Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .12
1.1. Репродуктивное здоровье женщин, страдающих эпилепсией 12
1.2. Гипоталамо - гипофизарно - яичниковая система, эпилепсия и противоэпилептические
препараты 13
1.3 Качество жизни женщин, страдающих эпилепсией .15
1.4 Планирование семьи: особенности преконцепционной подготовки женщин, страдающих эпилепсией, и тератогенное действие противоэпилептической терапии 17
1.5 Современные методы контрацепции 21
1.6.Консультирование по вопросам контрацепции женщин, страдающих эпилепсией .35
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1 Материал исследования 38
2.2 Методы исследования 42
2.3 Общая характеристика группы 45
2.4 Характеристика применяемых методов контрацепции 55
2.5 Статистическая обработка полученных результатов 57
ГЛАВА 3. Персонализированный подход к выбору метода контрацепции у женщин с эпилепсией (результаты собственных исследований) 58
3.1. Состояние репродуктивной системы женщин с эпилепсией на фоне противоэпилептической терапии 58
3.2. Консультирование по контрацепции женщин с эпилепсией 67
3.3. Контрацептивная эффективность, приемлемость и метаболическое влияние методов контрацепции у женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП – индукторы микросомальных ферментов печени 73
3.4. Контрацептивная эффективность, приемлемость и метаболическое влияние методов контрацепции у женщин с эпилепсией, принимающих неэнзиминдуцирующие ПЭП .88
3.5. Контрацептивная эффективность, приемлемость и метаболическое влияние методов контрацепции у женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП в составе политерапии 103
3.6. Качество жизни пациенток с эпилепсией, принимающих противоэпилептическую терапию 116
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 121
Выводы .139
Практические рекомендации .141
Список литературы
- Качество жизни женщин, страдающих эпилепсией
- Современные методы контрацепции
- Характеристика применяемых методов контрацепции
- Контрацептивная эффективность, приемлемость и метаболическое влияние методов контрацепции у женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП – индукторы микросомальных ферментов печени
Качество жизни женщин, страдающих эпилепсией
Фармакотерапия эпилепсии проводится длительно, а иногда пожизненно. Перед наступлением беременности необходима стойкая ремиссия заболевания, минимально – не менее одного года, оптимально не менее двух лет, поэтому особо актуальны методы пролонгированной контрацепции для этой категории женщин. Внутриматочная контрацепция основана на введении в полость матки внутриматочной спирали (ВМС), препятствующей наступлению беременности. Механизм контрацептивного действия ВМС объясняют несколькими факторами, ведущим из которых является ускоренное продвижение оплодотворенной яйцеклетки по маточной трубе, в результате чего последняя оказывается в полости матки тогда, когда ферментативные и биохимические процессы в эндометрии делают невозможным развитие беременности. Этот метод обладает высокой эффективностью у женщин репродуктивного возраста. Процент неудач при использовании медьсодержащих ВМС – 0,8% [30]. Индекс Перля 0,1. К недостаткам внутриматочной контрацепции относят: возможные боли внизу живота, особенно в течение первого года применения, обильные менструации, риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза в первые недели после введения, экспульсия ВМС, ограниченная возможность применения у молодых нерожавших женщин [40]. ВМС, в том числе внутриматочная терапевтическая левоноргестрелсодержащая система, может быть альтернативой для женщин, страдающих эпилепсией и принимающих энзиминдуцирующие ПЭП. Внутриматочная терапевтическая левоноргестрелсодержащая система оказывает местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогенных и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. Предшествующее применение внутриматочной терапевтической системы не оказывает влияния на детородную функцию. Приблизительно у 80% женщин, желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления ВМС. Благодаря низкому уровню препарата в плазме, системное действие гестагена сведено к минимуму и вероятность системных реакций минимальна [50, 61, 76], процент неудач – 0,1% [30]. Внутриматочная контрацепция может применяться и у молодых нерожавших женщин при отсутствии признаков инфицирования половых органов, регулярной половой жизни, наличии постоянного полового партнера, длине полости матки не менее 6 см. Введение ВМС целесообразно при наличии одного полового партнера и необходимости длительной контрацепции [42]. Дополнительно необходимо обсуждать с пациенткой использование презерватива для профилактики ИППП [31].
Гормональная контрацепция
Мало изученной является проблема взаимодействия ПЭП и комбинированной гормональной контрацепции. Основной аспект взаимодействия: снижение концентрации компонентов КОК под влиянием энзиминдуцирующих ПЭП, что влечет за собой, с одной стороны, снижение контрацептивной эффективности, а с другой - снижение терапевтической эффективности ПЭП [81, 84, 102]. Однако нет убедительных доказательств, что использование гормональной контрацепции увеличивает риск обострения эпилепсии [72]. По данным зарубежной литературы, рекомендуется применение КОК с содержанием ЭЭ не менее 50 мкг, а при прорывных кровотечениях увеличивать дозу ЭЭ до 75 – 100 мкг [56, 72, 85, 125, 146, 157, 174]. Также предлагается изменение терапии эпилепсии (смены энзиминдуцирующего препарата на неэнзиминдуцирующий), однако это не всегда возможно. Кроме того, в инструкциях по назначению комбинированных оральных контрацептивов в перечне противопоказаний указана эпилепсия, хотя, в соответствии с критериями приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ и национальных Российских рекомендациях, назначение низкодозированных КОК не рекомендуется только в случае приема ПЭП 26
индукторов ферментов печени (3 класс - «использование контрацептива не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда естьболее подходящие средства контрацепции или его использование является неприемлемым для пациентки») [30, 34]. В случае приема неэнзиминдуцирующих ПЭП Американская ассоциация семейной медицины допускает использование как эстроген-содержащих контрацептивов, так и чисто гестагеновых контрацептивов, включая и пероральные формы [59].
Следует отметить, что проблема взаимодействия КОК и ПЭП является мало изученной в России, поэтому основные рекомендации по контрацепции основаны на результатах исследования зарубежных специалистов. Согласно ряду исследований, более чем 40% женщин с эпилепсией беременность не планируют [78, 160, 172]. Лишь 3% женщин с эпилепсией с целью планирования беременности за 3 месяца до предполагаемого момента её наступления начинают посещать акушера-гинеколога [148], а более трети женщин с эпилепсией не имеют представления о влиянии беременности на течение основного заболевания, хотя хорошо известно, что наступление беременности в ряде случаев может ухудшать течение заболевания [65].
Современные гормональные методы контрацепции являются наиболее надежными методами обратимого предупреждения беременности. В Германии эти препараты используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах – более 40% женщин этой возрастной группы, в Бельгии и Франции – 50%. В России, по данным Минздравсоцразвития РФ на 2009 год, данный метод контрацепции используют 13,4% женщин [40].
Механизм действия гормональной контрацепции заключается в подавлении секреции гонадотропин–рилизинг–гормона (ГнРГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что приводит к блокированию овуляции. Одновременно снижается восприимчивость эндометрия к бластоцисте и повышается вязкость цервикальной слизи. В настоящий момент существует большое количество различных форм гормональной контрацепции, и стал возможен индивидуальный и дифференцированный подход к выбору методов контрацепции у женщин с различной сопутствующей патологией. Современные гормональные методы контрацепции подразделяются по своему составу на комбинированные (содержащие этинилэстрадиол (ЭЭ) в комбинации с одним из прогестагенов) и чисто прогестагеновые, с натуральным эстрогеном. В зависимости от содержания эстрогенов различают: низкодозированные (30 - 35 мкг ЭЭ), микродозированные (15-20 мкг ЭЭ), моно- и многофазные. По способу введения: пероральные, внутриматочные, трансвагинальные, трансдермальные, инъекционные и импланты. По режиму использования: ежедневные, еженедельные, ежемесячные и пролонгированные. Гормональные методы контрацепции относятся к высокоэффективным методам предупреждения беременности: процент незапланированных беременностей, наступивших в течение первого года применения КОК составляет всего 8% [30]. Эстрогены и прогестерон по-разному влияют на течение эпилепсии. Эстрогены являются проконвульсантами, а прогестерон – антиконвульсантом, однако по данным литературы, влияние этих гормонов на течение эпилепсии не столь однозначно [158, 165] (таблица 1).
Современные методы контрацепции
Средняя концентрация общего белка составила 63 г/л (62 - 72) при норме 64 – 83 г/л. Средняя концентрация общего белка в группе сравнения составила 64 г/л (p 0,05). Средняя концентрация общего билирубина - желтого пигмента крови, который образуется в результате распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов, составила 18,5 мкмоль/л (16,0 – 20,5) при норме 3,4 – 20,5 мкмоль/л. Средняя концентрация общего билирубина в группе сравнения составила 19 мкмоль/л (p 0,05). Средняя концентрация АСТ - одного из основных ферментов, синтезирующихся в печени составила 17,6 Ед/л (11,1 – 22,4) при норме 31Ед/л. Средняя концентрация АСТ в группе сравнения составила 17 Ед/л (p 0,05). Средняя концентрация АЛТ – внутриклеточного фермента из группы аминотрансфераз, составила 19,5 Ед/л (14,6 – 19,7) при норме 31Ед/л. Средняя концентрация АЛТ в группе сравнения составила 20 Ед/л (p 0,05).Средняя концентрация ГГТ— микросомального фермента, участвующего в обмене аминокислот, составила 29 Ед/л (17 – 31), при норме 31 Ед/л. Средняя концентрация ГГТ в группе сравнения составила 26 Ед/л (p 0,05). Средняя концентрация ЩФ — группы ферментов, катализирующих гидролитическое отщепление фосфатной группы от различных органических соединений, составила 120 Ед/л (39 – 141,2), при норме 40 - 150 Ед/л. Средняя концентрация ГГТ в группе сравнения составила 100 Ед/л (p 0,05).Клинически значимых изменений в биохимических параметрах крови не выявлено, достоверных отличий от группы сравнения не было (p 0,05).Таким образом, до начала использования контрацепции в нашем исследовании нарушений функциональной активности печени не было.
Показатели системы гемостаза на фоне ПЭП до начала использования контрацепции у женщин с эпилепсией
Для оценки системы гемостаза мы определяли уровень фибриногена, активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени. Фибриноген - гликопротеин, по международной номенклатуре - фактор I (первый) свёртывающей системы плазмы. Превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина является заключительным этапом образования сгустка. АЧТВ – параметр, используемый преимущественно для оценки эффективности внутреннего пути свертывания. Протромбиновое время – используется для оценки дефицита факторов протромбинового комплекса и активности внешнего пути свёртывания (таблица 2.7).
Средняя концентрация фибриногена составила 4,0 г/л, при норме 2,00 - 4,00 г/л, средняя концентрация фибриногена в группе сравнения составила 3,3 г/л (p 0,05). Средняя концентрация АЧТВ составила 26,6 сек, при норме 25,4 -36,9 сек. средняя концентрация АЧТВ в группе сравнения составила 27,4 сек (p 0,05).Средняя концентрация протромбинового времени составила 98%, при норме 78–142%,средняя концентрация протромбинового времени в группе сравнения составила 96 % (p 0,05).
Таким образом, клинически значимых изменений в параметрах коагулограммы не выявлено, достоверных отличий от группы сравнения не было (p 0,05).
Внутриматочная контрацепция В качестве внутриматочной контрацепции пациенткам была предложена внутриматочная терапевтическая система Мирена. Индекс Перля 0,2%. Комбинированные гормональные контрацептивы В качестве гормональной контрацепции пациенткам нами был предложен КОК, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола (индекс Перля 0,7%) и гормональное интравагинальное кольцо, содержащее 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела (Индекс Перля 0.765). Отсутствие этинильного радикала в молекуле дроспиренона повышает его безопасность, так как исключает ингибирование цитохрома Р-450 в печени, характерного для этинилированных прогестагенов. Дроспиренон обладает высокой биодоступностью, не требует активации в печени и не кумулирует в организме при многократном введении [126] (рисунок 2.1). Спиронолактон Дроспиренон
Принципиально важной клинической характеристикой дроспиренона является его способность нивелировать некоторые побочные эффекты этинилэстрадиола при отсутствии негативных андрогензависимых побочных реакций, что значительно повышает приемлемость оральной контрацепции. Отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов, вероятно, является одной из причин стабильности массы тела при приеме [40]. Дополнительные преимущества дроспиренона – это андрогенный и антиминералокортикоидный эффект. В США этот препарат был одобрен FDA для лечения предменструальных дисфорических расстройств и угревой сыпи у женщин, нуждающихся в контрацепции. Пациенткам, принимающим противоэпилептическую терапию, нами был предложен пролонгированный режим (63+7) приема КОК, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Барьерные методы контрацепции
В качестве барьерной контрацепции пациенткам предлагалось использовать мужской презерватив. Индекс Перля 3 – 14%. Процент неудач при обычной практике применения мужских презервативов – 15%. Период наблюдения за пациентками составил 12 месяцев. Периодичность исследования: до начала использования контрацепции, через 6 месяцев и через 12 месяцев наблюдения.
Данные, полученные в ходе обследования женщин, вносились в специально разработанные карты и в электронную базу данных. Результаты всех проведенных исследований подвергали статистической обработке с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программной системы Statistica 6.0 («Stat Soft», США) и Microsoft Excel.
Для сравнения с литературными данными в работе приведены следующие статистические показатели: М (s) – среднее и ошибка среднего, Ме – медиана, соответствующая самой центральной точке распределения, по обе стороны от которой расположены равные количества измерений. При описании показателей в долях (процентах) в скобках указывали абсолютное значение. Для определения достоверности различий показателей и средних величин производили расчет критерия достоверности - t («критерий Стьюдента») по формуле: при вероятности р 0,05 или 0,01 наблюдаемые различия достоверны. Статистическую обработку результатов измерения концентрации гормонов в крови проводили с использованием модели логнормального распределения. При этом вычисляли среднее геометрическое значение измеренных величин и их доверительный интервал, среднее арифметическое и стандартную ошибку среднего соответственно. Достоверность различий средних значений оценивали с использованием критерия Стьюдента при уровне значимости р 0,05 [43].
Характеристика применяемых методов контрацепции
Таким образом, основным препятствием к рациональному использованию противозачаточных средств явились: крайне низкая информированность пациенток о возможности использования современных методов контрацепции, отсутствие целевого консультирования по вопросам планирования беременности данного контингента женщин, недостаточная подготовленность врачей по вопросам взаимодействия гормональной контрацепции и ПЭП. Это свидетельствует о необходимости разработки алгоритма для дифференцированного выбора метода контрацепции для женщин, страдающих эпилепсией.
Консультирование по методам контрацепции включало нескольких этапов: 1. Информирование о существующих современных методах контрацепции; 2. Оценка применяемой противоэпилептической терапии, состояния здоровья, индивидуальный, дифференцированный выбор метода контрацепции на основе конституциональных особенностей и взаимодействия с ПЭП (с учетом критериев приемлемости ВОЗ, исключение противопоказанных методов); 3.Выяснение приоритетов и пожеланий женщины, потребностей семейной пары (сравнение всех методов контрацепции вместе с пациенткой и совместный выбор наиболее подходящего для нее; исключение методов, которые женщина не желает использовать); 4. Обсуждение и оценка потенциальных побочных эффектов контрацепции.
При индивидуальном подборе метода контрацепции мы руководствовались предпочтениями пациентки и определением медицинской приемлемости, используя руководство ВОЗ «Медицинские критерии приемлемости для использования методов контрацепции» [112]. Наиболее безопасными мы считаем барьерные методы контрацепции, которые имеют ограничение только при аллергических реакциях на латекс. Их дополнительное преимущество -защита от инфекций, передающихся половым путем. Физиологические (естественные) методы контрацепции могут успешно применяться при соблюдении определенных условий и грамотном консультировании. Внутриматочная терапевтическая левоноргестрел содержащая система внутриматочная гормональная спираль), по нашему мнению, является одним из наиболее приемлемых и надежных методов контрацепции [3]1.
В нашем исследовании женщинам с эпилепсией, принимающим ПЭП, с учетом данных обследования и медицинских критериев приемлемости были предложены следующие методы контрацепции: 1) внутриматочная контрацепция: внутриматочная терапевтическая левоноргестрел - содержащая системавведена 33(27,2%) пациенткам на 3 – 6 день менструального цикла; 2) комбинированные гормональные контрацептивы: КОК, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола и гормональное интравагинальное кольцо, содержащее 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела. Рекомендации по приему высокодозированных препаратов (50 мкг эстрогена) для женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП, несут высокий риск побочных эффектов, доза прогестина (компонента, который подавляет овуляцию) при этом существенно не изменяется. Нами был предложен пролонгированный режим (63+7) приема КОК. КОК, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, был выбран, т.к. является низкодозированным по эстрогенному компоненту, а значит оказывают минимальное влияние на систему гемостаза, а их гестагенный компонент дроспиренон обладает антиминералкортикоидным и антиандрогенным действием. Отсутствие этинильного радикала в молекуле дроспиренона повышает его безопасность, так как исключает ингибирование цитохрома Р-450 в печени, характерного для этинилированныхпрогестагенов. Дроспиренон обладает высокой биодоступностью, не требует активации в печени и не кумулируется в организме при многократном введении [126]. КОК, содержащий 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола, рекомендован 51(42,1%) пациентке (с 1 дня менструации, в пролонгированном режиме (63+7); гормональное
1 Адамян Л.В., Жидкова И.А., Берсенева В.В., Казначеева Т.В. Выбор методов контрацепции у женщин, страдающих эпилепсией // Фарматека – М., 2012. - № 4. - С. 14-19. влагалищное кольцо рекомендовано 13 пациентками вводилось на 5 – 7 день менструального цикла на 3 недели с последующим перерывом в течение 1 недели. Гормональное влагалищное кольцо в виде гибкого, прозрачного кольца, диаметром 54 мм, толщиной в сечении 4 мм содержит 2,7 мг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 11,78 мг этоногестрела. По биологическому градиенту путем диффузии из кольца во влагалище ежедневно выделяется 15 мкг ЭЭ и 120 мкг этоногестрела. По суточному выделению ЭЭ влагалищное кольцо соответствует микродозированным пероральным контрацептивам и относится к комбинированной гормональной контрацепции; 3) барьерные методы контрацепции (мужской презерватив) была предложена 22 (18,1 %) женщинам с эпилепсией. В группе сравнения 30 здоровым женщинам назначен КОК, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола в пролонгированном режиме.
Контрацептивная эффективность, приемлемость и метаболическое влияние методов контрацепции у женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП – индукторы микросомальных ферментов печени
Нами проведено сравнительное динамическое изучение эффективности, приемлемости и особенности влияния вышеперечисленных контрацептивов на организм женщин, которое определялось с помощью оценки динамики АД, массы тела, параметров гемостаза, биохимических показателей крови. Оценено влияние вышеперечисленных контрацептивов на течение основного заболевания. Контрацептивная эффективность оценивалась на основании регистрации числа беременностей, наступивших на фоне приема препарата в течение 12 месяцев (индекс Перля). Приемлемость метода определялась на основании побочных реакций, жалоб пациенток, объективных данных, лабораторных исследований. Период наблюдения составил 12 месяцев.
Анализ результатов клинического наблюдения за пациентками, применявшими КОК, внутриматочную терапевтическую левоноргестрелсодержащую систему и влагалищый гормональный контрацептив, позволил выявить высокую контрацептивную эффективность данных методов у женщин с эпилепсией. За весь период наблюдения не было зарегистрировано ни одной беременности. Так, контрацептивная эффективность на фоне приема КОК, содержащего дроспиренон 3 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг, и в процессе использования внутриматочной терапевтической системы и гормонального интравагинального кольца, содержащего 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела, составила 100%, индекс Перля, соответственно, был равен нулю. Согласно данным литературы, индекс Перля у здоровых женщин при приеме КОК колеблется от 0,1 до 0,9 жен/лет, при применении внутриматочной терапевтической левоноргестрелсодержащей системы составляет 0,1- 0,5 жен/лет, при применении интравагинального кольца, содержащего 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела 0,4 — 0,65 [30]. Таким образом, контрацептивная эффективность данных методов контрацепции у женщин с эпилепсией, по нашим данным, соответствовала контрацептивной их эффективности в популяции.
Оценка приемлемости методов контрацепции показала, что общее состояние обследуемых пациенток в процессе контрацепции оставалось удовлетворительным. Побочные реакции в виде тошноты, нагрубания и болезненности молочных желез, прорывных кровотечений чаще наблюдались в первые 3 месяца приема препаратов, были транзиторными и не требовали дополнительного лечения, что сопоставимо с данными о побочных реакциях в общей популяции [30].
Так, при использовании КОК в пролонгированном режиме у женщин, принимающих ПЭП-индукторы микросомальных ферментов печени, прорывные кровотечения наблюдались в 3%, у женщин с эпилепсией, принимающих неэнзиминдуцирующие ПЭП, прорывные кровотечения наблюдались в 2%, в контрольной группе также составили 2% (P 0,05), что сопоставимо с данными в общей популяции [30].
Побочные эффекты при использовании внутриматочной терапевтической системы в виде незначительных болевых ощущений при введении ВМС отмечались в - 32 (96,9%) случаях. Кровянистые выделения в течение 7-10 дней после введения также отмечались у 32 (96,9%) женщин, нарушения менструального цикла были зарегистрированы у 2 (6,06%) пациенток, снижение либидо имело место в 1 (3,03 %) случае. Все нежелательные реакции были транзиторными и не требовали дополнительного лечения.
Анализ индивидуальных показателей АД в динамике контрацепции показал, что ни у одной пациентки не было патологического повышения АД. Показатели АД колебались в пределах нормативных значений от 110/60 до120/80 мм.рт.ст. Незначительная вариабельность динамических показателей систолического и диастолического АД не имела статистически достоверных различий по сравнению с исходным уровнем во всех исследуемых группах (P 0,05).
По данным литературы, длительное применение КОК без учета противопоказаний может привести к изменениям функции печени [22], а терапия эпилепсии предполагает в некоторых случаях длительный прием ПЭП, являющихся индукторами микросомальных ферменов печени. Поэтому, в нашем исследовании, мы проанализировали динамику биохимических параметров крови до начала использования и после 12 месяцев применения гормональной контрацепции у женщин с эпилепсией, а также провели сравнение с контрольной группой.
По нашим данным, клинически значимых изменений в биохимических параметрах крови не выявлено, достоверных отличий от группы сравнения не было (Р 0,05). В нашем исследовании выявлена лишь незначительная статистически недостоверная тенденция к увеличению общего билирубина и АСТ у женщин с эпилепсией в I группе на фоне приема КОК, через 12 месяцев.
Таким образом, динамика изменений является статистически не достоверной между группами и группой сравнения, не превышает нормативных значений и не является клинически значимой. Однако, женщинам с эпилепсией следует проводить контроль биохимических параметров крови через 6 и 12 месяцев контрацепции, учитывая прием ПЭП.