Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Этиопатогенетические аспекты неразвивающейся беременности (обзор литературы) 12
1.1 Неразвивающаяся беременность и инфекционные агенты, приводящие к ее формированию 12
1.2 Иммунные и генетические факторы развития неразвивающейся беременности 18
1.3 Диагностика неразвивающейся беременности 21
1.4 Эндотоксинемия и антиэндотоксиновый иммунитет 29
1.5 Лечение хронического эндометрита 38
Глава 2. Материалы и методы. Клиническая характеристика обследуемых больных с неразвивающейся беременностью, методы обследования и лечения 43
2.1 Результаты общего обследования женщин ранних сроков гестации 43
2.2 Методы исследования пациенток 51
2.2.1 Ультразвуковое и допплерометрическое исследование плодного яйца и органов малого таза 52
2.2.2 Комплексный микробиологический анализ влагалищной флоры, содержимого цервикального канала и полости матки 53
2.2.3 Морфологическое исследование эндометрия, децидуальной ткани и ворсин хориона 55
2.2.4 Методы диагностики системной эндотоксинемии и активности антиэндотоксинового иммунитета 55
2.2.5 Определение уровня провоспалительных цитокинов и концентрации трех основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови 57
2.3 Статистическая обработка материала 58
Глава 3 Результаты обследований и лечения. Клиническая характеристика обследуемых больных 59
3.1 Обследуемые пациентки 59
3.2 Результаты анализа инфекционного обследования влагалища, цервикального канала и полости матки 62
3.3 Результаты морфологического исследования эндометрия, децидуальной ткани и ворсин хориона 72
3.4 Анализ возбудителей, выделенных из влагалища, цервикального канала и полости матки при комплексном микробиологическом исследовании у больных с хроническим и острым эндометритом 79
3.5 Оценка уровня эндотоксина в плазме крови обследованных пациенток и состояния антиэндотоксинового иммунитета 86
3.6 Показатели провоспалительных цитокинов в сыворотке крови обследованных пациенток 89
3.7 Показатели состояния антиэндотоксинового иммунитета, уровня эндотоксина, провоспалительных цитокинов, трех основных классов иммуноглобулинов у пациенток основной группы и группы контроля после опорожнения полости матки и проведенного медикаментозного лечения 93
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 99
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы 117
- Неразвивающаяся беременность и инфекционные агенты, приводящие к ее формированию
- Результаты общего обследования женщин ранних сроков гестации
- Результаты анализа инфекционного обследования влагалища, цервикального канала и полости матки
- Показатели состояния антиэндотоксинового иммунитета, уровня эндотоксина, провоспалительных цитокинов, трех основных классов иммуноглобулинов у пациенток основной группы и группы контроля после опорожнения полости матки и проведенного медикаментозного лечения
Неразвивающаяся беременность и инфекционные агенты, приводящие к ее формированию
Неразвивающаяся беременность - форма невынашивания беременности, при которой наблюдается гибель эмбриона или плода с длительной задержкой его в полости матки [2, 46].
Согласно МКБ-10 неразвивающуюся беременность кодируют как: Погибшее плодное яйцо и непузырный занос (О02.); либо как: Несостоявшийся выкидыш. Ранняя гибель плода с задержкой в матке (О02.1) [25, 41].
Данные статистики по РФ свидетельствуют о том, что артифициальным абортом заканчивается 11% первых беременностей, а частота невынашивания составляет 45-88% от числа беременностей [10, 78]. Медицинскую и социальную значимость данной проблемы обуславливают как неблагоприятная демографическая ситуация, так и большой процент потерь желаемых беременностей [28, 88, 99].
Неразвивающаяся беременность занимает лидирующее место в структуре невынашивания, особенно среди ранних потерь беременности. Следует отметить, что несмотря на многочисленность исследований данной проблемы, частота невыясненных причин неразвивающейся беременности по-прежнему остается высокой (25-57%), не снижается и говорит о трудностях, которые появляются при ведении пациенток с синдромом потери плода. В каждом втором случае к повторным потерям беременности приводят отсутствие реабилитации и прегравидарной подготовки [3, 60, 126]. 13
В течение многих лет частота неразвивающейся беременности остается стабильной, она варьирует от 15 до 20% от числа всех желанных беременностей [61].
По данным УЗИ, выделяют два класса неразвивающейся беременности -анэмбрионию и гибель эмбриона (плода).
Анэмбриония - отсутствие плода в плодном мешке вследствие аплазии или ранней резорбции эмбриобласта.
О гибели плода говорят, когда нормально развивающийся плод погибает по какой-либо причине.
Многочисленные исследования не привели к единому мнению об этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности до настоящего времени [2, 5, 26, 67, 98].
В настоящее время считается, что причины неразвивающейся беременности делятся на медико-биологические и социально-средовые.
По данным Сидельниковой В.М. , основными причинами неразвивающейся беременности являются нарушения в системе гемостаза, составившие 55%, гормональные нарушения -15%, иммунологические нарушения - 10%, особенности анатомического строения органов репродуктивной системы -5%, структурные и количественные изменения хромосом - 5%, неуточненного генеза - 10% [67].
Мужской фактор можно предположить при выявлении тератозооспермии [50].
К медико-биологическим факторам неразвивающейся беременности относят генетические, эндокринные, иммунологические (ауто- и аллоиммунные), инфекционные, тромбофилические, анатомические изменения матки (гипоплазия матки, пороки развития, генитальный инфантилизм, истмико-цервикальная недостаточность, внутриматочные синехии) [17, 30, 44, 66, 77, 120, 134, 141].
Многочисленные данные свидетельствуют о том, что примерно 50% эпизодических самопроизвольных абортов происходит в результате хромосомных аномалий, выявляющихся у 82% абортусов сроками гестации до 6-7 недель. По этой причине во многих странах Евросоюза отказываются от терапии, направленной на сохранение беременности до 11-12 недель гестации [5, 41].
Различают как генные (точковые) мутации, связанные с изменениями, произошедшими на уровне молекулярных структур; так и хромосомные: трансфокации, инверсии, делеции, дупликации. Структурной и функциональной единицей наследственности всего живого является ген. Гены обуславливают те или иные врожденные признаки, присущие живым организмам, наследуемые потомством от предков.
Фундаментальные процессы проникновения бластоцисты в эндометрий, развития плаценты, формирования гемохориального типа кровообращения зависят как от матери, так и от отца [120, 127].
Лидирующие позиции среди причин невынашивания занимают инфекционные заболевания. Генитальная инфекция выявлена у 96% женщин с неразвивающейся беременностью [26, 91].
Основная роль принадлежит инфекциям, передающимся половым путем. Токсоплазмоз и листериоз сейчас регистрируются крайне редко. Чаще всего к невынашиванию беременности приводят ИППП - микоплазменные, хламидийные, вирусные, паразитарные, бактериальные и др. Среди микробных агентов превалируют микоплазмы и хламидии [1, 15, 18, 64, 114].
Установлено, что даже если инфекционный агент не оказывает прямого специфического влияния на плод, то морфофункциональные нарушения репродуктивной системы, возникшие вследствие персистенции микроорганизмов в эндометрии с формированием хронического эндометрита, ведут к нарушению физиологического течения беременности [40].
При изучении молекулярных и иммунных механизмов хронизации воспаления в начале XXI века была выявлена инфламмасома, которая участвует как в нормальной, так и в патологической воспалительной реакции. Инфламмасомы представляют собой особые мультибелковые комплексы, которые поддерживают заболевание и способствуют закреплению воспалительного ответа на долгие годы, то есть способствуют хронизации процесса. Было выяснено, что любой воспалительной реакции предшествует сборка в дендроцитах инфламмасом, которые запускают провоспалительный ответ. Сборка инфламмасом протекает в довольно короткие сроки и после результативного воспалительного ответа также быстро происходит демонтаж собранных комплексов. Выдвинуто предположение о том, что столь сверхбыстрая ликвидация инфламмасом позволяет избежать неадекватно сильного иммунного ответа [41, 103].
По данным ряда авторов [40], условно-патогенные микроорганизмы выявлены у 20% больных с диагнозом неразвивающаяся беременность, у 70% -ассорциация вирусно-бактериальной инфекции.
Бaктериально-вируснaя контaминация эндометрия является следствиeм неспособности иммунной системы и неспецифической защитной системы oрганизма (системы комплимента, фагоцитоза) полноценно устранить весь инфекционный фактор, чтобы ограничить его распространение с помощью активации Т-лимфоцитов (Т-хелперов, естественных киллеров) и макрофагов. Далее в очаг хронического воспалительного процесса привлекаются мононуклеарные фагоциты, естественные киллеры, Т-хелперы, вырабатывающие разнообразные цитокины, что ведет к невозможности создать локальную иммуносупресию в предимплантационный период, которая необходима для создания защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода для матери [18, 27, 34, 110].
В качестве одного из часто встерчающихся причинных детерминант острого инфекционного процесса в эндометрии при неразвивающейся беременности являются вирусы [1, 36, 110]. Цитомегаловирусы, вирусы простого герпеса I и II типов, краснухи передаются трансплацентарно. Вирусная инфекция непосредственно действует на эмбрион или плод, результатом чего может быть расстройство кровообращения в плаценте в условиях тромбоза и васкулита, клеточные некрозы и аутоиммунные реакции, в результате которых образуются циркулирующие иммунные комплексы, провоцирующие гипоксию такней и гибель эмбриона [75, 115, 117]. 16
Способность нарушать эндотелий сосудов многими вирусными возбудителями (ВПГ, аденовирус) вызывает тромбофилические состояния, развитие вторичного антифосфолипидного синдрома, иммунологические нарушения. Эти изменения ведут к нарушению процесса имплантации и развития трофобласта, вызывают первичную и вторичную плацентарную недостаточность, оказывают прямое или косвенное эмбриотоксическое действие, итогом чего является прерывание беременности [79, 122, 131, 140].
Результаты общего обследования женщин ранних сроков гестации
В период с 2016 по 2019 гг в ГКБ им В.П. Демихова г.Москвы было проведено обследование и лечение 128 беременных сроками гестации от 5 до 12 недель. Из них: 98 пациенток в возрасте 25,3±8,1 лет с диагнозом неразвивающаяся беременность, которым впоследствии проводилось медикаментозное прерывание беременности, составили основную группу; 30 беременных (26,9+5,5 лет) с нормальным течением гестации, которым проводилось искусственное прерывание беременности, вошедшими в группу контроля, в сроке беременности до 12 недель.
Критерии включения:
1) Женщины репродуктивного возраста;
2) Срок беременности от 5 до 12 недель;
3) Исключение таких возможных нарушений до и в процессе беременности, как гиперандрогения, генитальный инфантилизм, пороки развития матки, гемостазиологические нарушения;
4) Нормальный кариотип по данным цитогенентического анализа абортивного материала;
5) Добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании, подписанное пациенткой;
Критерии исключения:
1) Срок гестации меньше 5 или больше 12 недель на момент включения в исследование;
2) Любые экстрагенитальные заболевания матери, при которых сохранение беременности представляет опасность для ее жизни;
3) Языковой барьер, который затрудняет работу врача с наблюдаемой в рамках проводимого исследования;
4) Любые психологические, эмоциональные проблемы, расстройства, которые могут помешать подписанию информированного согласия;
5) Наличие генетических аутоиммунных заболеваний у матери и отца ожидаемого ребенка;
6) Острые инфекционные заболевания
7) Отзыв информированного согласия пациенткой;
При анализе анамнестических данных у пациенток, принявших участие в исследовании, были подробно изучены данные анамнеза и перенесенные экстрагенитальные заболевания, способные воздействовать на процесс формирования и функционального развития репродуктивной системы. Сведения об экстрагенитальных заболеваниях беременных как основной, так и контрольной групп показаны в таблице 2.1.
Из таблицы следует, что перенесенные детские инфекции, воспалительные заболевания органов мочевыделительной системы, дисбактериоз чаще встречались среди пациенток основной группы, по сравнению с частотой этих нозологических групп в группе контроля (p 0,05). Эти данные могут указывать на возможность влияния на иммунный гомеостаз у данного контингента больных. У обследованных встречаемость хронического гастрита, вирусных гепатитов, язвенной болезни, хронического бронхита, нейроциркуляторной дистонии не имела значимых различий в группах (p 0,05).
При сборе акушерско-гинекологического анамнеза было выяснено, что возраст наступления менархе в основной группе существенно не отличался от группы контроля - 11,8±0,2 лет и 12,3±0,3 лет соответсвенно (t=0,98; p 0,10).
По данным таблицы 2.2, у 45 (45,9%) больных с диагнозом неразвивающейся беременности выявлено нарушение менструального цикла по типу олигоменореи. Данные показатели выше в сравнении с беременными группы контроля, у которых в большинстве наблюдений - 25 (83,3%) наблюдался нормопонирующий (21-25 дней) менструальный цикл (p 0,001). Продолжительность менструального цикла менее 21 дня в обеих группах достоверно не отличалась (p 0,05).
Таким образом, изучение частоты регистрации различных видов нарушений менструального цикла показало, что частота дисменореи у обследуемых пациенток обеих групп не отличалась (2=3,6; p 0,05). Частота гипо- и гиперменструального синдромов в основной и контрольной группах диагностировались почти одинаково и составили 32,7% и 24,5%, и по 6,7% соответственно (p 0,05). У 10 (10,2%) больных с неразвивающейся беременностью в анамнезе имелись аномальные маточные кровотечения. Тогда как данное нарушение менструального цикла не наблюдалось у женщин контрольной группы (таблица 2.3).
Анализ анамнеза выявил, что у больных основной группы частота неблагоприятных исходов беременностей выше в сравнении с группой контроля. В 30 (48,4%) и 26 (41,9%) наблюдениях в группе у пациенток с диагнозом неразвивающейся беременности имели в анамнезе случаи самопроизвольного выкидыша и искусственного прерывания беременности соответственно, что выше частоты наблюдений этих же показателей в группе контроля, в которой превалируют благоприятные исходы беременности, составившие 50,0% (2=5,1; p 0,05). В основной группе у женщин с повторной беременностью частота встречаемости самопроизвольных выкидышей больше, чем частота физиологических родов - 48,4% и 22,6% соответственно (Таблица 2.4). Также необходимо отметить, что среди неблагоприятных исходов беременности у повторнобеременных из основной группы, которые обусловлены самопроизвольными выкидышами (n=30) в 24 (38,7%) наблюдениях был ранее поставлен диагноз неразвивающейся беременности.
Анализ гинекологических и эндокринных заболеваний выявил их увеличение у пациенток основной группы по сравнению с пациентками контрольной группы (таблица 2.5).
Такие гинекологические заболевания, как миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия составили 17,3%, 27,6% и 13,3% соответственно, что выше показателей этих же нозологических единиц в группе контроля. Этим пациенткам проводилась гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки.
Доля дисфункции щитовидной железы и нарушений липидного обмена составила в основной группе 23,5% и 15,3% соответственно что, выше по сравнению с контрольной группой (2=6,1; p 0,05).
Также необходимо отметить, что у еще 13 (13,3%) пациенток с неразвивающейся беременностью было выявлено в анамнезе проведение гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания по поводу полипов эндометрия. Так, частота доброкачественных опухолей яичников в основной группе составила 10,2%, тогда как в группе контроля 3,3%. Важно также отметить, что у пациенток с неразвивающейся беременностью выявлено сочетание двух и более нозологических форм заболеваний, таких как эндометриоз + киста яичника; эндометриоз + гиперплазия эндометрия; миома матки + гиперплазия эндометрия; ввиду чего в некоторых случаях были проведены эндоскопические операции, что, возможно, и являлось неблагоприятным фоном для развития последующих беременностей.
К факторам риска и возможным причинам неразвивающейся беременности относят различные воспалительные и дисбиотические заболевания половых органов, которые выявились у 63 (64,3%) больных основной группы и у 12 (40,0%) женщин контрольной группы (2=5,6; p 0,05) (таблица 2.7).
В анамнезе у пациенток с неразвивающейся беременностью чаще указывалось на перенесенные воспалительные заболевания половых органов по сравнению с пациентками с нормально протекающей беременностью (таблица 2.6). Необходимо отметить, что у одной и той же больной имелись сочетания нескольких нозологических единиц (кольпит + цервицит; бактериальный вагиноз + сальпингоофорит;).
Результаты анализа инфекционного обследования влагалища, цервикального канала и полости матки
С целью изучения этиологии воспалительного процесса в полости матки всем беременным до искусственного прерывания беременности было проведено комплексное микробиологическое исследование секрета влагалища, цервикального канала.
Микробиоценоз влагалища оценивался по данным комплексного микробиологического анализа отделяемого из влагалища. Проводилась оценка микрофлоры вагинального мазка, окрашенного по Граму и культуральное исследование (таблицы 3.2 и 3.3.)
Таким образом, у пациенток с физиологической беременностью в 27 (90,0%) наблюдениях микроэкологические параметры влагалищного мазка соответствовали нормам репродуктивного возрастного диапазона: при оценке микрофлоры определялась I степень чистоты мазка вагинального отделяемого, число лейкоцитов было менее 10 в поле зрения, эпителий представлен клетками поверхностного и промежуточного слоев. Микрофлора была однородна по составу (превалировали только морфотипы лактобацилл) и умеренная по количеству (в поле зрения до 100 микробных клеток). У 64 (65,3%) больных диагнозом неразвивающаяся беременность был выявлен неспецифический вагинит (2 =31,6; р 0,001), у 20 (20,4%) - данные мазков показали вульвовагинальный кандидоз. Частота бактериального вагиноза в обеих группах пациенток не отличалась (2 =0,78; р 0,10).
В контрольной группе пациенток при культуральном исследовании влагалищного отделяемого доминируют лактобактерии по сравнению с результатами основной группы 96,7% и 51,0% соответственно (2 =20,3; p 0,001). Среди пациенток с физиологической беременностью у 6 (20,0%) больных лактобактерии были выделены из монокультуры, у 23 (76,7%) – молочнокислые бактерии были выделены в ассоциации с условно-патогенной флорой, титр которой по результатам бактериального посева не превышал 103-104 КОЕ/мл: энтерококки регистрированы у 11 (36,7%) пациенток, коринебактерии - у 17 (56,7%), коагулазоотрицательный стафилококк - у 9 (30,0%), стрептококки группы В - у 10 (33,3%).
Видовой состав микрофлоры влагалища у 50 (51,0%) больных с диагнозом неразвивающейся беременности характеризовался выраженным снижением частоты выделения лактобактерий в сочетании с положительным ростом факультативных анаэробов, которые составляют условно-патогенную микрофлору (стафилококки, стрептококки, БВ-ассоциированные микроорганизмы (гарднерелла, мобилинкус, атопобиум вагиналис,) и облигатных анаэробов (бактероиды, пептострептококки, фузобактерии) в повышенных титрах 105 КОЕ/мл и выше, в сравнении с показателями у женщин группы контроля, у которых титры условно-патогенной микрофлоры не превышали 103 КОЕ/мл. У одной (1,0%) пациентки с неразвивающейся беременностью выявлена N. gonorrhoeae, чего не было обнаружено ни в одном из наблюдений у женщин контрольной группы.
Комплексное микробиологическое исследование отделяемого цервикального канала у пациенток обеих групп состояло из микроскопического, культурального исследований и оценки видового состава возбудителей с помощью использования ПЦР-теста.
В Таблицах 3.4 и 3.5 представлены результаты микроскопической оценки секрета цервикального канала, суммарной частоты выделения микроорганизмов, качественный и количественный состав микрофлоры канала шейки матки.
Таким образом, у 59 (60,2%) больных с диагнозом неразвивающейся беременности обнаружена выраженная лейкоцитарная реакция. Что достоверно отличается от аналогичных показателей женщин с нормально протекающей беременностью, у которых в 28 (93,3%) наблюдениях количество лейкоцитов было до 10 в поле зрения (2= 26,4; р 0,001).
Культуральное исследование отделяемого цервикального канала показало, что во всех образцах материала у женщин с физиологической беременностью рост микрофлоры не выявлен. Результаты культурального исследования у больных с неразвивающейся беременностью представлены в таблице 3.5.
У больных основной группы при культуральном исследовании диагностирован рост условно-патогенной микрофлоры факультативно-анаэробного происхождения во всех наблюдениях. Из них у 21 (21,4%) пациентки микрофлора цервикального канала представлена монокультурами Streptococcus гр. B, у 20 (20,4%) - Enterococcus faecalis, у 18 (18,4%) в составе ассоциаций условно-патогенных микроорганизмов. Количественная оценка показала, что у 40 (40,8%) больных основной группы степень колонизации содержимого канала шейки матки этими возбудителями колебалась от 103 до 104 КОЕ/мл, у 58 (59,2%) - титры условно-патогенной микрофлоры были повышены ( 104 КОЕ/мл). При бактериальном посеве отделяемого цервикального канала, патогенная флора, которая представлена облигатными анаэробами, обнаружена в 57 (58,2%) наблюдениях, из них у 10 (10,2%) среди пациенток с неразвивающейся беременностью определялись ассоциации облигатных анаэробов с Chlamydia Trachomatis, у 1 (1,0%) - N.gonorrhoeae.
Данные ПЦР-теста, при изучении видового состава микроорганизмов цервикального канала, свидетельствуют о высокой частоте выявления у пациенток основной группы возбудителей, ассоциированных с ИППП, в сравнении с результатами пациенток с нормально протекающей беременностью. Регистрация Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium составила 10 (10,2%) и 18 (18,4%) наблюдений соответственно, что не выявлялось у пациенток контрольной группы. Частота инфицированности Ureaplasma urealyticum в цервикальном канале по результатам ПЦР-теста превышала уровень диагностики у женщин с физиологической беременностью: 27,6% и 3,3% соответственно (2=7,9; р 0,01). N.gonorrhoeae и Trich. vaginalis в группе больных с неразвивающейся беременностью выявлены у 1,0% и 2,0% пациенток соответственно. Частота регистрации вируса папилломы человека у женщин обеих групп не отличалась (р 0,05).
Показатели состояния антиэндотоксинового иммунитета, уровня эндотоксина, провоспалительных цитокинов, трех основных классов иммуноглобулинов у пациенток основной группы и группы контроля после опорожнения полости матки и проведенного медикаментозного лечения
Больным с диагнозом неразвивающейся беременности (n=98) после медикаментозного прерывания беременности и подтверждения полного опорожнения полости матки по данным УЗИ проводилась этиотропная медикаментозная терапия в зависимости от выявленного возбудителя. Выявление вирусной инфекции диктует необходимость назначения противовирусных средств, микотической инфекции - противогрибковых препаратов, бактериальной - антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспориновые антибиотики третьего поколения комбинации с метронидазолом, за исключением хламидийной инфекции, при которой назначали доксицинлин в сочетании с метронидазолом. Все пациентки основной группы были разделены на три подгруппы для выбора оптимальной схемы лечения с целью коррекции эндотоксинемии и дальнейшей реабилитации [24].
В первой подгруппе наблюдали 32 пациентки с неразвивающейся беременностью, которым назначили стандартный метод лечения, применяемый для избежания осложнений после медикаментозного прерывания беременности: цефалоспориновые антибиотики третьего поколения 1г в/м х 1р/д в течение 7 дней + метронидазол 250мг х 3р/д в течение 7 дней.
Вторую подгруппу составили 33 пациентки, которым рекомендовали схему лечения с включением энтеросорбента с целью уменьшения поступления кишечного липополисахарида в системный кровоток: цефалоспориновые антибиотики третьего поколения 1г в/м х 1р/д в течение 7 дней + метронидазол 250мг х 3р/д в течение 7 дней + полиметилсилоксана полигидрат по 1 пакетику 3 р/д в течение 2-х недель.
В схему лечения третьей подгруппы (n=33) был добавлен синбиотик, в качестве средства для купирования эндотоксиновой агрессии ввиду своей высокой адгезивной активности: цефалоспориновые антибиотики третьего поколения 1г в/м х 1р/д в течение 7 дней + метронидазол 250мг х 3р/д в течение 7 дней + синбиотик (лиофилизат пробиотических бактерий: Lactobacillus helveticus 9,00 x 108 КОЕ, Lactococcus lactis 9,00 x 108 КОЕ, Bifidobacterium iongum 6,75 x 108 КОЕ, Bifidobacterium breve 4,50 x 108 КОЕ, Streptococcus thermophilus 4,50 x 108 КОЕ, Lactobacillus rhamnosus 4,50 x 108 КОЕ, Lactobacillus casei 2,25 x 108 КОЕ, Lactobacillus plantarum 2,25 x 108 КОЕ, Bifidobacterium bifidum 2,25 x 108 КОЕ. Пребиотический компонент: олигофпуктоза 63 мг.) по 1 капсуле в день в течение 2-х недель + полиметилсилоксана полигидрат по 1 пакетику 3 р/д в течение 2-х недель.
Всем больным с верифицированной хламидийной инфекцией проводили лечение доксициклином в дозировке 100мг х 2р/д в течение десяти дней. Больным с выявленной грибковой инфекцией дополнительно проводили лечение флуконазолом в дозировке 150мг однократно. Больным с выявленной вирусно-бактериальной контаминацией рекомендовали суппозитории человеческого рекомбинатного интерферона альфа-2b по 500000 МЕ Х 2 р/per rectum в течение 10 дней в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия.
Спустя 2 месяца после проведенного лечения всем пациенткам было проведено повторное исследование состояния антиэндотоксинового иммунитета, уровня липополисахарда, показателей провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, показателей трех основных классов иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM.
Повторную оценку всех вышеперечисленных показателей также провели пациенткам после медицинского аборта (n=30), наблюдаемым в группе контроля (таблица 3.21-22) [24].
Данные, приведенные в таблице 3.21, свидетельствуют об изменении показателей антиэндотоксинового иммунитета: уровень эндотоксина в плазме крови больных с неразвивающейся беременностью III подгруппы после проведенного лечения с применением сорбента и синбиотика, понизился и приблизился к показателям верхней границы контрольной группы (p 0,05). В I и во II подгруппах показатели также нормализовались, но были на уровне нижних и средних границ и достоверно отличались от таковых в группе контроля (р 0,05) [24].
При повторной оценке состояния гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета, значения показателя АНТИ-Г-ЛПС в III подгруппе по сравнению с группой контроля не отличались (p 0,05), чего нельзя отметить в I и во II подгруппах в сравнении с группой контроля (p 0,05); но значения АНТИ-Г-ЛПС в этих подгруппах соответствуют общепринятым референсным значениям (180-220 ед.опт.пл.). В I и во II подгруппах уровень показателя АНТИ-О-ЛПС по сравнению с контрольной группой не отличался (p 0,05). В III подгруппе по сравнению с контрольной этот показатель достоверно отличался (p 0,05), но был в пределах общепринятых референсных значений (380-420 ед.опт.пл.). (таблица 3.21).
При сравнении показателей провоспалительных цитокинов после проведенного лечения было выявлено, что уровень ИЛ-1 и ФНО- в I, II и III подгруппах по сравнению с контрольной группой не отличался (p 0,05). Уровень ИЛ-6 в основной группе и в III подгруппе не отличался (p 0,05), в отличие от I и II подгрупп, показатели которых при сравнении с группой контроля были достоверно понижены (p 0,05). Уровни трех основных классов иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM в I (n=32), II (n=33), III (n=33) подгруппах по сравнению с контрольной группой (n=30) после проведенного лечения не отличались (p 0,05) (таблица 3.22) [24].
Также для оценки эффективности проведенного лечения, было изучено сравнение показателей уровня эндотоксина, состояния антиэндотоксинового иммунитета, провоспалительных цитокинов, иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM в I, II, III подгруппах до и после лечения (таблица 3.23).
Результаты анализа данных показывают, что во всех трех подгруппах значения всех представленных в таблице 3.23 показателей после лечения достоверно отличались от таковых до лечения (p 0,05), что позволяет сделать вывод о правильном подборе лечения для больных с диагнозом неразвиваюшаяся беременность, с целью коррекции цитокинов, иммуноглобулинов, эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета и этиотропноюго лечения вирусной, бактериальной и микотической инфекций, в качестве правильной реабилитации и благополучного исхода последующих беременностей.
Следует отметить, что после проведенного лечения, показатели уровня эндотоксина, уровень провоспалительных цитокинов, состояние гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета и гуморального иммунитета достоверно улучшились. Подчеркнем, что во второй и третьей подгруппе, в схему лечения которых были включены сорбент и сорбент с синбиотиком соответственно, результаты лечения были более выраженными и соответствовали показателям здоровых женщин. Но именно у пациенток в III подгруппе показатели находились на уровне средних показателей здоровых женщин после проведенного искусственного прерывания беременности.
Дальнейшее наблюдение за пациентками, имевшими в анамнезе неразвивающуюся беременность показало, что последующее благополучное наступление беременности и родов наблюдались у 6 больных I подгруппы, у 19 -II подгруппы и у 30 - III подгруппы. Остальные пациентки выбыли из-под наблюдения в связи с окончанием исследования.