Введение к работе
Актуальность проблемы.
Публикации последних лет свидетельствуют о значительном увеличении распространенности гиперпластических процессов матки, сопровождаемым ростом частоты оперативных вмешательств на органах репродуктивной системы, демонстрируя социальный аспект проблемы (Радзинский В.Е. и соавт., 2006, 2008; Сидорова И.С. и соавт., 2006, 2007, 2009).
Анализ научных обзоров убеждает, что не менее 52-74% больных, получивших гормональную терапию, сталкиваются с персистенцией заболевания (Punevska М. et al., 2004), имеют неудовлетворительные результаты хирургического лечения и отсутствие полноценной ремиссии после ряда органосохра-няющих операций.
Низкая эффективность лечебно - профилактических мероприятий на современном этапе объясняется отсутствием их этиологической направленности вследствие недостаточного представления о ключевых механизмах пролифера-тивных процессах в матке (Серов В.Н. и соавт, 2002).
Молекулярно-биологические открытия последних десятилетий позволяют расширить представления о патогенезе гиперпластических процессов матки (ГПМ), выйдя за рамки традиционно ведущей концепции - относительной или абсолютной гиперэстрогении (Киселев В.И., Ляшенко А.А., 2005; Guray М., Sa-hin А.А., 2006).
Согласно сложившейся концепции мультифакториальности гиперпластических заболеваний женской репродуктивной системы, таковые являются сложными биологическими процессами, затрагивающими все звенья нейрогу-моральной регуляции организма женщины.
Дискуссионность большинства аспектов этиологии и патогенеза ГПМ обусловлена совместным или последовательным в ряде случаев действием эндокринных, иммунологических, гормональных, средовых, генетических факторов, относительная роль которых различна в генезе каждого пролиферативного заболевания (Баранов B.C. и соавт., 2004).
Исследования последних лет представили факты об обусловленности про-лиферативных каскадов не только системной, но и локальной гиперэстрогени-ей, длительностью гормонального воздействия, активностью рецепторного аппарата тканей матки (Сидорова И.С, 2007).
Полагают значимым нарушение процессов апоптоза, играющих ключевую роль в адгезии, инвазии и метастазировании эндометриоидных клеток и формировании миоматозных узлов, диссоциацию с пролиферацией которых провоцируют гипоксия, механическая травма, воспаление, гормональное воздействие.
Яркой иллюстрацией взаимосвязи нарушений функции иммунной системы и эндокринного гомеостаза является генитальный эндометриоз, подтверждение чему - сведения об изменении компонентов клеточного и гуморального иммунитета, однако полноценной картины "поломки" надзорных функций организма при данном заболевании воссоздать не удается по причине отрывочности и неоднозначности представляемой информации.
В отсутствие исчерпывающих данных об иммунной перестройке при миоме матки требуют дополнительного подтверждения сведения о том, что на фоне ее быстрого роста, сопутствующих хронических инфекционных заболеваниях придатков матки, гиперпластических процессах в эндометрии дифференциров-ка иммунокомпетентных клеток, синтез интерлейкинов, интерферонов, и активность системы комплемента резко снижены.
Все большую актуальность приобретает теория о хроническом воспалении матки, при котором происходит искажение реализации действия эстрогенов на эндометрий и угнетение функциональной активности нейтрофилов, приводящей к иммунному дисбалансу (Ахметова Е.С. и соавт., 2006, 2009; Шуршалина А.В., 2007). Однако вопрос о роли инфекций в развитии ГПМ остается малоизученным (Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., 2006).
Основанием для пристального изучения таковой являются указания на трансформацию рецепторной системы матки, активацию провоспалительных цитокинов, способных, стимулируя Т- и В-лимфоциты, усиливать клеточную пролиферацию, индуцировать или супрессировать экспрессию определённых генов. Полагают, что активация митотической активности в матке, индуцируемая воспалением, является причиной оксидативного стресса и активации сво-боднорадикальных процессов, способствующих усилению роста и адгезии эн-дометриальных клеток в брюшной полости, следствием чего является развитие эндометриоза (Никитин А.И., 2006; Беспалова О.Н., 2007; Mukherjee S., Koner B.C., Ray S.etal, 2006).
Целесообразность детализации патогенетических аспектов ГПМ обусловлена сопряженностью с улучшением диагностики и включением в терапию мер, связанных с изменениями функций различных компонентов иммунной системы и участием инфекционного «начала».
Анализ научных обзоров позволяет считать, что лишь комплексный подход к проблеме пролиферативных заболеваний матки позволит разработать эффективный алгоритм ведения подобной категории больных. Цель исследования:
Разработать и внедрить систему мероприятий, направленных на профилактику, раннюю диагностику, лечение и реабилитацию репродуктивного здоровья женщин с гиперпластическими процессами гениталий, ассоциированными с инфекционными патогенами. Задачи исследования:
-
Выявить частоту и структуру гиперпластических процессов гениталий (гиперплазия эндометрия, миома матки, аденомиоз) у женщин репродуктивного возраста и факторы риска их развития.
-
Определить роль инфекционных патогенов, выделяемых из церви-кального канала и биоптатов операционного материала, в генезе гиперпластических процессов матки.
-
Изучить патоморфологические особенности биоптатов операционного материала при гиперпластических процессах эндометрия в сочетании с миомой матки, аденомиозом в зависимости наличия/отсутствия инфекционных патогенов.
-
Оценить параметры системного иммунитета, содержание и функциональное состояние CD3+ лимфоцитов, синтезирующих эндоплазматические цитокины, в системном кровотоке в зависимости наличия/отсутствия инфекционных патогенов.
-
Изучить особенности гонадотропной функции гипофиза и гормональной функции яичников у женщин с гиперпластическими процессами матки в зависимости наличия/отсутствия инфекционных патогенов, провести корреляционный анализ между выявленными параметрами и показателями системного иммунитета.
-
Определить корреляционную взаимосвязь эндокринных и иммунных показателей в зависимости от выделения инфекционных агентов методом генно-молекулярного исследования (ПЦР-тест).
-
Разработать и научно обосновать алгоритм диагностики и терапии сочетанных гиперпластических процессов гениталий.
8. Оценить эффективность предложенной терапии.
Научная новизна
В результате проведенного исследования получены новые данные о патогенезе гиперпластических процессов матки.
Расширены представления о значении клинико-анамнестических факторов в генезе гиперпластических процессов матки.
Установлена причастность инфекционных агентов, выделяемых не только из цервикального канала, но и биоптатов операционного материала, к развитию гиперпластических процессов матки.
Установлены корреляционные связи ГПМ с уровнем КОЕ/мл инфекционных патогенов, а также мутантными штаммами Mycoplasma hominis.
При электронно-микроскопическом исследовании биоптированных тканей установлено наличие воспалительного процесса (деструкция ткани, межклеточный отек в ткани миоматозного узла), сопровождающее выделение инфекционных агентов.
Впервые проведен анализ системных изменений иммунитета у больных с ГПМ в зависимости от выявления методом ПЦР инфекционных агентов.
Установлено, что в присутствии положительного ПЦР-теста имеет место повышение уровня иммуноглобулинов М и G, ЦИК, снижение клеточных параметров иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+), активности фагоцитоза моноцитов и нейтрофилов, коэффициента иммунной адаптации.
Проанализированы корреляционные связи компонентов иммунной системы с ГПМ в зависимости от наличия инфекционных агентов. Установлена высокая активность иммунной системы женщин с ГПМ и отрицательными результатами ПЦР, низкая - при выделении инфекционных агентов.
Проведена оценка гонадотропной функции гипофиза и гормональной функции яичников у женщин с ГПМ, установлено отсутствие различий содержания эстрадиола на фоне повышенных значений ФСГ и прогестерона.
Изучены корреляционные взаимоотношения половых гормонов с факторами иммунитета. Установлены прямые коррелятивные связи прогестерона с компонентами клеточного иммунитета при сочетании миомы матки с гиперпла-
зией эндометрия и сниженное число оных - при выявлении у больных с ГПМ инфекционных агентов.
Выявлена коррелятивная зависимость эстрадиола с CD95+ - маркером апоптоза и бактерицидной активностью лейкоцитов, отражающая активность инфекционного процесса при ГПМ, что является патогенетическим обоснованием для антибактериальной терапии в данной когорте больных.
На основании проведенных исследований дано научное обоснование возможности прогнозирования, ранней диагностики, лечения пролиферативных заболеваний матки и реабилитации репродуктивного здоровья женщин с ГПМ, ассоциированными с инфекционными патогенами, после оперативных вмешательств.
На основании клинико-иммунологических данных доказана необходимость иммуномодулирующей терапии у больных с ГПМ под контролем конкретных параметров иммунной среды (CD3+ лимфоциты, синтезирующие эн-доплазматические цитокины).
Впервые оценена эффективность применения различных схем (антибактериальная терапия, сочетание ее с иммунотропной терапией) на предоперационном и реабилитационном этапах.
В популяции Mycoplasma hominis выявлено наличие мутаций в консервативной области 16S РНК в 45,1%.
Практическая значимость
Дана расширенная характеристика вариантов сочетаний ГПМ у женщин репродуктивного возраста. Систематизированы факторы риска развития ГПМ, выявлены и сопоставлены инфекционные патогены в отделяемом цервикально-го канала и биоптатах (эндометрия, миомы матки и очагов аденомиоза).
Дана патоморфологическая характеристика операционных биоптатов, позволяющая судить о наличии воспалительного процесса в тканях при выделении инфекционных агентов.
На основании проведенных исследований сформулированы рекомендации по прогнозированию, ранней диагностике, лечению пролиферативных заболеваний матки и реабилитации репродуктивного здоровья женщин с ГПМ после оперативных вмешательств.
Наряду с традиционным анализом гормонального фона (гонадотропные и яичниковые гормоны) в практику обследования больных с ГПМ введены новые методы: генно-молекулярная диагностика (ПЦР-тест) отделяемого цервикаль-ного канала и операционных биоптатов (эндометрия, миомы матки и очагов аденомиоза), патоморфологическое исследование биоптатов, оценка системного иммунитета (CD3+ лимфоцитов, синтезирующих эндоплазматические цитокины).
Включение в терапию больных с ГПМ антибактериальной терапии и им-мунотропных препаратов с выделением предоперационного и реабилитационного этапов является сменой концептуального подхода ведения данной когорты. Разработанный и внедренный в практику алгоритм является решением важной фундаментально-прикладной проблемы современной гинекологии.
Положения, выносимые на защиту
-
Сочетание гиперпластических заболеваний матки (гиперплазия эндометрия, миома матки и аденомиоз) наблюдается у трети женщин (38%). Вероятность развития гиперпластических заболеваний матки определяют: наследственная предрасположенность, нарушение становления менструальной функции, многочисленные аборты и сопряженные с ними осложнения, воспалительные заболевания гениталий, низкий индекс соматического здоровья (заболевания дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта).
-
Инфекционные патогены определяются в цервикальном канале больных с ГПМ в 54,9%, в биоптатах тканей матки - в 21,7%. Положительная корреляционная связь гиперпластических заболеваний матки с мутантными штаммами Mycoplasma hominis, титром КОЕ/мл инфекционных патогенов позволяет считать их кофакторами ГПМ. Мутантные штаммы присутствуют в популяции Mycoplasma hominis в 45,1%.
-
Инфицирование эндо - и миометрия условно-патогенными микроорганизмами сочетается с реализованным воспалительным процессом в тканях матки: патоморфологические признаки его определяются в биоптатах 21,7% женщин с гиперпластическими процессами матки: 26,9% - миомой матки,16,1% - с гиперплазией эндометрия, 40% - с аденомиозом.
-
Нарушение системного иммунитета больных с ГПМ сопровождается повышением гуморального иммуноглобулинов М, G, А, ЦИК и снижением клеточного иммунитета субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+), коэффициента иммунной адаптации.
-
Снижение поглотительной способности нейтрофилов и моноцитов (АФ), функциональной активности НАДФ-оксидазной системы (НСТ тест), параметров цитокинсинтезирующих CD3+ лимфоцитов в системном кровотоке подтверждает более низкую функциональную активность иммунной системы при выделении у больных гиперпластическими заболеваниями матки инфекционных агентов.
-
Повышение уровня ФСГ, зарегистрированное у больных с ГПМ на фоне неизмененного содержания эстрадиола и прогестерона, демонстрирует нарушение гипофизарно-яичниковых взаимоотношений, усугубляющееся в условиях инфицирования.
-
Подтверждением устойчивости эндокринно-иммунных параллелей является высокая коррелятивная связь прогестерона с компонентами клеточного звена при миоме матки, отражением активности инфекционного процесса при ГПМ - эстрадиола с бактерицидной активностью лейкоцитов и маркером апоптоза CD95+.
-
Мультифакториальность генеза ГПМ обосновывает включение в алгоритм диагностики ПЦР-тестирование (цервикальный канал и биоптаты эндометрия, миомы матки и очагов аденомиоза), патоморфологическое исследование операционных биоптатов, оценку системного иммунитета (CD3+ лимфоцитов, синтезирующих эндоплазматические цитокины, в системном кровотоке) и гормонального статуса (гонадотропные и яичниковые гормоны). На основании разработанного алгоритма дифференцированного выбора метода лечения в до-
и послеоперационном периодах представлена возможность осуществления наиболее эффективной терапии гиперпластических процессов матки.
9. Патогенетическая терапия, разработанная на основе инфекционно-воспалительной концепции развития ГПМ, позволяет с высокой эффективностью (93,6%) обосновать целесообразность предоперационного и противореци-дивного этапов (антибактериальная терапия в сочетании с иммунотропными препаратами).
Апробация диссертационного материала
Материалы исследования послужили основой для докладов на 59-й межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Екатеринбург, 2004), Объединенном иммунологическом Форуме (Екатеринбург, 2004), Обществе акушеров-гинекологов Свердловской области (2005, 2007), научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения И. И. Бенедиктова (Екатеринбург, 2006), на IX Всероссийском научном Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007), «Ступенчатая терапия воспалительных заболеваний органов малого таза» (там же), XV российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008).
Основные положения диссертации нашли отражение в 71 печатной работе, из них 17 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, глава по эндовидеохирур-гии гиперпластических процессов - в монографии «Подростковая медицина: Руководство для врачей» (2006).
Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений МУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга и ОКБ № 1 Свердловской области, Уральского научно-исследовательского института дерматовенерологии и иммунопатологии, а также в учебный процесс на кафедрах ФПК и акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава».
Структура и объем диссертации
