Введение к работе
Актуальность темы
Патологические процессы шейки матки относятся к одним из актуальных вопросов современной гинекологии в связи с тем, что они часто трансформируются в злокачественные заболевания и нередко отмечаются в репродуктивном возрасте [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2010; Сидорова И.С., 2010; Манухин И.Б., 2009; Прилепская В.Н., 2010; Подзолкова Н.М., 2009].
Рак шейки матки (РШМ) составляет 16% от общего числа злокачественных опухолей репродуктивных органов женщин и занимает третье место [Новикова Е.Г., 2009]. В Российской Федерации заболеваемость РШМ на 2008г. составляет 110,2 на 100000 женщин. Отмечается рост заболеваемости среди молодых женщин до 40 лет. В 2008г. в России зарегистрировано 13375 новых случаев РШМ, а летальность больных составила 19,4% [Чиссов В.И., 2009].
Применяемые для диагностики кольпоскопический, цитологический и гистологические методы позволяют диагностировать уже существующие патологические изменения, поэтому поиск прогностических маркеров, позволяющих определить вероятность злокачественной трансформации на раннем этапе формирования опухоли, является важным направлением исследований патогенеза заболеваний шейки матки [Сидорова И.С., Унанян А.Л., 2010; Торчинов А.М., 2009; Ордиянц И.М., 2009; Прилепская В.Н., 2008; Залетаев Д.В., 2004].
Одним из важных событий необходимых для развития опухолевого роста являются эпигенетические нарушения - инактивация генов-супрессоров опухолевого роста [House М., Guo M., 2003; Киселев В.И., 2009;]. Гиперметилирование генов, участвующих в процессе канцерогенеза, является ранним событием образования опухоли и часто обнаруживается при многих предраковых состояниях [Сухих Г.Т., 2010; Залетаев Д.В., 2009; House M., Guo M., 2003; Widschwendter A., 2004].
Развитие плоскоклеточной карциномы шейки матки неразрывно связано с вирусом папилломы человека (ВПЧ) [Zur Hausen H., 1996; Sedjo R.L. et al., 2003; Cohen Y., Singer G., 2003; Манухин И.Б., 2008; Прилепская В.Н., 2008], в связи с чем, особый интерес представляет изучение взаимоотношений ВПЧ высокого онкогенного риска с метилированием генов-супрессоров опухолевого роста.
Изложенное выше, свидетельствует о целесообразности проведения при заболеваниях шейки матки углубленных комплексных исследований, отражающих современные достижения молекулярной медицины.
Цель исследования
Разработка патогенетически обоснованного подхода к формированию групп повышенного онкологического риска с учетом выявления метилирования генов-супрессоров опухолевого роста у больных с доброкачественными и предраковыми процессами шейки матки для обоснования тактики ведения пациенток в репродуктивном возрасте.
Задачи исследования
Определить клинически значимые факторы риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии III (CIN III - Сervical intraepithelial neoplasia) у женщин репродуктивного возраста при изучении клинико-анамнестических особенностей доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки, используя математический анализ.
Изучить особенности метилирования генов-супрессоров опухолевого роста (HIC1, MLH1, RASSF1, MGMT, N33, CDH1) при патологических процессах шейки матки, а также определить корреляцию показателей метилирования генов-супрессоров с ВПЧ высокого онкогенного риска.
Определить степень риска онкотрансформации шейки матки путем разработки математической модели прогнозирования на основании анализа наиболее значимых клинико-генетических прогностических факторов.
Научно обосновать дифференцированный и патогенетический подход к лечению и профилактике доброкачественных и предраковых процессов шейки матки у женщин репродуктивного возраста с учетом прогнозирования степени риска развития рака шейки матки.
Научная новизна
Комплексная оценка клинических особенностей доброкачественных и предраковых процессов шейки матки в совокупности с результатами исследования метилирования генов-супрессоров опухолевого роста позволяет разработать модель прогнозирования риска по возникновению онкопатологии шейки матки и выбрать оптимальный способ лечения.
Проведена корреляция клинических показателей с результатами метилирования генов, свидетельствующая о прямой зависимости клинических факторов риска онкотрасформации от генетических.
На основании проведенных исследований установлены прогностические клинико-генетические критерии развития, рассчитан относительный риск возникновения CIN III, разработана достоверная математическая компьютерная модель прогнозирования степени онкологического риска (низкий, умеренный, высокий) и научно обоснован дифференцированный подход к лечению и профилактике доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста.
Практическая значимость работы
Решение поставленных задач позволяет выявить наиболее ранние маркеры, определяющие вероятность развития рака еще до фенотипического проявления опухоли.
Установлена прогностическая значимость метилирования генов MLH1, HIC1, RASSF1А, MGMT, N33, CDH1 при заболеваниях шейки матки на стадии доброкачественных и предраковых процессов.
Используя математическую модель прогнозирования риска развития CIN III, обоснована необходимость практического внедрения определения профиля метилирования генов в совокупности с клиническими методами исследования, что обеспечит своевременную и более надежную профилактику рака шейки матки.
Положения, выносимые на защиту
1. Изучение клинико-анамнестических данных у больных при доброкачественных и предраковых процессах шейки матки с использованием математического анализа позволяет выявлять наиболее значимые клинические факторы риска развития CIN III.
2. Наличие или отсутствие метилирования генов-супрессоров опухолевого роста характеризуется определенной закономерностью в зависимости от гистотипа патологического процесса шейки матки, а также от инфицирования ВПЧ высокого онкогенного риска.
3. Клинико-генетические факторы риска развития CIN III позволяют осуществить математическое прогнозирование развития заболевания и научно обосновать тактику ведения больных.
Апробация диссертации
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на ХХII Международном конгрессе «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2009); III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009); IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010); Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты» (Москва, 2010, 2011); ХХIV Международном конгрессе «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2011).
Апробация материалов диссертации состоялась 22.12.2010 г. на совместной научной конференции сотрудников кафедр акушерства и гинекологии ФППОВ, акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Связь работы с планом соответствующих отраслей науки и народного хозяйства
Работа выполнялась в соответствии с темой «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер государственной регистрации № 01.2.00606352).
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты используются в лечебной работе гинекологического и 3 онкологического отделений ГКБ № 40 г. Москвы и ОАО «Лечебный центр»; в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета и акушерства и гинекологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова.
Подана заявка в РОСПАТЕНТ (№ 2011105302 от 15.02.2011г.) о выдаче патента РФ на изобретение «Способ прогнозирования рака шейки матки при доброкачественных и предраковых процессах шейки матки у женщин репродуктивного возраста», авторы изобретения: Сидорова И.С.,
Унанян А.Л., Евтина И.П., Залетаев Д.В.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 4 работы в центральной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертация включает введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы.
Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 3 рисунка. Библиография включает 216 литературных источника, в том числе 101 – на русском и 115 – на иностранных языках.
![Эффективность высокой ножевой конизации шейки матки при лечении дисплазии, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки и ее влияние на репродуктивную функцию [Электронный ресурс]](/i/i/4448/189989.png "Эффективность высокой ножевой конизации шейки матки при лечении дисплазии, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки и ее влияние на репродуктивную функцию [Электронный ресурс] Савченко Александр Анатольевич")
