Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре невынашивания на долю неразвивающейся беременности приходится 45-80% всех случаев ранних репродуктивных потерь (Подзолкова Н.М., 2003; Макаров О.В., 2009; Cohen M., 2007, 2011).
Исследования, посвященные изучению этиопатогенетических аспектов неразвивающейся беременности, свидетельствуют, что в качестве ведущей причины прерывания беременности ранних сроков необходимо рассматривать воспалительный процесс, развитие которого предопределяет целый комплекс разнообразных нейрогуморальных расстройств (Пальцев М.А.,1996; Радзинский В.Е., 2009; Тетруашвили Н.К., 1999; Carp H.J., 2007, 2009).
Рутинная гистологическая диагностика, проводимая при неразвивающейся беременности, как правило, сводится к констатации факта гибели плодного яйца, а патоморфологические исследования при данной патологии крайне немногочисленны. В этой связи, дифференцированный подход к диагностике неразвивающейся беременности, предполагающий проведение комплексной оценки иммуноморфологических параметров, взаимодополняющих клинические данные, позволит не только уточнить причины возникновения неразвивающейся беременности, но и разработать оптимальную лечебную тактику у данной категории пациенток.
Иммунологические аспекты течения физиологической беременности неразрывно связаны с функционированием единой системы цитокинов и ростовых факторов, модулирующих процессы роста и дифференцировки клеток, межклеточной кооперации, гемопоэза и ангиогенеза, что определяет развитие эмбриональных тканей и подтверждает несомненную клиническую значимость изучения цитокинов при нарушениях гестации (Милованов А.П., Радзинский В.Е., 2004; Ball E., 2006; Cervera R., 2008).
Ведущим фактором имплантации является формирование полноценной сосудистой системы хориона, связанной с оптимальной экспрессией факторов роста сосудов, в частности, сосудисто-эпителиального фактора роста (СЭФР) – гликопротеина с выраженным ангиогенным эффектом, связывающегося только с эндотелиальными клетками и стимулирующего их пролиферацию, а также с синтезом трансформирующего фактора роста бета (ТФР-1), высокая продукция которого, в свою очередь, инициирует процессы склероза тканей (Ball E.,2007; Cavaille F., 2006). Неразвивающаяся беременность является одним из крайних проявлений осложнений плацентации, характеризующаяся прекращением пролиферации клеток цитотрофобласта и васкуляризации ворсин хориона.
Ввиду того, что различные факторы роста контролируют данные процессы на различных уровнях развития плаценты, оказывая свое действие на определенные фазы клеточного цикла представляется целесообразным исследование их содержания у женщин с неразвивающееся беременностью в сопоставлении с изучением параметров программируемой клеточной гибели в децидуальной и хориальной тканях. В регуляции процесса апоптоза важное значение имеют несколько групп белков, среди которых основные – системы Bcl-2 и Вах. Баланс между Bcl-2 и Bax, а также родственных им других белков, является определяющим аспектом в чувствительности клеток к апоптозу (Лушников Е.Ф., 2001; Потапнев М.П., 2002). Для оценки динамики пролиферативных процессов эмбриональных структур и эндометрия эффективно используется определение негистонового ядерного белка Кi-67, который позволяет выделить пролиферирующие клетки (Кондриков Н.И., 2008).
Бесспорно, что гистологическое исследование эндометрия с использованием современных иммуноморфологических методик, позволяющих оценить процессы ангиогенеза, апоптоза и пролиферации клеток у пациенток с неразвивающейся беременностью в сопоставлении с клиническими данными и комплексным микробиологическим исследованием позволит выяснить особенности инфекционно-воспалительного процесса при неразвивающейся беременности, и разработать дифференцированный подход к тактике оптимального ведения пациенток с гибелью плодного яйца.
Цель исследования – повышение эффективности диагностики и ведения пациенток с неразвивающейся беременностью на основании комплексного анализа клинико-морфологических критериев, ассоциированных с гибелью плодного яйца в I триместре.
Задачи исследования:
-
Изучить факторы риска и особенности клинической картины неразвивающейся беременности в I триместре.
-
Определить структуру микрофлоры влагалища, цервикального канала и полости матки при неразвивающейся беременности ранних сроков.
-
Провести комплексную морфологическую и иммуноморфологическую оценку гравидарного эндометрия, эмбриона (плода).
-
Определить особенности реакций клеточного иммунитета при неразвивающейся беременности с оценкой продукции факторов роста (СЭФР, ТФР-1), экспрессии регуляторов программированной клеточной гибели (Bcl-2, Вах) и пролиферации клеток (Ki-67).
-
Оценить и сопоставить клинические, иммунологические и морфологические характеристики неразвивающейся беременности I триместра с обоснованием дифференцированного патогенетического подхода к диагностике и лечению.
-
Предложить оптимальный клинико-диагностический алгоритм ведения пациенток с неразвивающейся беременностью I триместра.
Научная новизна
Впервые изучены иммуноморфологические механизмы гибели плодного яйца при неразвивающейся беременности и определены морфометрические дифференциально-диагностические критерии острого и хронического эндометрита. Осуществлена оценка локальной продукции факторов роста, апоптоза, митотической активности в тканях в сопоставлении с этиологической значимостью инфекционного фактора, на основании которых определен механизм формирования иммуноморфологических изменений при остром и хроническом воспалении в эндометрии, обуславливающий патогенез неразвивающейся беременности. На основании изучения особенностей инфекционно-воспалительного процесса в полости матки у пациенток с неразвивающейся беременностью впервые разработан клинико-диагностический алгоритм, предусматривающий дифференцированный подход к тактике ведения пациенток с различными клинико-морфологическими вариантами неразвивающейся беременности.
Практическая значимость
Практическая значимость работы определяется полученными данными, позволяющими обосновать целесообразность использования иммуноморфологических методов диагностики с целью верификации клинико-морфологического варианта неразвивающейся беременности. Показано, что патогенез неразвивающейся беременности связан с аберрантной экспрессией факторов роста, апоптоза и митотической активности клеток, предопределяющими морфологические изменения эндометрия и механизм прерывания беременности. Выявлено, что в 40,0% случаев при инфекционном обследовании пациенток с неразвивающейся беременностью в полости матки выявляется микрофлора отличная по видовому составу от микрофлоры нижних отделов половых путей, что диктует необходимость комплексного микробиологического исследования микроценоза эндометрия у данной категории пациенток. На основании выявленной различной этиологической значимости инфекционного фактора при остром и хроническом воспалении в полости матки разработан клинико-диагностический алгоритм, повышающий эффективность диагностики и ведения пациенток с неразвивающейся беременностью посредством дифференцированного подхода к противовоспалительной терапии у пациенток с различными клиническими вариантами неразвивающейся беременности.
Положения, выносимые на защиту:
-
Одним из ведущих этиологических факторов неразвивающейся беременности в I триместре является персистирующая внутриматочная инфекция.
-
Неразвивающуюся беременность I триместра необходимо рассматривать с позиций клинико-морфологического синдрома, при котором обе составляющие – клинические данные и морфологическая картина являются паритетно важными и существенно дополняют друг друга.
-
Проведение реабилитационных мероприятий у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне предшествующего хронического эндометрита требует длительной и адекватной патогенетической терапии под контролем морфологических показателей.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012); XXIV Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2011); Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012).
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета, акушерства и гинекологии стоматологического факультета и патологической анатомии ГБОУ МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России (протокол № 9 от 21 декабря 2012 года).
Личное участие автора
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и заключается в планировании и проведении исследований по всем разделам диссертации. Все результаты исследования, а также статистическая обработка клинико-лабораторных данных выполнены автором самостоятельно.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику гинекологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница № 36 Департамента здравоохранения г. Москвы», ГБУЗ Гинекологическая больница №1 УЗ ВАО г. Москвы. Результаты исследования используются в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов и проведении занятий со студентами на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 – в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 143 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 24 рисунками и 26 таблицами. В библиографический указатель включено 175 наименований, из них 111 работ принадлежит отечественным авторам, 64 - зарубежным.
![Клинико-иммунологические аспекты самопроизвольного прерывания беременности в I триместре гестации [Электронный ресурс]](/i/i/4294/195238.png "Клинико-иммунологические аспекты самопроизвольного прерывания беременности в I триместре гестации [Электронный ресурс] Озерова Регина Иосифовна")