Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении сочетаннои патологии матки (обзор литературы) 11
1.1. Современные аспекты патогенеза миомы матки, аденомиоза и их сочетания 11
1.2. Принципы диагностики миомы, аденомиоза и их сочетания 36
1.3. Лечение больных с сочетаннои патологией матки 46
Глава 2. Общая характеристика обследованных больных и методы исследования 55
2.1. Общая характеристика больных 55
2.2. Методы и объем исследований 57
Глава 3. Сочетание миомы матки и аденомиоза: новые аспекты патогенеза, диагностики и лечения (собственное исследование) 75
3.1. Клинико-анамнестические особенности сочетания миомы матки и аденомиоза 75
3.2. Диагностика сочетаннои патологии матки 112
3.2.1. Значение ультразвуковых методов исследования 112
3.2.2. Роль цветовой допплеровской гистеросонографии 133
3.2.3. Магнитно-резонансная томография 144
3.3. Результаты морфологического исследования 153
3.3.1. Гистологическое исследование 153
3.3.2. Иммуноморфологическое исследование 173
3.3.3. Результаты гистоспектрофотометрического исследования (компьютерная плоидометрия) 200
3.4. Лечение больных с сочетаннои патологией матки 212
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 227
Выводы 263
Практические рекомендации 266
Список литературы 268
- Современные аспекты патогенеза миомы матки, аденомиоза и их сочетания
- Клинико-анамнестические особенности сочетания миомы матки и аденомиоза
- Роль цветовой допплеровской гистеросонографии
- Иммуноморфологическое исследование
Введение к работе
Актуальность проблемы
К числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний относятся миома матки и аденомиоз, причем многие авторы отмечают высокую частоту (до 85%) сочетания этих болезней, нередко возникающих на фоне гиперплазии эндометрия (Уварова Е.В., 1993; Стрижаков АН., Давыдов АИ., 1996; Дцамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Вихляева Е.М., 2001; ReinholdC. etal. 1999; Becker E.J., 2002).
Следует согласиться с мнением ряда исследователей, что сочетание заболеваний миометрия и эндометрия не случайно (Лопухов ДА, 1992; Уварова Е.В, 1993; Стрижаков АН., Давыдов АИ., 1996; Сидорова И.С. и соавт., 2001; Дамиров М.М., 2002). Об этом свидетельствуют схожий преморбидный фон, идентичные клинические проявления, а также некоторые клинико-патогенетические особенности миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия (Железное Б.И., Стрижаков АН., 1985; Серов В.Н. и соавт.,1995; Зуев В.М.,1998). Более того, по мнению АН.Стрижакова и АИДавьщова (1996) существуют общие особенности патогенеза аденомиоза и злокачественной трансформации эндометрия, обусловленные идентичными факторами риска их развития.
С учетом высокой частоты сочетания патологии матки, особенно у пациенток в пре- и постменопаузальном периоде, безусловно необходима и онкологическая настороженность (Колосов АЕ., 1985; Бохман Я.В., 1989; Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., 2002).
При миоме матки и аденомиозе часто наблюдаются одинаковые клинические симптомы (боль, кровотечение, увеличение размеров матки), что создает дополнительные трудности при диагностике и лечении этих болезней (Becker E.J., 2002).
Для проведения эффективной, адекватной терапии больных с сочетанной патологией матки, важно уточнить патоморфологический вариант роста миомы (простая, пролиферирующая), особенности и характер аденомиоза, а также наличие гиперплазии эндометрия.
Многие вопросы патогенеза, диагностики и терапии сочетанной патологии миометрия и эндометрия в настоящее время остаются нерешенными (Дцамян Л.В., Кулаков В.И, 1998; Вихляева Е.М., 2001;2004; Сидорова И.С. Коган ЕА, Зайратьянц О.В. и соавт., 2002).
В последние годы активно изучаются молекулярно-биологические механизмы развития миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия. Важное место в патогенезе этих заболеваний, на фоне повышенной секреции ФР с одновременным снижением секреции ингибиторов опухолевых ангиогенных факторов, занимают процессы ангиогенеза (Бурлев ВА, Павлович СВ., 2002; Whitworth СМ., et al, 1994; RaukP.N.,etal, 1995; Vollenhoven B.J., HeringtonA.C, Healy D.L., 1995).
Формирование «зон роста» миоматозных узлов всегда сопровождается процессом неоваскуляризации, как всякий процесс формирования и роста опухолей. Наличие неоваскуляризации, с образованием сосудов «синусоидного» типа, лишенных мышечной оболочки, характерно для пролиферирующей миомы (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000). Эти сосуды могут выявляться при ЦЦК и допплерометрии (Сидорова И.С, 2000;2002; Капустина И.Н., 2001; Мамедбекова Р.Б., 2002).
Одним из факторов имплантации и прогрессирования эндометриоза у женщин может являться повышенная ангиогенная активность. Эктопические очаги, как правило, выявляются в участках с наличием выраженной васкуляризации (Ramey J., Archer D., 1993). Обнаружив в пораженной аденомиозом матке повышенную плотность микрососудов, ряд авторов отнесли это заболевание к числу ангиогенных (Healy D.L., Rogers Р.А., НИ L. et al., 1998; Schindl M., Birner P., Obermair A. et al.,2001).
Исследование роли процессов апоптоза и пролиферации в генезе гиперпролиферативных заболеваний представляет относительно новое направление в изучении патогенеза сочетанной патологии матки (Кегг J.F., Wyllie А.Н., Currie A.R., 1972). В литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению роли апоптоза в генезе миомы матки и аденоми оза.
Изучение морфологических особенностей миомы матки и аденомиоза при их сочетании, выраженности пролиферативной активности, особенностей характера их васкуляризации позволит раскрыть некоторые новые патогенетические механизмы сочетанной патологии матки.
При выборе наиболее эффективного метода лечения миомы матки, аденомиоза и их сочетания важную роль играют комплексные методы диагностики, включающие и инструментальные исследования. Довольно широко используются в настоящее время методы эхографии, в том числе ЦДК и допплерометрия. При этом данные об информативности ультразвукового и других инструментальных методов диагностики аденомиоза или миомы в изолированном виде достаточно противоречивы (Дамиров М.М., 2002). Для диагностики же сочетанной патологии матки чувствительность и специфичность этих методов недостаточна (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Демидов В.Н. и соавт., 1997; Кудрина Е.А.,1999; Дамиров М.М., 2002).
Изложенная выше информация свидетельствуют об актуальности проблемы сочетания миомы матки и аденомиоза, сложности диагностики и ведения больных с этой патологией. Таким образом, большое значение в решении этой проблемы приобретает разработка и дальнейшее совершенствование высокоинформативных, неинвазивных методов диагностики с уточнением патоморфологического варианта роста миомы (простая, пролиферирующая) при сочетании с аденомиозом и лечения пациенток с сочетанной доброкачественной патологией матки.
Цель исследования
На основании новых клинико-патогенетических аспектов сочетания миомы матки и аденомиоза разработать современные принципы диагностики и тактики лечения этих больных.
Задачи исследования
-
Изучить особенности преморбидного фона и сопутствующей заболеваемости у пациенток с сочетанием миомы матки с аденомиозом.
-
Проанализировать особенности клинической картины при сочетании миомы матки и аденомиоза.
-
Оценить возможности применения ЦЦК и импульсной допплерометрии в диагностике характера васкуляризации простой и пролиферирующей миомы матки в сочетании с аденомиозом.
-
Сопоставить клинико-диагностическую точность и прогностическую значимость УЗИ, ЦЦК и допплерометрии с данными цветовой допплеровской гистеросонографии и МРГ при сочетанной патологии матки.
-
Исследовать морфологические и гистохимические особенности простой и пролиферирующей мимы матки при сочетании с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия (роль апоптоза, пролиферации, ангиогенеза, состояние ЭЦМ).
-
Оценить роль факторов роста (сосудисто-эндотелиального и трансформирующего) в патогенезе сочетания миомы матки с аденомиозом, а также их взаимодействие с компонентами ЭЦМ.
-
Выявить значение пролиферативной активности клеток в генезе сочетания аденомиоза, миомы матки и гиперплазии эндометрия.
-
Научно обосновать алгоритм обследования больных с изучаемой сочетанной патологией матки (УЗИ, МРГ, эндоскопические методы).
-
Разработать и обосновать дифференцированную тактику ведения больных с сочетанной патологией матки в возрастном аспекте. Уточнить прогностическое значение методов исследования в оценке эффективности лечения данного контингента больных.
Научная новизна
Впервые с применением широкого спектра моно- и поликлональных антител (определение рецепторов эстрогенов и прогестерона, индукторов и ингибиторов апоптоза и пролиферации, продукции ФР (СЭФР и ТФР-(З), маркера эндотелия - антигена CD-31 и фибронектина и ApopDETEK теста при иммуноморфологическом исследовании, детально изучены молекулярно-биологические особенности тканей матки (эндо- и миометрия) и проведена их сравнительная оценка у пациенток с сочетанием простой и пролиферирующей миомы и аденомиоза.
Впервые установлено, что в патогенезе сочетания миомы матки и аденомиоза важную роль играет снижение апоптоза в эндометрии, в результате - не все отторгающиеся при менструации клетки эндометрия подвергаются апоптозу.
Нами выявлено, что в очагах аденомиоза характер экспрессии генов пролиферации и апоптоза, аналогичен характеру экспрессии в гиперплазированном эндометрии.
Доказано взаимно стимулирующее влияние на рост
пролиферирующей миомы матки и прогрессирование аденомиоза.
Впервые, с помощью компьютерной плоидометрии, как варианта гисто-спектрофотометрического метода, изучены плоидность ДЬЖ и клональный профиль миоцитов, позволяющие доказать ведущую роль пролиферирующих факторов в развитии сочетанной патологии матки.
Впервые выявлена важная роль неоангиогенеза в истинном росте и прогрессировании миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия, объясняющая особенности кровотока: в растущей (пролиферирующей) миоме - низкорезистентный кровоток, в васкуляризированном («активном») аденомиозе - высокорезистентный.
Таким образом, получены новые данные об особенностях развития сочетания миомы матки и аденомиоза: преобладание пролиферирующего варианта миомы матки, прогрессирование аденомиоза, сочетание с воспалительными заболеваниями матки, активизация пролиферативных процессов в миометрии и эндометрии, снижение апоптоза. Эти звенья являются общими в патогенезе сочетанной патологии матки.
Выявлены снижение уровня апоптоза в эндо- и миометрии, повышение пролиферативной активности базального слоя эндометрия, что, очевидно, является причиной эндометриоидных гетеротопий.
Практическая значимость
Проведенные исследования показали, что при сочетании миомы и аденомиоза, для определения дальнейшей лечебной тактики и прогнозирования течения заболевания необходимо различать простую и пролиферирующую миому, процесс активной васкуляризации очаговой или диффузной формы аденомиоза.
У пациенток с сочетанием пролиферирующей миомы и диффузной формы аденомиоза целесообразна гистерэктомия. В молодом (репродуктивном) возрасте возможно проведение мини-инвазивной терапии (ЭМА).
При сочетании простой миомы матки и очаговой формы аденомиоза (с учетом возраста, размеров и локализации миомы, клинических проявлений) показана консервативная миомэктомия с последующей коррекцией выявленных нарушений.
Предложенный нами алгоритм обследования повышает точность диагностики сочетанной патологии матки, позволяя своевременно избрать оптимальную тактику ведения этих больных.
Клинические особенности и эхографические критерии васкуляризации позволяют уточнить диагностику простой и пролиферирующей миомы матки, а также диффузного и узлового аденомиоза.
Положения, выносимые на защиту
1. Сочетанная патология матки (миома и аденомиоз) имеет
выраженные клинические проявления (болевой синдром, маточные
кровотечения, быстрый рост миоматозных узлов и др.), обусловленные
общими патогенетическими механизмами развития и взаимным
стимулирующим воздействием патологических процессов.
Аденомиоз чаще сочетается с пролиферирующим вариантом развития миомы матки, гиперплазией эндометрия и заболеваниями яичников (функциональные кисты, доброкачественные опухоли, хронические воспалительные процессы в придатках). При этом в патогенезе сочетанной патологии матки ведущее значение имеет гиперплазия эндометрия.
-
Молекулярно-биологические особенности сочетанной патологии матки заключаются в повышенной пролиферативной активности клеток, интенсивной экспрессии факторов роста, снижении апоптоза, активизации процесса неоангиогенеза, доказывающих общие патогенетические механизмы развития.
-
Источником аденомиоза, по-видимому, являются клетки гиперплазированного базального слоя эндометрия, не прошедшие апоптоз, сохраняющие высокий пролиферативный потенциал и возможность выживания в эктопических местах.
4. Неотъемлемым клиническим симптомом сочетанной патологии
матки являются патологические маточные кровотечения, причиной
которых являются высокая экспрессия факторов роста (СЭФР и ТФР-р),
обладающих свойствами накапливания эндогенного гепарина.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологических отделений ГКБ № 40 и 33, клинических роддомов № 11 и 27 г. Москвы, Тульского областного роддома. Используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, на кафедре патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Пленуме Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов (Ижевск, 2000 г); The 16th European Congress OfObstetrics and gynecology «The role of apoptosis in pathogenesis ofthe development ofuterine fibroid associated with adenomyosis» (June 6-9, 2001, Malmo, Sweden); совместной конференции ГКБ № 40 и ВНИОИ им. П.А.Герцена, «Онкологические аспекты постменопаузы. Проблемы диагностики и лечения» (Москва, 2001 г.); конференции «Проблемные вопросы в диагностике и лечении заболеваний матки и молочных желез», Институт радиологии и рентгенохирургии (Москва, 2001 г.); научно-практической конференции «Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения больных, с миомой матки» (Москва, 2002 г.); научно-практической конференции «Современные методы диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований эндометрия» (Москва, 2003 г.); IV Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004 г.).
Апробация материалов диссертации состоялась на научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, а также практических врачей ГКБ № 40 и 33, врачей-курсантов сертификационного цикла 16 июня 2004 г.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 392 источника (157 отечественных и 235 зарубежных авторов). Работа изложена на 294 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 47 рисунками и 38 таблицами.
Современные аспекты патогенеза миомы матки, аденомиоза и их сочетания
К числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний относятся миома матки и аденомиоз, причем в последние годы во всем мире число больных с этими болезнями растет [6,8,13,19,38,139,165,375]. Это обусловлено рядом причин, среди которых следует отметить широкое распространение в гинекологии инвазивных диагностических и оперативных вмешательств, заболеваний, передаваемых половым путем, а также совершенствование методов диагностики миомы матки и аденомиоза [36,116,128].
Миома матки - самая распространенная доброкачественная гладкомышечная опухоль, встречается во все возрастные периоды жизни женщины и выявляется у 20-50% обследованных пациенток [36,38,133,207,244,316,372,373]. Ряд авторов считают, что эта опухоль встречается чаще, однако не всегда регистрируется из-за трудностей диагностики и «бессимптомного» течения заболевания на ранних стадиях [33,36,85].
Доклиническая стадия миомы матки, по данным Савицкого Г.А [121], составляет 8-10 лет. Известны случаи развития миомы у 20 летних пациенток, высокий риск (до 80%) этого заболевания имеют женщины в 30- 40 летнем возрасте [36,222,]. Пик заболеваемости приходится на социально активный возраст, сопровождается нарушением многих функций репродуктивной системы. Максимального распространения миома матки достигает в возрасте 40-50 лет [373,352].
Генитальный эндометриоз является другим тяжелым гинекологическим заболеванием, чаще возникающим у женщин репродуктивного возраста [8,19,71]. Наряду с воспалительными заболеваниями гениталий, миома матки и эндометриоз входят в тройку наиболее частых гинекологических болезней [8,19,45].
В течение последнего десятилетия среди оперированных гинекологических больных, отмечено возрастание частоты заболевания эндометриозом от 12 до 27% [7]. В США к концу прошлого века генитальный эндометриоз был признан одним из главных заболеваний, ведущих к гистерэктомии. Не зря на 3 мировом конгрессе по эндометриозу это заболевание предложено рассматривать, как «новую болезнь цивилизации» (Брюссель, 1992). Среди менструирующих женщин примерно 8-20% имеют указанное заболевание [8,19].
У женщин репродуктивного возраста частота эндометриоза составляет 7-59%, а в структуре гистерэктомии это заболевание выявляется в 21-90% случаев [7,8,15,18,139,316]. Наиболее часто (до 70-90%) при генитальном эндометриозе поражается матка [8,19,139].
Частота выявления аденомиоза и миомы в значительной степени зависит от используемых критериев диагностики, методологии и качества морфологического исследования препаратов [45,169,289,294,337].
Так, при проведении тщательного патоморфологического исследования в удаленных препаратах матки в 77% случаев обнаруживаются миоматозные узлы [289]. Выявляемость аденомиоза, при детальном исследовании удаленного препарата матки, также увеличивается с 30% до 61,5% [180,181].
В настоящее время, при поражении эндометриозом миометрия, большинство авторов, вместо термина «внутренний эндометриоз», используют определение «аденомиоз» [8,45,246]. При этом аденомиоз рассматривается как самостоятельная клиническая единица, с отличающимися от таковых при других локализациях эпидемиологией, патогенезом и клиническими симптомами. Наружный эндометриоз предложено именовать просто «эндометриозом» [45,246,283]. В нашей стране большинство клиницистов используют классификацию аденомиоза, предложенную Б.И.Железновым и А.Н.Стрижаковым [53] и построенную на морфологическом принципе. При диффузном поражении миометрия в зависимости от глубины проникновения эндометриоидной ткани в миометрий выделяют III степени аденомиоза. При 1-й степени происходит прорастание эндометриальных элементов в миометрий на глубину одного поля зрения при малом увеличении микроскопа (около 2-2,5мм). При П-й степени гетеротопии проникают до середины толщины стенки матки, а при Ш-й степени в патологический процесс вовлекается весь мышечный слой матки.
Проблема аденомиоза и миомы матки является не только медицинской, но и имеет большое социальное значение. Оба заболевания оказывают выраженное негативное влияние на общее состояние пациенток, приводя к снижению трудоспособности и ухудшению качества жизни больных [8,18,19,38,71].
И миому и аденомиоз можно обоснованно относить к заболеваниям, развивающимся в результате воздействия на организм разнообразных повреждающих факторов на фоне наследственной отягощенности [89,111].
Оба заболевания во многих случаях имеют идентичные основные проявления: маточное кровотечение, тазовая боль, бесплодие, увеличение размеров матки. Это затрудняет дифференциальную диагностику заболевания, а в дальнейшем - лечение больных [175,268,316,374].
Аденомиоз и миома матки очень часто (до 34-85%) развиваются параллельно [7,8,18,70,84,91,131,132,147,169,187,221,232].
Проводя гистологическое исследование удаленной, по поводу миомы или аденомиоза, матки, морфологи до 85% случаев обнаруживают и второе из этих заболеваний, не диагностированное до операции [50,115, 135 153].
Сочетание миомы матки и аденомиоза - сложная и многогранная проблема. Изучение особенностей каждой из этих болезней в изолированной форме продолжается десятки лет, им посвящено значительное число научных публикаций [162,204,288,300].
Многие авторы отмечают, что аденомиозу и миоме матки часто сопутствуют гиперпластические процессы эндометрия и хронические воспалительные заболевания матки [45,58,128,147]. Савельева Г.М. и Серов В.Н. [118], Уварова Е.В. [147] отмечают рост частоты параллельного развития миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия.
В отношении частоты сочетания аденомиоза с гиперпластическими процессами эндометрия данные литературы разноречивы. Ряд авторов [40,53,58] сообщают о частоте в 16,2-25% случаев, в то время как по данным других исследователей [132,139,143,147,149], эти заболевания сочетаются значительно чаще - в 31,4-90% случаев.
Нередко миома и аденомиоз развиваются на фоне имевшихся ранее гиперпластических процессов эндометрия [22,47,53,64]. Частое развитие гиперпластических процессов эндометрия у больных с миомой матки и/или аденомиозом, большинство авторов не считают случайным совпадением [115,132,147,150].
Некоторые исследователи выявили наличие обратной зависимости между частотой и степенью выраженности поражения аденомиозом и миомой: чем в большей степени доминирует одно "из "этих заболеваний, тем реже и в менее выраженной форме встречается второе. По данным Майер И.О. и Данелия Г.С. [94], Дамирова М.М. [45] при аденомиозе 1-й степени миоматозные узлы обнаруживаются чаще, чем при аденомиозе П-й и Ш-й степени.
Пациентки с миомой матки и аденомиозом составляют значительную часть находящихся в гинекологических стационарах больных. По поводу маточных кровотечений они подвергаются многократным лечебно-диагностическим выскабливаниям, что способствует прогрессированию заболевания. При рецидивирующих маточных кровотечениях у каждой 2-й больной, а при бесплодии - у каждой 3-й - выявляется сочетание миомы матки и гиперплазии эндометрия [32,57,70,75].
В позднем репродуктивном возрасте и перименопаузальном периоде, у больных с миомой матки и аденомиозом, на фоне имеющихся в организме возрастных изменений, часто формируются показания к гистерэктомии [8,38,133,147].
Среди показаний к плановым операциям миома, аденомиоз и их осложнения занимают ведущее место во всех развитых странах [22,144]. Так, из 600 тысяч гистерэктомии, производимых ежегодно в США, 1/3 - 1/2 проводятся по поводу симптомной миомы матки [316]. По оценкам ряда авторов, аденомиоз встречается у 20-40% пациенток, которым была произведена гистерэктомия [169,184,187,188,294,289,337].
Заслуживает внимания и выявленное повышение риска малигнизации, при наличии у пациенток сочетанной патологии матки, по сравнению с таковым у больных, имеющих изолированную форму заболевания [22,47,53,64]. По данным Я.В.Бохмана [22], В.П.Баскакова и соавт.[19] и др. у пациенток с этой патологией в 22-23,9% развиваются злокачественные опухоли различной локализации.
Клинико-анамнестические особенности сочетания миомы матки и аденомиоза
Одной из задач настоящего исследования являлось выявление особенностей клинического течения заболевания у больных при сочетании миомы матки и аденомиоза.
После верификации диагноза путем морфологического исследования удаленных препаратов (п=620) , на основании результатов собственного исследования, ретроспективно пациентки были разделены на 3 группы:
1 группа (основная) - 304 пациентки (49%), у которых имело место параллельное развитие миомы матки и аденомиоза;
2 группа -214 больных миомой матки (34,5%);
3 группа - 102 пациентки с аденомиозом (16,5%).
. - Мы проанализировали результаты . комплексного . клинического обследования, лечения и динамического наблюдения за больными основной группы, а также, с целью детального изучения особенностей развития сочетанной патологии матки, в качестве групп сравнения - с изолированной миомой матки (2 группа) и аденомиозом (3 группа)
В связи с выявленными различиями и особенностями в клиническом течении, эхографических признаках (ЦДК и допплерометрия)- и морфологической структуре узлов миомы, в работе мы использовали термины "простая" и "пролиферирующая" миома матки.
Больных первой и второй групп с миомой (в сочетании с аденомиозом, или в виде изолированного заболевания матки) мы разделили на пациенток с «простой» миомой, которая известна как гистологический вариант обычной миомы, или фибромиомы без признаков пролиферации опухолевых миоцитов (классификация ВОЗ, 1997); и с «пролиферирующей» миомой -вариант миомы с высокой пролиферативной активностью, наличием очагов пролиферации клеток, т.н. «клеточная миома» (ВОЗ, 1997).
В таблице 3 представлено распределение обследованных пациенток в зависимости от возрастного периода жизни.
Из приведенных данных видно, что более половины (55,3%) из обследованных нами больных (п=343) находились в пременопаузальном периоде. Каждая четвертая пациента (п=154) была в периоде постменопаузы, продолжительность которого составляла от 1,5 до 27 лет. Остальные больные (п=123) были в репродуктивном периоде.
Обследованные больные были в возрасте от 31 до 75 лет. Показатели возраста пациенток в основной группе и группах сравнения - сопоставимы (р 0,0001). Средний возраст пациенток в 1-3-й группах составил 48,2±2,9 , 49,5±2,7 и 48,7±2,6 лет соответственно, причем большинство больных во всех группах находились в пременопаузальном периоде ( 55%). Это, по нашим данным, обусловлено критерием отбора пациенток и свидетельствует о том, что показания для оперативного лечения при миоме матки, или аденомиозе, как и при сочетании этих заболеваний, у каждой второй больной формировались именно в периоде пременопаузы.
При ретроспективном анализе длительности заболевания установлено, что у каждой второй пациентки первые клинические проявления болезни (меноррагия, дисменорея, боли внизу живота, дизурические расстройства и др.) появились за 2-4 года до установления клинического диагноза.
Каждая вторая пациентка (47,4%) связывала эти проявления болезни с воспалительными заболеваниями половых органов после искусственного аборта или эпизода переохлаждения. По мнению других пациенток (12,5%) патология возникла после физического и/или нервного переутомления, оперативных вмешательств на матке (8,9%), а также могла быть связана с имевшим место обострением хронических экстрагенитальных заболеваний (5,9%).
Несмотря на отмечавшееся прогрессирование клинических проявлений: усиление периодических болей внизу живота, появление обильных, длительных и болезненных менструаций, а затем кровянистых выделений до и после менструации, признаков постгеморрагической анемии, большая часть пациенток этому не уделила должного внимания.
Согласно данным анамнеза, еще до обнаружения увеличение матки, 213 пациенткам (70,1%) основной клинической группы, по поводу маточного кровотечения было произведено лечебно-диагностическое выскабливание матки и в 57,7% (п=123) - диагностированы гиперплазия и/или полипы эндометрия.
С учетом результатов морфологического исследования соскобов, пациенткам проводилась гормонотерапия, преимущественно «чистыми» гестагенами. Эффективность лечения была недостаточной: у 20,7% больных клинический эффект отсутствовал, а у 33,9% - был частичным. Необходимо отметить, что причиной неудач у части больных могло быть и отсутствие гистероскопического контроля (у 2/3 больных) при выскабливании матки и неполное удаление полипов и/или гиперплазированного эндометрия. Впервые диагноз миомы матки и/или аденомиоза был установлен у 157 пациенток основной клинической группы (51,6%) во время обследования их по поводу повторного эпизода маточного кровотечения. При УЗИ органов малого таза или брюшной полости, в связи с наличием болей внизу живота, этот диагноз был поставлен у 102 больных (33,6%). У остальных пациенток -заболевание матки было впервые выявлено случайно, во время лапаротомии, или лапароскопии (п=26; 8,5%), а также во время обследования по поводу бесплодия (п=19; 6,3%).
У подавляющего большинства пациенток основной группы (70,1%), на фоне гиперплазии эндометрия, вначале была выявлена миома матки (п=164), значительно реже - аденомиоз (п=49). В дальнейшем, по мере прогрессирования болезни при клиническом обследовании, в большинстве случаев диагностировали наличие сочетанной патологии матки.
Случайно было впервые выявлено заболевание матки и у 42% больных обеих групп сравнения (с изолированной миомой или аденомиозом): при прохождении очередного гинекологического обследования, во время эхографии, а также при лапароскопии, или лапаротомии.
Продолжительность периода от выявления миомы матки и/или аденомиоза до поступления в клинику для гистерэктомии (табл. 4) у пациенток 1-й группы была от 9 месяцев до 26 лет; 2-й - в пределах 6 месяцев - 27 лет и 3-й группы - от 8 месяцев до 22 лет.
Из представленных в таблице данных следует, что значительных различий сравниваемых групп больных по длительности заболевания не выявлено, кроме больных с изолированной миомой матки (2 группа), у которых чаще, чем в двух других группах были пациентки, у которых длительность заболевания менее 1 года (р 0,05). Продолжительность заболевания у пациенток 2 группы, согласно анамнестическим данным, была достоверно меньше (р 0,05), чем у больных 1-й и 3-й групп (табл.4).
Роль цветовой допплеровской гистеросонографии
ЦД-ГСГ нами была произведена 92 больным с миомой матки и/или аденомиозом, у которых при УЗИ имели место значительные трудности в диагностике патологии матки. Проведенный после морфологической верификации диагноза анализ показал, что из них у 64 было сочетание миомы матки и аденомиоза, у 17 - аденомиоз и у 11 - миома в виде изолированного заболевания. Эти данные подтвердили, что наибольшие затруднения, при УЗ-диагностике имеют место у больных при сочетании миомы матки и аденомиоза.
Для исследования особенностей эхоструктуры матки использовали трансабдоминальную и трансвагинальную эхографию в традиционном В-режиме. Качественную и количественную оценку кровотока производили с помощью ЦДК и импульсной допплерометрии.
Процедуру начинали с адекватного (достаточного для хорошей визуализации) наполнения полости матки стерильным физиологическим раствором, в процессе которого производилась визуальная оценка размеров и объема полости матки, степень растяжимости и податливости ее стенок. Затем оценивали состояние эндометрия и производили измерение толщины слизистой оболочки матки.
Анализировали особенности эхоструктуры эндометрия, состояние его контуров, особенно в области «переходной зоны» - на границе с миометрием. При выявлении полиповидных выростов, которые на фоне введенной в полость матки жидкости визуализировались четко, проводили описание формы, локализацию «ножки» полипа и измеряли его размеры.
Наличие равномерно утолщенной на 4 мм и более (на 5-7-й день менструального цикла) слизистой матки расценивали, как возможную гиперплазию эндометрия.
У больных в постменопаузе толщина слизистой оболочки более 2-3 мм (М-эхо 5 мм), также расценивали, как возможную гиперплазию. При выявлении локально утолщенных участков эндометрия с наличием неоднородной (повышенной или пониженной эхогенности) структуры, обычно расценивали как очаговую гиперплазию эндометрия.
Во время проведения ЦД-ГСГ учитывали количество, размеры и локализацию выявленных в матке миоматозных узлов.
При выявлении подслизистой миомы степень деформации полости матки оценивали по классификации предложенной K.Wamsteker и принятой в 1995 году Европейской ассоциацией гистероскопистов [202,306]. Выделяли 3 типа подслизистых узлов: тип 0 (ТО) - узел целиком расположен в полости матки; тип 1 (ТІ) - узел выбухает в полость более, чем 50% его объема; тип 2 (Т2) - при выбухании в полость матки 50%, или меньшей части от объема узла.
Диагностируя аденомиоз мы старались уточнить его вид (очаговый или диффузный), особенности эхографической структуры, наличие кистозных и/или гипер- и гипоэхогенных включений. Особое внимание было уделено таким эхографическим признакам аденомиоза, как неровность контуров полости матки, неоднородная и нечеткая граница между эндометрием и миометрием.
Важным признаком свидетельствовавшем о наличии диффузной формы аденомиоза являлось наличии асимметрично утолщенных стенок матки. При выявлении подобной картины производили измерение толщины стенок в участках с наименьшими и наибольшими размерами. В случае диагностики узла аденомиоза, производили измерение его размеров и при наличии деформации полости матки - оценку ее степени.
В заключение исследования производили ЦДК и допплерометрию кровотока в сосудах эндометрия и миометрия, а также в обнаруженных полипах, узлах миомы и очагах аденомиоза.
Одной из важных задач, которые мы ставили при проведении ЦД-ГСГ, было выяснение, имеется ли у пациентки миома с подслизистой локализацией узла и установить ее тип, т.е. оценить степень деформации полости матки. Кроме того, у пациенток с подозрением на имеющуюся патологию эндометрия, по данным предшествующего УЗИ, следовало уточнить состояние слизистой оболочки.
Для больных с аденомиозом (при сочетании с миомой или в виде изолированной патологии) это особенно актуально, так в матке происходит изменение структуры «переходной зоны», что нередко имитирует эхо-картину ложного утолщения М-эхо.
Общие размеры матки у 64 пациенток с сочетанием миомы и аденомиоза, которым произвели ЦД-ГСГ, соответствовали размеру матки при беременности 10-18 недель (в среднем 12,5±1,6 недель). У 40 больных (62,5%) имело место сочетание различных локализаций узлов миомы, величиной от 7 до 55 мм.
Наиболее часто - в 43 наблюдениях (67,2%), узлы миомы располагались межмышечно, в 25 (39,1%) - подбрюшинны и у 26 пациенток (40,6%) диагностирована подслизистая локализация узлов, причем у 3 из них - по 2-3 миоматозных узла. В половине случаев (п=13) подслизистые узлы классифицированы как Т2, в 38,5% случаев (п=10) - как ТІ и в 11,5% наблюдениях (п=3) - как ТО.
После введения в полость матки жидкости, у всех пациенток удалось безошибочно определить зону, из которой исходил подслизистый узел. Следует отметить, что при УЗИ, даже в случае правильной диагностики наличия подслизистой миомы, у большинства пациенток определить локализацию «ножки» или «основания» узла не представлялось возможным.
Во время проведения ЦД-ГСГ у 7 больных (10,9%) нами были выявлены «пропущенные», не диагностированные во время УЗИ, миоматозные узлы. Они чаще встречались у пациенток с множественной миомой и большими размерами матки ( 12-13 недель). Размеры этих узлов были от 7 до 23 мм и имели межмышечную или подслизистую (тип Т2) локализацию,
У всех больных с подслизистой локализацией миомы при ЦД-ГСГ был установлен правильный диагноз. Более того, во время ЦД-ГСГ у 3 пациенток в полости матки было выявлено дополнительно наличие мелких (7-12 мм) узелков миомы, которые при УЗИ у двух больных - не визуализировались, а у одной - был принят за гиперплазию эндометрия.
Узлы аденомиоза при ЦД-ГСГ были представлены в виде образований неоднородной структуры, с преобладанием гиперэхогенного компонента, без четких границ с миометрием (средний размер 31±2,7мм). У 5 пациенток они локализовались вблизи полости матки, приводя к незначительной или умеренной ее деформации, которая четко выявлялась в процессе введения в нее жидкости.
При ЦД-ГСГ хорошо визуализировались не только полость матки и эндометрий, но и область «переходной зоны», что важно при диагностике аденомиоза.
У 37,5% пациенток с аденомиозом визуализировались субэндометриальные кистозные включения диаметром 2-3 мм. Уточнить форму аденомиоза (диффузный или очаговый) удалось в 76,6% случаев. У пациенток с диффузным процессом при измерении толщины стенок матки, которое старались проводить на участках, не содержащих узлов миомы, нередко имело место ассиметричное их утолщение (чаще - задней) Эхоструктура миометрия в этих участках имела неоднородный, «ячеистый» вид.
Полипы эндометрия размерами от 3 до 13 мм были диагностированы при ЦД-ГСГ у 9 больных (14,1%) основной группы, и подтверждено при морфологическом исследовании препаратов. Следует отметить, что «акустическое окно», создаваемое в полости матки при проведении ЦД-ГСГ, позволяло четко определять установить область расположения «ножки» полипа, его форму и размер. В 6 из 9 случаев «ножка» была локализована в области дна и углов матки. У 7 пациенток эхогенность полипов была повышенная или средняя, контуры четкие, в структуре их у каждой третьей больной визуализировались анэхогенные (кистозные) включения размерами до 2-3 мм. Наиболее распространенной формой полипов была овоидная. В отдельных случаях полипы эндометрия имели неправильную, лепешкообразную форму, в виде образования, сплюснутого между передней и задней стенками матки.
На следующем этапе проводили ЦДК и допплерометрию в обнаруженных сосудах в миоматозных узлах, очагах аденомиоза, гиперплазированной слизистой или полипах эндометрия на фоне «акустического окна». При этом отмечено улучшение качества визуализации сосудов, в структурах расположенных в полости матки или межмышечно в пограничных с полостью отделах, по сравнению с традиционным ЦДК.
Ретроспективно, после морфологической верификации выявлено, что правильный диагноз сочетания миомы матки и аденомиоза, при ЦД-ГСГ установлен у 63 больных (98,4%). В 1 случае у пациентки диагностирован диффузный аденомиоз и не был выявлен межмышечный узел миомы дольчатого строения с вторичными изменениями, размерами 26x18x14мм, который состоял из нескольких «ядер», имел необычную, причудливую форму и был ошибочно принят за очаг аденомиоза.
Иммуноморфологическое исследование
С помощью иммуноморфологического метода было проведено определение рецепторов эстрогенов и прогестерона, показателей апоптоза и пролиферации клеток, индукторов и ингибиторов апоптоза и пролиферации, продукции факторов роста (СЭФР и ТФР-3), маркера эндотелия - антигена CD-31 и фибронектина в эндометрии, миометрии, простых и пролиферирующих миомах, очагах аденомиоза. Впервые с применением такого широко спектра моно- и поликлональных антител детально изучены молекулярно-биологические особенности тканей матки (эндо- и миометрия) и проведена их сравнительная оценка у пациенток с сочетанием простой и пролиферирующей миом и аденомиоза.
Иммуноморфологически всего изучено 57 наблюдений: 27 - из 1-й группы (8 - сочетание простой и 19 - пролиферирующей миомы матки с аденомиозом), 20 - из 2-й группы (10 с простой и 10 с пролиферирующей миомой), 5 - из 3-й группы - с диффузным аденомиозом. В качестве контроля были использованы препараты матки после гистерэктомии от 5 пациенток, показанием к операции у которых явилось выпадение матки (без патологических изменений эндометрия и миометрия).
Исследование миометрия и миом с антителами к рецепторам эстрогенов и прогестерона выявило однородную картину. Как в неизмененном миометрии, так и во всех изученных вариантах миом практически все ядра миоцитов активно экспрессировали (2-3 балла) оба указанных рецептора (Рис. 19, а - г). Экспрессия этих рецепторов не зависела ни от возраста больных, ни от других условий.
Ядра других клеток миометрия или стенок сосудов, в частности, эндотелиальные клетки, фибробласты, рецепторы эстрогенов или прогестерона не экспрессировали.
Исследование рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии показало следующее. Экспрессия рецепторов к эстрогенам была крайне высокой во всех изученных наблюдениях. Независимо от возраста больных, сочетания с простыми или пролиферирующими миомами, аденомиозом, характера гиперпластического процесса (покоящаяся, активная или атипическая гиперплазия) практически все 100% эпителиоцитов желез и стромальных клеток эндометрия экспрессировали в ядрах рецепторы к эстрогенам. Исключение представляли лишь очаги акантоза при атипической железистой гиперплазии, в которых клетки утрачивали рецепторы к эстрогенам (рис. 20, а - г).
Рецепторы прогестерона при покоящейся, активной или атипической железистой гиперплазии эндометрия выявлялись в небольшом (в среднем -11+ 7%) и в различном количестве в разных участках в ядрах эпителиоцитах желез и стромальных клеток, независимо от сочетания с разными типами миом, аденомиозом и возраста больных. Закономерностей экспрессии рецепторов прогестерона при разных вариантах гиперплазии эндометрия также не отмечалось. Однако была характерна очаговость экспрессии рецепторов прогестерона, которые выявлялись в 80-90% клеток отдельных желез и в окружающих их стромальных клетках, но не обнаруживались в эпителиоцитах соседних с ними желез (Рис. 21, а - г).
Таким образом, неизмененные миоциты, опухолевые клетки миом и определенная часть эпителия и стромальных клеток эндометрия являются клетками-мишенями для прямого действия, как эстрогенов, так и прогестерона. Влияние этих гормонов на эндотелий сосудов, часть эпителиоцитов и стромальных клеток эндометрия (особенно при нарушении их дифференцировки) и процессы ангиогенеза, - непрямое, и опосредовано факторами роста и другими регуляторами пролиферации и апоптоза клеток, а также ангиогенеза.
Определены показатели и сопоставлены уровни экспрессии индукторов и ингибиторов апоптоза, пролиферации и ApopDETEK теста у обследованных пациенток следующих тканях.
В очагах аденомиоза, простой, пролиферирующей миоме, неизмененном и гиперплазированном эндометрии и в миометрии (1 группа).
В узлах простой, пролиферирующей миомы, неизмененном и гиперплазированном эндометрии и в миометрии (2-я группа).
В неизмененных мио- и эндометрии (пациентки контрольной группы).
Все полученные данные представлены в таблице 29.
Важнейшую роль в ингибировании процесса апоптоза играет специфический мембранный белок Вс1-2, синтез которого обеспечивает одноименный онкоген. Повышенная экспрессия этого онкогена (иммуноморфологически выявляется с помощью визуализации содержания в клетках белка Вс1-2) способствует подавлению процесса апоптоза клеток и имеет большое значение в развитии гиперпластических и неопластических изменений различных тканей.
Экспрессия Вс1-2 в неизмененном эндометрии у больных контрольной группы составила 1,4, в неизмененном эндометрии при миоме матки - 1,8, в неизмененном эндометрии при сочетании миомы и аденомиоза - 2,07, а в гиперплазированном эндометрии при сочетании миомы и аденомиоза, достоверно выше - 5,43 баллов.
Показатель экспрессии Bcl-2 в очагах аденомиоза был равен 4,48 балла (р 0,001 по сравнению с неизмененным эндометрием всех групп наблюдений) (Рис. 22, 23).
Полученные результаты показывают, что экспрессия Bcl-2 (подавление апоптоза) нарастает в следующем ряду: неизмененный эндометрий без или при наличии миомы матки ,— неизмененный эндометрий при сочетании миомы и аденомиоза С=С гиперплазированный эндометрий = очаги аденомиоза.
