Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в репродуктивной эндокринологии. Частота наступления беременности при лечении ановуляторного бесплодия достаточно высока и составляет от 30 до 80 % в зависимости от формы нарушения (Назаренко Т. А., 1998) Несмотря на высокую эффективность лечения бесплодия, большой проблемой остается сохранение и пролонгирование наступивших беременностей.
Известно, что среди спонтанно наступивших беременностей 15-20 % прерываются, из них 75-80 % — в первом триместре. Эти потери являются своего рода инструментом естественного отбора, элиминацией нередко аномально сформировавшегося эмбриона (Сидельникова В.М., 1998). Так, около 50% потерь спонтанно наступивших беременностей в первом триместре обусловлены хромосомными аномалиями (Кулаженко В.П., 1991; Никитин А.И., 1996; Goddijn М.,2000).
В литературе широко обсуждается вопрос о наличии высокой частоты генетических нарушений у женщин с эндокринными формами бесплодия. Большинство исследователей показывают, что больные с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) представляют собой наиболее гетерогенную группу женщин по характеру нарушений менструального цикла и результатам клинико-лабораторного обследования, возможности наступления и причинам невынашивания беременности. Не исключено, что широкое применение в клинической практике различных методов восстановления репродуктивной функции, таких как стимуляция овуляции и вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), может способствовать увеличению частоты генетической патологии в гаметах и у эмбрионов (Никитин А. И. 1995; Кулаков В.И., Леонов Б.В., 2000). Попытки восстановления репродуктивной функции без учета генетических особенностей супружеской пары могут приводить к безуспешности лечения, а в случае наступления беременности к нарушению развития потомства. Известно, что использование индукторов овуляции
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ з
создает условия значительно отличающиеся от параметров нормального цикла — это стимуляция большого числа фолликулов, высокие концентрации эстрадиола, множественная овуляция (Назаренко ТА., 1998; Bayram N., 2001). При этой ситуации не исключено возникновение de novo хромосомных аберраций, являющихся возможной причиной неполноценных беременностей.
Кроме того, недостаточное внимание уделяется генетическому исследованию женщин, подвергающихся индукции овуляции, а вопросы обследования мужей практически не освещены в литературе. Таким образом, при обследовании и лечении бесплодных супружеских пар и планировании беременности необходимо уделять особое внимание проведению иммуногенетической и цитогенетической диагностики с целью возможного прогнозирования перспективности восстановления репродуктивной функции пациентов.
Не менее важное значение имеют методы пренатальной диагностики в течение индуцированной беременности, целью которых является выявление эмбрионов и плодов, имеющих пороки развития и генетические заболевания, и предотвращение их развития и рождения.
Целью исследования явилось изучение особенностей течения беременностей, наступивших после использования различных методов лечения бесплодия и определение роли генетических факторов в генезе нарушения генеративной функции.
Для достижения цели были сформулированы следующие задачи:
-
Исследовать состояние репродуктивной системы у женщин с бесплодием и невынашиванием спонтанной и индуцированной беременности.
-
Изучить кариотип и фенотип HLA супружеских пар с нарушением генеративной функции.
-
Провести сравнительный анализ кариотипов абортусов при невынашивания спонтанной и индуцированной беременности.
-
Изучить клинико-гормональные особенности течения прогрессирующих индуцированных беременностей и определить диагностическую роль сывороточных маркеров крови матери.
5. Разработать алгоритм обследования супружеских пар с нарушением детородной функции при подготовке и во время беременности с учетом клинико-генетических особенностей.
Научная новизна
В работе впервые определено значение кариотипа и фенотипа HLA у супружеских пар с различными нарушениями репродуктивной функции — бесплодием, невынашиванием спонтанной и индуцированной беременности. Показано, что при наличии в фенотипах супругов 3-х и более пар идентичных антигенов отмечен повышенный риск невынашивания индуцированной беременности. Установлена роль прямых методов определения кариотипа абортусов и FISH-метода в диагностике генетических причин невынашивания беременности.
Полученные данные продемонстрировали, что генетические аномалии кариопитов абортусов встречаются при индуцированной беременности с такой же частотой, что и при спонтанной.
Определено, что формы бесплодия, методы достижения беременности не влияют на увеличение частоты генетических аномалий у эмбрионов. Доказано, что возраст пациентки является основным фактором риска генетических аномалий. Показано, что сывороточные маркеры в крови матери могут прогнозировать неблагоприятное течение беременности и развитие фето-плацентарной недостаточности (ФПН).
Определена тактика ведения индуцированной беременности с учетом полученных данных и разработан алгоритм диагностических мероприятий в течение индуцированной беременности.
Практическая значимость
Предложен алгоритм комплексного обследования супружеских пар с различными формами бесплодия и невынашивания беременности и определено
место инвазивных и неинвазивных методов пренатальнои диагностики при ведении таких беременностей.
Положения, выносимые на защиту:
-
Супружеские пары с вариантами нормального кариотипа и 3 и более идентичными парами антигенов HLA имеют повышенный риск невынашивания индуцированной беременности.
-
Использование индукции овуляции и вспомогательных репродуктивных технологий для достижения беременности не способствует формированию генетических дефектов у эмбрионов. Основным фактором, обуславливающим изменение кариотипа эмбриона, является возраст женщины.
-
Первый триместр индуцированной беременности протекает на фоне выраженного дисбаланса основных гормонов беременности, что является одной из основных причин высокой частоты осложнений беременности и формирования ФПН.
-
Сывороточные маркеры крови матери при индуцированной беременности являются в основном ранними показателями осложненного течения беременности.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Результаты исследования внедрены в работу отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции и отделения клинической генетики ГУ НЦАГиП РАМН. Материалы диссертации доложены на VIII Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2-6 апреля 2001 г.), на семинаре компании "Органон" (Москва, 18 декабря 2002 г.), на конгрессе "Репродуктивные технологии сегодня и завтра" (Санкт-Петербург, 3-6 сентября 2003 г.), неоднократно доложены в виде лекций для практикующих врачей на семинаре отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции
НЦАГиП РАМН (сентябрь 2003 г.). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Апробация работы
Апробация работы была проведена на межклинической конференции 6 февраля 2004 г. и заседании Апробационной комиссии Научного центра акушерства, гинекологии и перинотологии РАМН 16 февраля 2004 г.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Изложена на 132 страницах машинописного текста, включает 32 таблицы и 12 рисунков. Указатель литературы содержит 196 работ, в том числе 123 отечественных и 73 работы иностранных авторов.
