Введение к работе
Актуальность исследования. До сих пор невынашивание беременности
является актуальной проблемой, и в 26-66% случаев тиолоия остается
невыясненной, несмотря на улучшения качества диагностики и лечения
(Сидельникова В.М.,2002, 2011). До 85% выкидышей приходятся на первый
триместр беременности, остальные 15% - на второй и третий (Хашукоева А.З. и
соавт, 2009; Макаров О.В., 2010; Сидельникова В.М., 2010; Доброхотова Ю.Э.,
2011; Серов В.Н., Сухих Г.Т., 2014; Goddijn M., 2000). Среди факторов риска в
случае идиопатического невынашивания беременности немаловажное место
занимает генетическая предрасположенность, так как носительство тех или
иных аллелей определенных генов может видоизменять течение
биохимических процессов в организме матери и способствовать формированию
невынашивания беременности (Беспалова О.Н., 2001; Тетруашвили Н.К. и
соавт., 2014). В настоящее время гены предрасположенности
мультифакториальным заболеваниям, к которым относится и невынашивание
беременности, изучаются очень широко. «Рисковые» варианты полиморфных
генов предрасположенности невынашиванию беременности,
представляющие, в основном, минорные аллели генов гемостаза, иммунной системы, детоксикации ксенобиотиков и других, весьма многочисленны (Мурашко А.В., 2010; Майкова Е.В., 2012). Спектр генов, ответственных за утилизацию лекарственных препаратов, значительно меньше изучение фармакогенетического статуса пациентов может оказаться перспективным направлением профилактики и лечения невынашивания беременности.
В современном мире во всех развитых странах стремительно развивается
персонализированная медицина. Благодаря этому направлению, возможно
использование оптимальных мер профилактики и методов лечения, если
учитывать индивидуальную генетическую информацию (Баранов В.С., 2009).
Повышенная чувствительность к лекарственным препаратам,
сопровождающаяся побочными эффектами, либо толерантность к проводимой
терапии значительной степени определяются индивидуальными
генетическими особенностями пациентов. Молекулярная медицина необходима в качестве современной профилактики различных болезней, используя за основу индивидуальность организма, в частности, его фармакогенетический статус (Айламазян Э.К., Баранов В.С., 2002).
Многочисленные исследования генов детоксикации ксенобиотиков показали, что при наличии полиморфизма этих генов возрастает риск многих патологических состояний женской репродуктивной системы, в том числе невынашивание беременности (Харченко Т.В. и соавт., 2003; Cole S.P., 2006; Duckitt K., 2008). Особое значение уделяется генам второй фазы детоксикации ксенобиотиков - семейство глутатион-S-трансфераз (GST). Если возникает полиморфизм генов, ответственных за выработку GST, то это приводит к нарушению синтеза соответствующих ферментов , как следствие, к патологическому течению беременности, вплоть до невынашивания беременности в первом триместре.
Возможность ранней диагностики любой акушерско-гинекологической
патологии, в частности, невынашивания беременности, развитие предективной
медицины и изучение фармакогенетики в этом направлении позволит провести
профилактику ранних потерь беременности. В связи с этим, важное значение
имеет комплексное молекулярно-генетическое исследование генов ля
выявления функциональных полиморфных вариантов определения
активности соответствующих ферментов в зависимости от вариабельности аллелей. Такое исследование позволит оценить влияние полиморфных вариантов исследованных генов на эффективность проводимой гормональной терапии угрожающего выкидыша первого триместра беременности.
Цель исследования
Изучение роли полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков в эффективности терапии угрожающего выкидыша с целью профилактики потерь данной и последующих желанных беременностей.
Задачи исследования
-
Провести комплексное обследование пациенток с угрозой прерывания беременности.
-
Определить частоту различных генотипов генов детоксикации ксенобиотиков, белковые продукты которых могут частвовать утилизации соответствующих лекарственных препаратов, группах пациенток с прогрессирующей и прерванной беременностями на фоне терапии.
-
Выявить аллели и генотипы, ассоциированные с толерантностью к терапии при угрозе прерывания беременности.
-
Установить влияние «средовых» факторов, а именно, возраста и индекса массы тела, на выявленные генотипические ассоциации.
-
Определить различия в генотипической зависимости эффективности лечения при разных схемах и препаратах.
-
Оценить прогностическую ценность выявленных генетических маркеров.
-
Выработать конкретные рекомендации по использованию выявленных генетических маркеров в клинической практике.
Научная новизна
Впервые показана фармакогенетическая зависимость эффективности
терапии угрожающего выкидыша. Определены аллели генотипы,
сопряженные с повышенной резистентностью к терапии. Впервые установлены средовые факторы (возраст и индекс массы тела), влияющие на выявленные генотипические ассоциации. Показаны различия в сопряженности генотипа по гену ABCB1 с эффективностью лечения дюфастоном и утрожестаном. Впервые выработаны рекомендации п использованию генетических маркеров дл персонализированного лечения при угрозе прерывания беременности.
Практическая значимость работы
На основании проведенных исследований установлено, что аллели генов детоксикации ксенобиотиков ABCB1 3435C и GSTP1 313G сопряжены с повышенной толерантностью к терапии при угрозе прерывания беременности.
Альтернативные аллели ABCB1 3435T и GSTP1 313A соответственно имеют
защитный эффект относительно толерантности к лечению. Протективный
эффект аллеля 3435T гена ABCB1 максимально выражен в старшей возрастной
группе, при монотерапии прогестагенами, частности, дюфастоном.
Протективный эффект аллеля 313A гена GSTP1 не зависит от схемы терапии:
прогестагены или прогестагены в сочетании глюкокортикоидами, но в
наибольшей степени ассоциирован с эффектом лечения в младшей возрастной
группе и у женщин с нормальным весом. Внедрение результатов исследования
в практику может быть рекомендовано для оптимизации терапии при угрозе
невынашивания беременности. В то же время, значимо это обследование и в
качестве предгравидарной подготовки женщин невынашиванием
беременности в анамнезе.
Положения, выносимые на защиту
-
Эффективность терапии угрожающего выкидыша ассоциирована аллелями генов детоксикации ксенобиотиков.
-
Риск прерывания беременности максимален у пациенток с сочетанием неблагоприятных генотипов 313 G гена GSTP1 и 3435 C/C гена АВСВ1.
-
Полиморфизм генов CYP1A1, CYP1B1, GSTM1, GSTT1 не влияет на эффективность терапии угрожающего выкидыша.
-
Генотипические ассоциации терапевтического ответа при осложненном течении I триместра беременности зависят от схемы терапии, конкретных препаратов прогестагенов, возраста и индекса массы тела.
-
Выявленные генетические аркеры обладают достаточно высокой чувствительностью и специфичностью и могут быть рекомендованы для внедрения в качестве фармакогенетического обоснования назначаемой терапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы клинико-диагностического отделения филиала «Перинатальный центр» Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская
клиническая больница №24 Департамента здравоохранения . Москвы», гинекологического отделения осударственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения города Москвы», а также используются учебном процессе кафедры акушерства гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова МЗ РФ, сотрудников гинекологического отделения ГБУЗ ГКБ №1 им Н.И. Пирогова ДЗ г. Москвы 31 мая 2016г, протокол №10.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы в изданиях, определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.
Личное участие автора
Автором лично проведена работа по сбору клинического материала,
клиническому и инструментальному обследованию тематических больных,
анализу клинико-лабораторных инструментальных исследований,
статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.
Диссертация изложена на 109 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, клинической характеристики групп пациенток, результатов собственных исследований и обсуждения полученных рзултатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 117 источников, из них 57 - отечественных и 60 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 14 рисунками.