Клинико-патогенетическое значение исследования продукции оксида азота и эндотелиальной функции у женщин с угрозой преждевременных родов [Электронный ресурс] Воробьева Юлия Сергеевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Литературный обзор 9

1.1. Возможные причины развития преждевременных родов 9

1.2. Изменения продукции оксида азота при нормально протекающей беременности и угрозе преждевременных родов 11

1.3. Белки репродуктивной системы человека при нормально протекающей беременности и угрозе преждевременных родов 19

1.4. Показатели эндотелиальной функции при нормально и патологически протекающей беременности 29

1.5. Перекисное окисление липидов при угрозе преждевременных родов..37

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 39

2.1 Клинические группы наблюдений 39

2.2. Методы исследований 40

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных женщин 43

ГЛАВА 4. Показатели продукции оксида азота и пол при угрозе преждевременных родов 55

ГЛАВА 5. Показатели эндотелиальной функции и плацентарные белки при угрозе преждевременных родов 63

5.1. Показатели эндотелиальной функции 63

5.2. Плацентарные белки 66

Обсуждение полученных результатов 71

Выводы 78

Практические рекомендации 79

Библиографический список 80

• Возможные причины развития преждевременных родов
• Клинические группы наблюдений
• Клиническая характеристика обследованных женщин
• Показатели продукции оксида азота и пол при угрозе преждевременных родов

Введение к работе

Преждевременные роды являются важной проблемой охраны здоровья матери и ребенка, поскольку определяют уровень перинатальной заболеваемости и смертности (Кулаков В.И., 2002, Доброхотова Э.Ю. и соавторы, 2005, Wilkins I., Creasy R., 1990). На преждевременно родившихся детей приходится 5-12% всех новорожденных (Башмакова Н.В. и соавторы, 2004).

Однако кажущийся небольшой процент досрочно родившихся детей формирует основную часть перинатальной (50-70%>) и младенческой (40-60%) смертности (Шалина Р.И., 2003). Среди преждевременно родившихся детей остается высоким процент инвалидизирующих расстройств и, прежде всего, за счет перинатальных повреждений центральной нервной системы (Студеникин М.Я. и соавторы, 1993).

Многочисленные исследования последних лет убедительно продемонстрировали роль персистирующей вирусной и бактериальной инфекции в развитии угрозы прерывания (Сидельникова В.М., 2002, Хамадъянов У.Р., Громенко Ю.Ю., 2003, Макаров О.В. и соавторы, 2004).

Известно, что у женщин с невынашиванием беременности имеются существенные изменения параметров иммунной системы: нарушение функций моноцитов, нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, снижение факторов неспецифической резистентности (Айламазян Э.К., с соавт. 1990, Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В., 1997, Барвинская А.Л., 1999).

Вместе с тем, в настоящее время большое внимание уделяется изучению биохимических показателей в патогенезе преждевременных родов. Имеются отдельные сообщения об изменении продукции оксида азота при угрозе прерывания беременности, но данные, полученные разными авторами, противоречивы (Барабадзе Н.А., с соавт. 2002; Jaekl R.K. et al., 1994; Naka-tsuka M. et al., 2000). Рассматривая оксид азота как эндотелий-зависимый

фактор, представляет интерес изучение показателей, характеризующих состояние эндотелия.

Учитывая тот факт, что при невынашивании беременности в 60% случаев развивается тканевая гипоксия, у беременных женщин наблюдается интенсификация ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты сыворотки крови (Ситникова О.Г., 1989, Песикин О.Н., 1996, Прокопенко В.М., 2000). Плацентарные белки, открытые первоначально в плаценте (Татаринов Ю.С, Масю-кевич В.Н.,1970, Петрунин Д.Д. и соавт., 1976, 1977) являются важнейшими факторами, определяющими функцию фетоплацентарной системы (Букина Е.А., 2001, Посисеева Л.В., Назаров СБ., Татаринов Ю.С, 2004, Богданович Р.Н., с соавторами 2004).

В связи с этим актуальным является комплексное изучение показателей оксида азота, процессов перекисного окисления липидов, факторов эндоте-лиальной функции и плацентарных белков в развитии преждевременных родов.

Цель научного исследования:

Определить роль показателей продукции оксида азота и эндотелиаль-ной функции в патогенезе угрожающих преждевременных родов, на основании чего разработать новые диагностические и прогностические критерии невынашивания беременности поздних сроков.

Задачи исследования:

1. Разработать нормативы концентрации нитритов, нитратов и показателей эндотелиальной функции в периферической крови в III триместре беременности.

2. Определить особенности показателей продукции оксида азота, эндотелиальной функции, синтеза плацентарных белков у женщин с угрозой преждевременных родов.

3. Выявить взаимосвязь между показателями продукции оксида азота и синтезом эндотелиальных факторов у женщин с угрозой преждевременных родов.

4. Разработать новые диагностические и прогностические критерии угрожающих преждевременных родов на основании установленной роли показателей продукции оксида азота в патогенезе невынашивания беременности поздних сроков.

Научная новизна исследования:

Впервые электрохимическим способом с использованием измерительного ионоселективного электрода НИИ Химии Санкт-Петербургского университета определены нормативы нитрат-ионов в сыворотке и цельной крови у женщин с нормально протекающей беременностью.

Выявлена новая роль показателей продукции оксида азота в патогенезе угрозы прерывания беременности поздних сроков, установлена связь между повышением нитрат-ионов в периферической венозной крови и развитием угрозы преждевременных родов.

Выявлена связь между динамикой содержания оксида азота в периферической венозной крови на фоне проводимого лечения у пациенток с угрозой преждевременных родов и исходом беременности. При завершении беременности своевременными родами уровень нитрат-ионов в периферической венозной крови снижается, при преждевременном прерывании беременности не изменяется или возрастает.

Обнаружен эндотелий-независимый характер усиления синтеза оксида азота.

Практическая значимость:

Разработаны и предложены в клиническую практику новые способы: -диагностики угрожающих преждевременных родов на основании повышения содержания нитрат-ионов в периферической венозной крови равном или более 1,15 мМ/л у беременных с угрозой прерывания в III триместре;

-прогнозирования угрожающих преждевременных родов на основании повышения содержания нитрат-ионов в периферической венозной крови на 10% и более на фоне сохраняющей терапии.

Положения, выносимые на защиту:

Угроза преждевременных родов у беременных женщин сопровождается увеличением продукции оксида азота, усилением синтеза плацентарного альфа-2-микроглобулина и снижением уровня ТБГ.

Исследование показателей продукции оксида азота у беременных в III триместре позволяет диагностировать угрозу преждевременных родов и прогнозировать исход беременности.

Внедрение результатов в практику:

Разработанные способы диагностики и прогнозирования угрожающих преждевременных родов (положительное решение о выдаче патента от 2.08.2005 по заявке №2004106398 и приоритетная справка № 016191 от 19.05.2005) внедрены в практику работы Федерального Государственного Учреждения «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова» Росздрава.

Апробация работы:

Материалы исследования обсуждены на II Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2005), на VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004), на Республиканской научной конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005),на неделе науки молодых ученых ИГМА (Иваново, 2003, 2004), на всероссийской научной конференции «Молодые женщины в науке» (Иваново, 2004), на итоговой научной сессии Ивановского НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова за 2003г. (Иваново, 2004), на научной конференции «Молодая наука - развитию Ивановской области» (Иваново, 2005).

Степень личного участия:

Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, лабораторные исследования, систематизация и компьютерная обработка полученных результатов.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Возможные причины развития преждевременных родов

Проблема рождения недоношенного ребёнка остаётся одной из ведущих проблем современного акушерства из-за её прямой связи с перинатальной заболеваемостью и смертностью и требует пристального изучения с целью профилактики преждевременных родов и рождения недоношенных детей.

В США частота преждевременных родов в 2000 г. - 10,1% , в Англии — 7,8%, Франции - 7,2%, Германии - 9-10%, а в России - 4,5-5% [20, 80].

Это обусловлено тем, что в развитых зарубежных странах по рекомендации ВОЗ срок преждевременных родов считают с 22 недель, в нашей стране с 28 до 37 недель, при этом масса плода должна составлять от 1000 до 2500 г.

Преждевременные роды - это не просто роды не в срок, это роды у больной матери нездоровым ребёнком [20]. Та причина, которая вызывает досрочное родоразрешение, будь то самопроизвольные роды или программированные, она отражается на состояние ребёнка: инфекция, тяжёлая плацентарная недостаточность, тромбофилические осложнения. Факторами риска преждевременных родов являются как социально-демографические (неустроенность семейной жизни, низкий социальный уровень, молодой возраст), так и медицинские (ранее перенесённые аборты, преждевременные роды, самопроизвольные выкидыши, внутриутробные инфекции [102] и воспалительные заболевания половых путей) [56, 145]. В настоящее время установлено, что в большинстве случаев причины невынашивания беременности являются соче-танными, однако отмечается все больше сторонников инфекционной природы невынашивания, связанной с ростом числа заболеваний плода и новорожденного, вызванных условно-патогенной микрофлорой. В 6,2% случаев перинатальная смертность обусловлена инфекционными заболеваниями матери, в 10% - инфекциями плода и новорожденного [28, 136]. В основе преждевременного излития околоплодных вод лежит инфекционный процесс, наиболее частой причиной которого является уреаплазмоз, стрептококк группы В, кандидоз, реже хламидии [20].

Частой причиной является тяжелая плацентарная недостаточность с гипотрофией и гипоксией плода, тяжелый гестоз. Известно, что в основе этой патологии лежат тромбофилические нарушения. Неадекватная сроку беременности гиперкоагуляция, развитие хронического ДВС синдрома ведут к тромбозам, инфарктам и отслойке плаценты, тромбоэмболиям [52].

При многоплодной беременности происходит перерастяжение матки с последующей активацией её сократительной деятельности. Растяжение клеточной поверхности вызывает активацию рецепторов (интегринов), которые увеличивают щели между клетками миометрия и усиливают образование рецепторов к окситоцину.

Патогенез преждевременных родов обусловлен либо нарушением механизмов, поддерживающих релаксацию матки во время беременности, либо чрезмерной активацией физиологического каскада начала родовой деятельности (схема 1).

В качестве исходной предпосылки предусматривается, что механизм активации сократительной активности матки независимо от многообразия факторов, приводящих к самопроизвольному прерыванию, один и тот же. В основе его лежат снижение или нарушение маточного кровотока [53].

Анализ результатов исследования показал, что у здоровых беременных в матке спонтанная сократительная активность низкая или отсутствует, обеспечивая регулярный кровоток в маточно-плацентарной системе. При угрозе преждевременных родов выявлены такие гемодинамические нарушения, как нестабильность кровотока и неустойчивость тонуса сосудов. Тяжесть нарушений во всех случаях превалировала на стороне расположения плаценты. Ведущим патогенетическим механизмом невынашивания беременности является гипоксия миометрия, возникающая в результате гемодинамических нарушений в матке и приводящая к снижению порога возбудимости, увеличению сократительной активности матки. Нормализация и усиление кровотока в матке приводят к снижению возбудимости и сократительной активности миометрия.

Клинические группы наблюдений

В соответствии с целью и задачами исследования обследована 151 беременная женщина в сроки беременности от 28 до 37 недель, в том числе: - 38 с нормально протекающей беременностью (группа сравнения); - 113 с угрозой преждевременных родов (основная группа). Беременные с угрозой прерывания обследовались дважды: до и после проведения сохраняющей терапии. Группы сопоставимы по возрасту, экстра-генитальной и акушерско-гинекологической патологии. С целью клинического анализа в группе женщин с угрозой преждевременных родов выделено 2 подгруппы: - с угрозой преждевременных родов и клиническими признаками ВУИ (п=42); - с угрозой преждевременных родов без клинических признаков ВУИ (п=71). Ретроспективно по исходам беременности сформированы следующие группы женщин: - с беременностью, закончившейся своевременными родами (п=80), - с беременностью, завершившийся преждевременными родами (п=33). Формирование групп наблюдения осуществлялось в условиях ФГУ «ИвНИИМиД им. В.Н.Городкова» Росздрава, женской консультации при поликлинике №9 г.Иваново методами сплошного и выборочного анализа. Всем беременным проводилось общепринятое клиническое и параклиническое обследование. На каждую пациентку заполнялась специально разработанная «карта обследования беременной женщины», в которую вносились результаты исследований и наблюдений из индивидуальной карты беременной, истории родов, истории развития новорожденного стационара, поликлиники №9 и результаты собственных исследований. Обследование беременных из груп- пы сравнения проводилось в женской консультации при поликлинике № 9 г. Иваново. Материалом для исследования служила: периферическая венозная кровь, содержимое цервикального канала. У беременных женщин в периферической крови определяли содержание продуктов оксида азота (нитриты и нитраты), перекисного окисления ли-пидов (МДА) и антиоксидантной активности, концентрацию плацентарных белков (ТБГ, ПАМГ-2), показатели эндотелиальной функции (VCAM-1, фактор Виллебранда, эндотелии). Определение специфических белков, показателей продукции оксида азота и эндотелиальной функции проводили в одних и тех же пробах биологической жидкости, что позволяло с достоверностью судить о наличии или отсутствии корреляционной зависимости между изучаемыми параметрами. В группе с угрозой прерывания беременности показатели определялись до лечения и на фоне стандартной сохраняющей терапии, включающей ги-нипрал и магния сульфат. Кроме общепринятых в клинической практике нами применялись им-мунохимические, иммуноферментные и ПЦР исследования. Венозную кровь брали для исследования в утренние часы (9-Ю часов), натощак. Взятый биологический материал (сыворотка и плазма) хранился до проведения исследования в специализированной морозильной камере при температурном режиме -20 С в пробирках типа Эппендорф. Определение нитритов проводилось колоритмическим методом по реакции Грисса, в качестве цветообразующего компонента использовался а-нафтилэтилендиаминдигидрохлорид [16]. Исследование нитратов проводилось на универсальном иономере типа И-130 с помощью ионоселективного измерительного электрода НИИ Химии Санкт-Петербургского университета, в качестве вспомогательного использовался хлор-серебряный электрод. Концентрация нитрат-ионов определялась по величине электродвижущей силы (ЭДС) в мВ с использованием калибровочной кривой и преобразованием значения в микроМ/л. Количественное измерение содержания ТБГ в сыворотке периферической венозной крови осуществляли методом двойной иммунодиффузии с использованием стандартной тест-системы, чувствительность составляла — 1 мкг/мл. Исследование ТБГ проводили в иммунохимической лаборатории НИИ МиД. Определение ПАМГ-2 и sVCAM-І в сыворотке периферической венозной крови проводили методом иммуноферментного анализа с применением отечественных наборов фирмы БиоХимМак (г.Москва). Чувствительность анализа составляла 1 нг/мл. Исследование эндотелина в плазме проводили методом иммуноферментного анализа с применением отечественного диагностического набора фирмы БиоХимМак (г. Москва). Чувствительность данного анализа составляет 0,05 фмоль/мл.

Клиническая характеристика обследованных женщин

В условиях акушерской клиники стационара ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» МЗ РФ и женской консультации при поликлинике № 9 г. Иванова обследованы 151 беременные женщины в сроке 28-36 недель беременности. Формирование клинических групп проведено по характеру течения беременности на момент обследования. При проспективном исследовании выделены следующие группы женщин: - беременные с отсутствием угрозы преждевременных родов и клинического проявления внутриутробной инфекции - группа сравнения (п=38); - беременные с угрозой преждевременных родов - основная группа (п=113).

Пациентки основной группы были разделены на 2 подгруппы: - беременные с угрозой преждевременных родов и клиническими признаками внутриутробной инфекции - первая подгруппа (п=42); - беременные с угрозой преждевременных родов без клинических признаков инфекции - вторая подгруппа (п=71).

Женщины с диагнозом угрозы преждевременных родов были обследованы в динамике до и после проведения стандартной сохраняющей терапии. Исход беременности прослежен у 151 пациентки.

У пациенток группы сравнения беременность протекала без осложнений (отсутствовали угроза прерывания, клинические проявления инфекции по данным УЗИ и тяжёлые формы гестоза). Возраст обследованных колебался от 18 до 38 лет, средний возраст составил 28,1 ±0,93 лет (таблица 3.1). Правильный характер менструальной функции был у 21 женщины (55,3%). Своевременные роды в анамнезе были у 22 женщин (51,9%), самопроизвольные выкидыши ранних сроков у 3 (7,9%), искусственные аборты у 17 (44,7%), преждевременные роды отсутствовали.

Среди ранее перенесённых гинекологических заболеваний преобладали воспалительные процессы гениталий у (14; 36,8% ), эктопия шейки матки у (17; 44,8%) (таблица 3.2).

Экстрагенитальная патология диагностирована у 78% женщин. Выражалась она преимущественно в виде нейроциркуляторной дистонии (31,6%)), гиперплазии щитовидной железы (26,3%), заболеваний мочевыводящей системы (21,1%о) и пищеварительной системы (21,1%), органов дыхания (7,9%), варикозной болезни (5,3% ), ожирения (5,3%) (таблица 3.3).

Беременность протекала без осложнений во все сроки у 18,4% женщин. Ранний гестоз лёгкой формы имел место у 47,4%, анемия I ст. у 23,7%, поздний гестоз лёгкой формы у 10,5%, ОРВИ и обострение хронических заболеваний в I триместре отмечались у 7,9%), во II триместре у 10,5%) обследуемых. Патология плода и фетоплацентарной системы по данным УЗИ (пла-центит и СЗРП) во II триместре выявлена в одном случае (таблица 3.4).

Беременность закончилась своевременными родами у 100% женщин этой группы (таблица 3.5). Роды без осложнений наблюдались у 47,4% пациенток. Роды в тазовом предлежании проходили у 2,6% рожениц, с аномалиями родовой деятельности у 18,4%), завершились операцией кесарево сечение у 18,4%. Показаниями к операции были: аномалии сократительной деятельности матки, не поддающиеся медикаментозной коррекции у 2,6% , ПОНРП у 2,6%о, миопия высокой степени у 5,3%о, рубец на матке у 2,6%, сочетанные у 5,3%) обследуемых (таблица 3.6). Родилось живыми 38 детей. При оценке состояния ребёнка при рождении и в раннем неонатальном периоде обнаружено, что здоровых детей было 57,9%о, с СЗРП - 5,3%, с асфиксией при рождении 10,5%о, с гипоксическим поражением ЦНС - 21,1%, с коньюгационной желтухой - 15,8%) (таблица 3.7).

Женщины с угрозой прерывания беременности (основная группа) имели на момент обследования признаки угрожающих преждевременных родов в виде болей внизу живота, повышения тонуса матки, которое подтверждалось данными УЗИ, изменениями со стороны шейки матки в виде её размягчения и укорочения.

Как видно из таблиц 3.1-3.9, эти женщины были сходны с женщинами группы сравнения по характеру нарушений менструальной функции, по частоте выявленной патологии мочевыводящей системы (21,2% ) и щитовидной железы (26,6%), по частоте аномалий родовой деятельности (21,2% ), патологического прелиминарного периода (15,9% ) и оперативного родоразрешения (21,2%).

Однако в группе женщин с угрозой прерывания беременности в отличие от группы сравнения преобладали беременные в возрасте 21-25 лет

Показатели продукции оксида азота и пол при угрозе преждевременных родов

Одной из задач нашей работы являлся количественный анализ содержания продуктов оксида азота, перекисного окисления липидов (ПОЛ) и ан-тиоксидантной защиты организма на основании исследования в крови уровня нитритов, нитратов, конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) и общей антиоксидантной активности (АОА) у беременных с угрозой преждевременных родов. Продукция оксида азота оценивалась по показателям нитритов в сыворотке крови и нитратов в сыворотке и цельной крови.

Показатели нитритов в группе сравнения колебались в пределах от 2,07 мМ/л до 6,84 мМ/л со средним значением 4,07±0,19 мМ/л (табл. 4.1). Нитраты в сыворотке крови данной группы имели средний показатель 1,18±0,06 мМ/л с колебаниями индивидуальных значений от 0,28 мМ/л до 1,25 мМ/л. Уровень нитратов в цельной крови составил в среднем 0,88±0,05 мМ/л с размахом индивидуальных показателей от 0,27 мМ/л до 0,98 мМ/л.

При осложнении беременности угрозой преждевременных родов сред-ние уровни всех показателей продукции оксида азота были повышенными при сопоставлении с группой сравнения (р 0,001) (Рис. 4.1).

На основании этого нами предложен новый способ диагностики угрозы преждевременных родов, согласно которому установлен диагностический параметр содержания нитрат-ионов в периферической венозной крови у женщин в III триместре беременности. При количественных значениях данного показателя 1,15 мМ/л или более диагностируется угроза преждевременных родов с точностью 96,7 %, чувствительностью 97,7%, специфичностью 100% (положительное решение о выдаче патента от 2.08.05 по заявке №2004106398).

Определение содержания нитритов и нитрат-ионов проводилось двукратно: до лечения и на фоне стандартной сохраняющей терапии.

Оценка прогностической значимости исследований нитратов у беременных женщин выявила связь между динамикой показателей на фоне сохраняющей терапии во время беременности и её донашиванием или преждевременным прерыванием.

При проведении ретроспективного анализа показателей продукции оксида азота у женщин с разными исходами беременности обнаружено, что при завершении беременности своевременными родами в 77,5% случаев показатели нитрат-ионов снижались (положительная динамика): в сыворотке с 2,97±0,1 до 2,12±0,08 мМ/л, в цельной крови с 2,09 ±0,08 до 1,45 ±0,07 мМ/л (р 0,001) (табл. 4.2) (Рис. 4.2).

При завершении беременности преждевременными родами у 87,9% женщин нитрат-ионы сыворотки и у 81,9% пациенток нитрат-ионы цельной крови в динамике не изменялись или возрастали (отрицательная динамика): в сыворотке с 2,26±0,14 до 3,03±0,14 мМ/л, в цельной крови с 1,64±0,10 до 2,28±0,09 мМ/л (р 0,001) (Рис. 4.3).

На основании этих данных нами разработан способ прогнозирования исхода беременности, осложненной угрозой преждевременных родов. Существенным отличием способа является то, что установлен прогностический параметр динамики концентрации нитрат-ионов в периферической венозной крови, при увеличении которого на 10% или более прогнозируют наступление преждевременных родов с точностью 89,5%, чувствительностью 92%, специфичностью 84,6% (приоритетная справка № 016191 от 19.05.04).

Был проведён анализ зависимости патологии новорожденного от уровней продукции оксида азота у матерей с угрозой преждевременных родов. Обнаружено, что при рождении детей с гипоксическим поражением ЦНС

Похожие диссертации на Клинико-патогенетическое значение исследования продукции оксида азота и эндотелиальной функции у женщин с угрозой преждевременных родов [Электронный ресурс]

ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ НЕВЫНАШИВАНИЯ В РАННИЕ СРОКИДжабиева, Анфиса Анатольевна

Оценка эффективности острого токолиза при угрожающих преждевременных родахШишкин, Евгений Андреевич

Оптимизация тактики ведения беременных с угрозой преждевременных родовСнапковская, Лариса Геннадьевна

Прогнозирование исходов беременности и родов при угрозе невынашиванияНикифоровский, Николай Константинович

Возможности адаптации системы мать - плацента - плод при угрозе преждевременных родов и недоношенной беременности, осложненной преждевременным излитием околоплодных водБухтиярова Марина Георгиевна

Материнско-плодовые взаимоотношения регуляции кардиоритма при угрозе преждевременных родов, возможности их коррекции в профилактике акушерских и перинатальных осложненийКарась Ирина Юрьевна

Оценка состояния гемодинамики в системе мать-плацента-плод при физиологическом осложненном течении беременности и родов (клинико-ультразвуковое исследование)Полубенцев, Дмитрий Юрьевич

Клинико-психологические и микробиологические аспекты партнерских родовЖукова Ирина Фридриховна

Клинико-лабораторные критерии диагностики, прогнозирования преждевременных родов и перинатальных исходовСинаташвили Кетеван Теймуразовна

Клинико-лабораторные критерии диагностики, прогнозирования преждевременных родов и перинатальных исходовСинаташвили Кетавн Теймуразовна