Введение к работе
2 Актуальность проблемы. Проблема лечения фоновых и предраковых заболеваний вульвы сохраняет свою актуальность в связи с недостаточной эффективностью существующих методов диагностики и терапии, длительностью заболевания и тяжестью клинических проявлений, а также вероятностью малигнизации (Штемберг М И , 1980, Бохман Я В и соавт, 2002, Ашрафян Л А 2006) Несмотря на широкий спектр применяемых вариантов консервативного лечения этой патологии, эффективность их остается относительно невысокой Существующие консервативные методы, уменьшая тягостный симптом - зуд наружных половых органов, не обеспечивают полного устранения местных морфологических проявлений заболевания, не дают длительных ремиссий, требуют продолжительных сроков лечения До настоящего времени не разработана концепция патогенеза данного заболевания, можно найти много спорных моментов в трактовке фоновых и предраковых состояний Опухоль чаще всего развивается на фоне дистрофических процессов, имеющих признаки плоскоклеточной гиперплазии и склеротического лишая Кроме того, длительная консервативная терапия склеротического лишая (крауроза) и плоскоклеточной гиперплазии (лейкоплакии) вульвы не предупреждает развитие рака Так, по данным Я В Бохмана и соавт (2002), среди больных раком вульвы 30% пациенток наблюдались и получали консервативное лечение по поводу лейкоплакии
В настоящее время терапия дистрофических заболеваний вульвы носит симптоматический характер Применение методов лечения, в основе которых лежит использование в качестве лечебного воздействия методов криодеструкции и лазерной вапоризации вызывает рубцовую деформацию вульвы По данным различных авторов, в сравнении с традиционным консервативным лечением дистрофических заболеваний вульвы низкоинтенсивная лазерная терапия существенно более эффективна, но и она не обеспечивает стойкого результата ( Иванов А Е, 2006, Kartamaa М,
з Rertamo S., 1997) Лечение фоновых и предраковых заболеваний, подразумевая профилактику рака вульвы, должно быть достаточно радикальным, но в то же время бережным, с сохранением анатомо-функциональных особенностей вульвы, что в значительной степени определяет качество жизни пациентки и состояние репродуктивной системы и мочевыводящих путей В связи с этим в настоящее время разрабатываются методы лечения, которые сочетают оптимальный лечебный эффект при отсутствии выше перечисленных нежелательных осложнения Одним из современных подходов к лечению патологии вульвы является фотодинамическая терапия (ФДТ) ( Чиссов В.И , Соколов В В ,2004, Fehr М К ,1996, Kurwa НА, Barlow RJ,2000, Olejek A, Rembielak-Stawecka В,2004). Концепция селективного разрушения опухоли с помощью ФДТ проста для понимания Исследования механизмов фотодинамического эффекта показали, что молекулы фотосенсибилизаторов при поглощении света способны индуцировать фотохимические реакции двух типов При поглощении кванта света молекула фотосенсибилизатора переходит из основного состояния -в возбужденное (синглетное) состояние Затем происходит либо обратный переход в основное состояние, сопровождающееся излучением кванта света - флуоресценцией, либо переход на триплетный уровень молекулы фотосенсибилизатора Находясь в тришіетном, возбужденном состоянии, молекула фотосенсибилизатора может взаимодействовать непосредственно с молекулами субстрата, отрывая у них электроны или атомы водорода, в результате чего образуются свободные радикалы, которые затем могут вступать во взаимодействие либо с другими субстратами, вызывая их окисление (реакция I типа), либо с молекулярным кислородом, образуя перекисные радикалы. В реакции II типа энергоперенос происходит из возбужденного триплетного состояния фотосенсибилизатора на молекулы кислорода с образованием синглетного кислорода (02.) Взаимодействуя с органическими субстратами, 02 образует нестабильные циклические перекиси, которые затем распадаются в
4 термических или ферментативных процессах При этом образуются продукты деструкции и свободные радикалы В конечном этапе оба типа фотохимических реакций приводят к деструктивным эффектам, которые заключаются в разрушении жизненно важных структур клеток и их гибели (Соколов В В ,2004, Филоненко Е В ,2005, Hillemanns Р, Untch М 2002 ) Уникальным фотодинамическим агентом по многим причинам является 5-аминолевулиновая кислота (АЛК, препарат «Аласенс», производитель ГНЦ «Ниопик», Россия) Во-первых, она представлена практически во всех клетках человека как- промежуточный продукт синтеза гема Во-вторых, АЛК сама по себе является не фотосенсибилизатором, а метаболическим стимулятором синтеза эндогенного протопорфирина IX Введение экзогенной АЛК вызывает повышенное, селективное накопление протопорфирина IX в пораженной ткани ( Якубовская Р И, 1999, Ярославцева - Исаева ЕВ и соавт, 2003г, Akoel KM, Welfel J ,2003г) Накопление протопорфирина IX может визуализироваться по характерному красному свечению, которое можно наблюдать в синем свете и проводить визуальную оценку границ новообразований и количества участков поражения На этом характерном свечении и основан метод фотодинамической диагностики
Цель настоящего исследования - Изучить возможность применения флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) с препаратом Аласенс при фоновых и предраковых заболеваний вульвы
Для достижения этой цели потребовалось решение следующих задач:
Выработать алгоритм диагностики у больных, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы
Определить показания для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии у больных с различными видами фоновых заболеваний вульвы
Оценить непосредственную эффективность аппликационной методики местной фотодинамической терапии с препаратом Аласенс у больных с
5 дистрофическими заболеваниями вульвы и при дисплазии вульвы I - III (VINI-III).
Изучить и оценить непосредственные и ближайшие результаты ФДТ с учетом существующих критериев излеченности дистрофических заболеваний вульвы и дисплазии вульвы I — III (VINI - III), степень регрессии патологических очагов, косметический эффект, ведущий к улучшению качества жизни пациенток
Выявить частоту и характер побочных эффектов и осложнений при флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии фоновых и предраковых заболеваний вульвы
Научная новизна исследования. В настоящей работе дана оценка возможностей флуоресцентного диагностического исследования с применением 20% мази «Аласенс» в выявлении фоновых, предраковых заболеваниях вульвы. Разработан алгоритм обследования женщин с различной патологией вульвы В результате проведенной работы предложена методика проведения фотодинамической терапии для фоновых и предраковых заболеваний вульвы, разработана тактика подготовки женщин с сопутствующей патологией к проведению данного вида лечения Проведена оценка непосредственных и ближайших результатов ФДТ по критериям регрессии заболевания, полученный косметологический эффект, изменение качества жизни пациенток после проведенной терапии Разработаны и научно обоснованы показания к применению ФД и ФДТ при фоновых и предраковых заболеваниях вульвы Практическая значимость.
Разработан алгоритм обследования и подготовки больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями вульвы с использованием методик ФД и ФДТ 20% мазью Аласенс. Метод ФД помогает выявить мультифокальные очаги предрака на фоне хронического дистрофического поражения вульвы, повышает эффективность верификации за счет прицельной биопсии.
6 Разработанная методика аппликационной ФДТ с применением 20% мази Аласенс позволяет достичь полной регрессии очагов предрака, стойкой клинической ремиссии фонового заболевания, что снижает вероятность его трансформации в злокачественный процесс, а также устранить тягостные симптомы заболевания и обеспечить восстановление функционально полноценного эпителиального покрова Установлена высокая социальная эффективность разработанного способа, обусловленная улучшением состояния больных Определены сроки наблюдения после проведенного лечения Метод фотодинамической терапии можно применять амбулаторно
Область применения. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений гинекологии и онкогинекологии Московского Научно-Исследовательского онкологического института им П А Герцена, ГКБ №40, ГКБ № 33, ГКБ № 62 и рекомендуются для практического применения в городских гинекологических и онкогинекологических отделениях
Апробация работы. Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ Московской медицинской академии им И М Сеченова и врачей-онкологов МНИОИ им П А Герцена 16 февраля 2007 года (Протокол № 3) Диссертация рекомендована к защите Материалы диссертации доложены на школе онкологов ( Санкт-Петербург, 2006г) и на межрегиональном обществе онкологов (Ярославль, 2005г)
Публикации.
По представленной работе опубликованы 6 научных работ Положения, выносимые на защиту:
1 С целью оптимизации диагностики фоновых и предраковых заболеваний вульвы необходимо в комплексное обследование включать флуоресцентную диагностику с 20% мазью Аласенс, что
7 позволит визуализировать очаги поражения, уточнить их границы и место для последующей ножевой биопсии вульвы
2 Фотодинамическая терапия с 20% мазью Аласенс является
высокоэффективным методом лечения больных с
дистрофическими заболеваниями вульвы и позволяет добиваться
полной регрессии предрака и восстановления функциональной
полноценности тканей со снижением числа рецидивирования
3 ФДТ обладает высоким лечебным, реабилитационным и
косметологическим эффектом, хорошо переносится больными и
может применяться в амбулаторных условиях.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована таблицами, рисунками и фотографиями Библиографический указатель содержит 41 отечественную и 109 зарубежных работ.
