванные проявления депрессии

Наряду со снижением депрессивной симптоматики курсовое применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты способствовало уменьшению проявлений тревоги (таблица 4.3). Эмоксипин, реамберин и мексидол вызывали равновыраженное уменьшение соматических проявлений тревоги и общего балла ШТЦ. Наилучшая динамика аффективных проявлений тревоги была отмечена у женщин, получавших мексидол. Конечный показатель аффективных симптомов тревоги в группе «мексидол» оказался достоверно ниже соответствующих величин у больных получавших эмоксипин (Р=0,03) и реамберин (Р=0,001).

Корригирующее влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на выраженность аффективных расстройств было связано со снижением активности фагоцитоза и спонтанного НСТ-теста НГ на фоне уменьшения уровня провос-палительных цитокинов и СОЭ (таблица 4.4). Изученные ЛС не оказали никакого действия на динамику лейкоцитарного состава крови, уровень иммуноглобулинов, ЦИК и концентрацию С-реактивного белка, но существенно влияли на изменения уровня ЦП. Как видно, содержание этого «острофазового» белка значимо нарастало на фоне базисного лечения в группе «активная плацебо-терапия» и существенно изменялось в результате лечения производными янтарной кислоты (реам-берином и мексидолом). Реамберин вызывал снижение концентрации ЦП, в то время как мексидол значимо увеличивал его уровень. Известно, что прирост содержания ЦП в процессе лечения производными янтарной кислоты имеет прямое отношение к терапевтической эффективности этих ЛС при хроническом генерализованном пародонтите [47] и периферической нейропатии у больных сахарным диабетом [37]. В определенной степени это может быть связано с антигипоксическим действием ЦП и его регуляторным влиянием на функциональное состояние НГ [34]. Справедливость данного положения иллюстрируется наилучшей коррекцией аффективных расстройств (таблица 4.3) на фоне наибольшего прироста концентрации ЦП с одновременным максимальным снижением активности фагоцитоза НГ, уровня ФНО- и СОЭ у больных получавших мексидол (таблица 4.4). Следует добавить, что конечное содержание ЦП в группе «мексидол» достоверно превышало соответствующие величины в группах «эмоксипин» (Р=0,02) и «реамберин 137(Р 0,001), в то время как конечная концентрация ФНО- оказалась ниже этого параметра при лечении эмоксипином (Р=0,002) и реамберином (Р 0,001).

В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности включения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схему комплексного лечения обострений ХВЗМП. Подобное расширение действующего стандарта терапии позволит рассчитывать на коррекцию аффективных нарушений в зависимости от степени ограничения СВО. Наилучшим средством для решения этой задачи следует считать мексидол, который одновременно является производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, обладает наибольшей СВО-ограничивающей активностью и оказывает самое выраженное влияние на динамику проявлений депрессии и тревоги при обострении ХВЗМП.