Введение к работе
Актуальность проблемы
Тенденции развития общества все с большей очевидностью свидетельствуют о постепенном росте числа пожилых людей в мировых масштабах. В России, не смотря на снижение продолжительности жизни в последнее десятилетие прошлого века, так же формируется подобная структура населения. Опыт наиболее развитых стран позволяют убедительно прогнозировать, что в дальнейшем две трети населения проживут 85 и более лет и свыше 90% проживут более 60 лет. Население развитых стран мира стареет. Стремление общества и каждого конкретного человека совпадают в желании продлить период активной и плодотворной жизнедеятельности пожилых. У женщин период старения наиболее ярко ассоциирован с менопаузой. В процессе и после менопаузы формируются сложные метаболические и гормональные сдвиги, происходит снижение адаптационных возможностей организма [Манухин И.Б. 2006] В целом можно выделить ряд важных (глобальных) процессов, формирующие основные «нормальные болезни» [В.М.Дильман 1989] этого возраста. К числу их, прежде всего, необходимо отнести метаболический синдром с сопутствующим атеросклерозом, выраженные атрофические процессы с сопутствующим хроническим воспалением, значительное накопление поломок в генетическом аппарате, наличие эпигенетических нарушений в опухоль-супрессорных генах. На фоне перечисленных процессов складывается весьма стойкое иммунологическое бессилие, в рамках которого совершенно по-новому формируются взаимоотношения с инфекцией. Иными словами, вектор гомеостаза в постменопаузе достаточно четко ориентирован на развитие широкого круга патологических процессов, которые мы постарались ранжировать в двух направлениях (понимая достаточную условность подобного подразделения): в направлении ограниченном интересами гинекологии и в направлении, относящегося интересам онкологии.
Важным представляется дальнейшее изучение особенностей формирования рецепторного аппарата в постменопаузе. Особый интерес вызывает определение вариантов постменопаузы с учетов возможного гoрмонального фона и уровня эстроген-рецепторов в тканях-мишенях [Ашрафян Л.А. и соавт. 2002г]. С этих же позиций представляет интерес и определение уровня минеральной плотности костной ткани в постменопаузе, особенностей формирования метаболического синдрома. Изучение причин и профилактика подобных изменений, связанных со старением могут значительно улучшить качество жизни и качество здоровья женщин в старших возрастных группах [ C., J. 2005]. В таком же ракурсе следует рассматривать и проблемы индуцированной менопаузы, когда резкое прекращение гормональной функции яичников переводит молодых в физиологическом смысле женщин в режим ускоренного метаболического старения. Правильная и своевременная терапия подобных изменений является одним из важнейших направлений современной гинекологии [Сметник В.П. 2006г]
Одной из основных причин смертности являются онкологические заболевания. По данным Международного агентства по изучению рака, в 2000г злокачественными опухолями в мире заболело более 10млн. человек, а количество умерших составило 8млн. В России первое место по заболеваемости злокачественными опухолями у женщин принадлежит раку молочной железы. Рак органов репродуктивной системы занимает 5-8 ранговые места [Чиссов В.И., Старинский В.Н., Петрова Г.В., 2008г]. Проблема изучения этиологии и патогенеза опухолевых заболеваний у женщин привлекает пристальное внимание ученых многих специальностей. В этой области, не смотря на определенные успехи, остается множество не решенных проблем. Требуют дальнейшего уточнения механизмы гормонально-метаболических нарушений и изменения уровня рецепторов половых гормонов в постменопаузе, приводящие к возникновению неоплазий. Представляет интерес и сравнительный анализ механизмов развития гинекологического рака у молодых и пожилых пациенток. Углубленное изучение канцерогенеза в последние два десятилетия привело многих исследователей к осознанию значительной роли инфекционных факторов в возникновении рака. В настоящее время отдельные авторы в качестве возможных этиологических кофакторов злокачественной трансформации при спорадическом гинекологическом раке рассматривают целый ряд вирусов: папилломавирусная инфекция, вирус Эпштейн-Барр, вирус простого герпеса, цитомегаловирус и ТТ-вирус [Е-M de Villiers et al, 2002; Q-J Wu et al, 2003; H. J. Yang, 2003; A.J. Littman, 2003; Максимов и соавт., 2003, Hoskins W. J, Perez C. A. Et al. 2005, Reznek R. H 2007]. Все это диктует необходимость проведения целенаправленного изучения вирусной инфекции (ВПЧ) при гинекологическом раке.
Природным и синтетическим эстрогенам неоднократно приписывалась существенная роль в этиопатогенезе некоторых опухолей у человека, в частности РЭ [Берштейн Л.М., 2000; Bosze P 2003; Coukos G., Rubin S.C. 2004, Eifel P.J., Gershenson D.M 2006]. Около 20 лет назад I.Berenblum отнес способность таких гормонов, как эстрогены самостоятельно вызывать опухоли к числу неразрешенных проблем канцерогенеза. Еще тогда существовало фундаментальное различие между влиянием гормонов на канцерогенез и гормональным канцерогенезом как таковым [Берштейн Л.М., 2000; под.ред. Заридзе Д.Г., 2004].
Накопившиеся за эти годы сведения дают возможность выделить два типа гормонального канцерогенеза: промоторный (физиологический) и генотоксический, связанный с действием некоторых эстрогенных метаболитов [Henderson B.E., Feigelson H.S., 2000; Yue W., Santen R.J., 2003]. Эстрогены подвергаются окислительно-восстановительным метаболическим реакциям. Формирующимся при этом метаболитам приписываются генотоксические свойства [Liehr J.G., 1997; Mas S., Laso N., 2003; Tang S.et al., 2004]. Изучение особенностей метаболизма эстрогенов в постменопаузе при гинекологическом раке позволит установить важное звено в этиопатогенезе гинекологического рака в постменопаузе.
Понимание механизма вирусного этиопатогенеза при спорадическом раке во взаимосвязи с обозначением роли метаболических процессов позволит приблизиться к созданию общей модели гинекологического рака, сформулировать важные пути реализации канцерогенного эффекта.
Данные вопросы имеют и значительное прикладное значение, как в совершенствовании собственно методов лечения рака, так и в рациональной терапии последствий этого лечения, а именно посткастрационных нарушений. Поскольку единственным патогенетически обоснованным вариантом лечебного воздействия в случае индуцированной менопаузы является заместительная гормонотерапия (ЗГТ), то необходимым представляется формулировка принципов ее применения у онкологических больных c учетом возможных рисков [Genazzani A.R. 2002, Schneider H.P.J.2003; Beral V. 2007; Calle E.E., Feigelson H.S. 2009].
Масштабы проблем, связанных с онкологическими заболеваниями органов репродуктивной системы у женщин заставляют обратить более пристальное внимание и на организационно-методологические аспекты этой проблемы. Без четко организованной системы лечебно-профилактических мероприятий не могут быть эффективно реализованы достижения современной медицинской науки. Комплекс мер, направленных на усовершенствование этой работы являются своевременными и важными.
Цель исследования
Cнижение заболеваемости гинекологическим раком у женщин постменопаузального возраста путем улучшения методов профилактики и ранней диагностики при различных этиопатогенетических вариантах онкогинекологических заболеваний
Задачи исследования
-
Изучить ряд функциональных параметров (уровень эстрогеновых рецепторов в тканях-мишенях, особенности экспрессии эстрогенных метаболитов – соотношение 2ОН/16аОН) у пациенток в периoде постменопаузы.
-
Сформировать концепцию патогенетических типов постменопаузы – фактора, определяющего своеобразие развития «нормальных болезней»
-
Выявить особенности этих же параметров у пациенток с индуцированной менопаузой и сформировать стратегию заместительной гормональной терапии у этой категории больных.
-
Изучить особенности рецепторного аппарата и характер экспрессии эстрогенных метаболитов при раке репродуктивных органов у пациенток постменопаузального возраста.
-
Определить роль инфекционного фактора в этиопатогенезе гинекологического рака у пациенток постменопаузального периода.
-
Обосновать концепцию патогенетической профилактики рака женских половых органов в группе больных постменопаузального периода.
-
Сформулировать основные принципы лечебно-профилактических мероприятий на уровне первичной медико-санитарной помощи для женщин в постменопаузе.
Научная новизна
Определены патогенетические варианты постменопаузы в зависимости от уровня эстроген-рецепторов и гормонального фона организма с учетом индекса массы и тела и характера минерализации костной ткани.
Показаны особенности проявления и частота формирования постовариоэктомического синдрома у женщин после радикального лечения рака шейки матки. Сформулированы принципы гормональной коррекции у этой категории больных.
Установлена частота папилломавирусной инфекции при злокачественных эпителиальных опухолях яичников, раке вульвы. Зарегистрирован синтез онкобелка Е 7 в ВПЧ-позитивных образцах опухолевой ткани яичников и вульвы. Определено, что при раке эндометрия ВПЧ-инфицированность находится на низком уровне.
Впервые определено, что при раке эндометрия и раке яичников в постменопаузе имеется соотношение метаболитов эстрогенов с преобладанием высокого уровня 16-гидроксиэстрона, что, по-видимому, является своеобразным прогностическим маркером злокачественного процесса.
Полученные результаты позволяют отнести наличие ВПЧ-инфекции и низкого уровня соотношения метаболитов эстрогенов к экзо-эндогенным факторам этиопатогенеза гинекологического рака. Имеются существенные различия в значимости этих компонентов при раке различных локализаций.
Определены пути совершенствования лечебно-профилактической помощи женщинам в постменопаузе с целью снижения заболеваемости гинекологическим раком.
Практическая значимость
Полученные данные о частоте ассоциации ВПЧ со злокачественными эпителиальными опухолями яичников и раком вульвы позволяют установить кофакторы злокачественной трансформации. А сведения о метаболических гормональных сдвигах с преобладанием агрессивного метаболита 16--ОН при раке яичников и раке эндометрия позволяют сформулировать общие экзо- и эндогенные патогенетические механизмы развития гинекологического рака.
Исследование метаболических изменений и инфекционного фактора при опухолях женских половых органов служило целью сформировать группы риска злокачественных неоплазий у женщин постменопаузального возраста.
Изучение индуцированной менопаузы после радикального лечения рака шейки матки позволило сформулировать и обосновать принципы гормональной коррекции при данном заболевании.
Определение основных патогенетических вариантов постменопаузы позволяет более целенаправленно и углубленно изучать состояние здоровья пациенток в этом периоде жизни, создать систему профилактики и раннего выявления опухолей женской репродуктивной системы.
Основные положения, выносимые на защиту
-
В постменопаузальном возрасте на основании определения эстрогенного фона организма женщины и рецепторного компонента (рецепторы эстрогенов) выделяются четыре варианта постменопаузы с различным сочетанием вышеуказанных составляющих.
-
В этиопатогенезе злокачественных эпителиальных опухолей яичников присутствует как инфекционный фактор (ВПЧ), так и гормональная составляющая, с превалированием высокоагрессивного 16--гидросиэстрона. При раке эндометрия у больных имеются проявления метаболического синдрома с высокой экспрессией 16а-гидроксэстрона и низкой продукцией 2-гидроксиэстрона. Инфекционный фактор не является значимым.
-
Определение экспрессии онкобелка Е7 позволяет подтвердить реализацию канцерогенного эффекта ВПЧ, что имеет наибольшее значение при начальном раке шейки матки. При раке вульвы, ввиду отсутствия детекции Е7 ранняя диагностика с помощью этого метода не целесообразна.
-
Заместительная гормональная терапия у пациенток после радикального лечения рака шейки матки позволяет снизить проявления нейровегетативного и психоэмоционального синдромов средней и тяжелой степени, улучшение состояния минеральной плотности костной ткани более характерно для пациенток репродуктивного возраста. Проведение ЗГТ возможно после полного обследования с учетом всех факторов неблагоприятного прогноза как самого заболевания, так и общего состояния здоровья пациентки с индивидуальной коррекцией препарата, длительности и способа введения.
-
В целях более эффективной профилактики и ранней диагностики гинекологического рака в существующую структуру женской консультации необходимо внедрение отделения патологии постменопаузы для реализации программ скрининга.
Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» 6 ноября 2009 года. Результаты исследований доложены на Невском радиологическом форуме «Из будущего в настоящее» (Санкт-Петербург 9-12 апреля 2003г); 4-ом Российском форуме «Радиология 2003» (Москва, 2003); на конференции, посвященной 80-летию российского научного центра рентгенорадиологии МЗ РФ (1924-2004) «Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии» (Москва, 2004); на научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» (Псков, 16-17 сентября 2004г); на Невском радиологический форуме 2005 «Наука-клинике» (Санкт-петербург 9-12 апреля 2005); на VII российском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 25-28 апреля 2006); на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» ( Москва, 2006): на 8-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 3-6 октября, 2006); на Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 8-12 июня 2006); на 10 конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); на XVI-ом Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 6-10 апреля 2009), на Российской конференции по онкогинекологии (Москва, 8-9 апреля 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 46 работ, из них 12 в центральной, 6 - в зарубежной печати, главы в 1 монографии и 1 руководстве для врачей. Материалы диссертации использованы при подготовке методических рекомендаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 260 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 3 главы, в которых изложены результаты собственных исследований и наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована 42 рисунками, 47 таблицами и 1 фотографией. Библиография включает в себя 336 источников из них 116 отечественной и 220 зарубежной литературы.
