Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Поздние преждевременные роды: эпидемиология, этиология, патогенез, перинатальные исходы, тактика ведения, профилактика. (Обзор литературы) 9
1.1. Эпидемиология поздних преждевременных родов 9
1.2. Этиология и факторы риска поздних преждевременных родов 10
1.3. Перинатальные и постнатальные исходы поздних преждевременных родов .11
1.4. Диагностическое значение методов оценки зрелости плода. Прогностические критерии реализации СДР при поздних преждевременных родах 20
1.5. Антенатальная профилактика синдрома дыхательных расстройств 27
1.6. Акушерская тактика ведения поздних преждевременных родов 32
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Характеристика объема клинического материала 35
2.2. Критерии исключения 37
2.3. Общие принципы ведения пациенток 1-го этапа исследования .37
2.4. Общие принципы ведения пациенток 2-го этапа исследования 39
2.5. Пренатальная диагностика состояния плода 40
2.6. Принципы консервативного ведения родов 43
2.7. Протокол ведения беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек 45
2.8. Оценка состояния новорожденных и анализ заболеваемости 48
2.9. Гистологическое исследование последов 49
2.10. Математическая обработка полученных данных 49
Глава 3. Эпидемиология и факторы риска поздних преждевременных родов. Клиническая характеристика групп 50
3.1. Эпидемиология поздних преждевременных родов. Перинатальные исходы преждевременных родов .50
3.2. Клиническая характеристика групп. Факторы риска поздних преждевременных родов 53
Глава 4. Факторы риска и прогностические критерии неблагоприятного постнатального исхода при поздних преждевременных родах .74
4.1. Факторы риска развития осложнений периода новорожденности при поздних преждевременных родах 75
4.2. Структура заболеваемости новорождённых при поздних преждевременных родах 90
4.3. Анализ гистологического исследования плацент при поздних преждевременных родах в зависимости от постнатального исхода 91
4.4. Прогностическое значение неинвазивных методов пренатальной диагностики в отношении постнатального исхода и заболеваемости новорождённых при поздних преждевременных родах .95
Глава 5. Профилактика заболеваемости новорождённых при поздних преждевременных родах 114
5.1. Эффективность антенатальной профилактики СДР в группах высокого риска реализации постнатальных осложнений .114
5.2. Влияние пренатального профилактического курса антибактериальной терапии на постнатальный исход новорождённых .127
5.3. Структура заболеваемости новорождённых на 2 –ом этапе исследования. Сравнительная оценка эффективности медикаментозной профилактики заболеваемости новорождённых при поздних преждевременных родах..135
Глава 6. Обсуждение результатов .140
Выводы 166
Практические рекомендации 168
Список использованной литературы
- Диагностическое значение методов оценки зрелости плода. Прогностические критерии реализации СДР при поздних преждевременных родах
- Общие принципы ведения пациенток 1-го этапа исследования
- Клиническая характеристика групп. Факторы риска поздних преждевременных родов
- Структура заболеваемости новорождённых при поздних преждевременных родах
Диагностическое значение методов оценки зрелости плода. Прогностические критерии реализации СДР при поздних преждевременных родах
Причиной дыхательной недостаточности может быть развитие воспалительного процесса (пневмонии) при наличии внутриутробной инфекции, поражение структур ЦНС, ответственных за спонтанное дыхание, а также абсолютный или относительный дефицит сурфактанта.
Термин «синдром дыхательных расстройств» (СДР) объединяет приобретённые заболевания лёгких неинфекционного генеза, формирующихся в пренатальном и раннем неонатальном периодах и проявляющихся ранним возникновением (в первые 48 часов жизни) и быстрым нарастанием симптомов дыхательной недостаточности на фоне угнетения жизненно важных функций организма и развитию гипоксии. Этот синдром включает ателектазы лёгких, болезнь гиалиновых мембран и отечно-геморрагический синдром. Клиническая картина «респираторного дистресс синдрома» впервые описана Hochheim в 1903 году (56). В 1947 году Gruenwald подтвердил наличие жидкости обладающей свойством, снижающим поверхностное натяжение в лёгких (51), а в 1956 году Clements впервые назвал компоненты снижающие поверхностное натяжение «лёгочным сурфактантом» и предположил их центральную роль как антиателектатический фактор (38).
Эпителий дыхательных путей развивается из прехордальной пластинки. В развитии легких выделяется железистая стадия – формирование бронхиального дерева (до 4 месяцев внутриутробного развития), каналикулярная стадия – образование респираторных бронхиол (4 – 6 месяц внутриутробного развития) и альвеолярная стадия – развитие основной массы альвеолярных ходов и альвеол (с 6 месяцев до 8 лет жизни). Каналикулярная стадия развития легочной ткани ассоциирована с синтезом липидов сурфактанта и, определяет реализацию СДР, также как стадия альвеоляризации связана с развитием БЛД.
Сурфактант - группа поверхностно-активных веществ липопротеидной природы, препятствующих спаданию альвеол на выдохе, способствующих мукоцилиарному клиренсу и участвующих в регуляции микроциркуляции в лёгких и проницаемости стенок альвеол. Сурфактант обладает бактерицидной активностью против грамположительных микробов и стимулирует макрофагальную реакцию в лёгких. Состав сурфактанта преимущественно представлен фосфолипидами (20%) - фосфатидилхолином (65%), фосфатидилглицеролом (5%), фосфатидилэтаноламином (5%), сфингомиелином (3%) и другими фосфолипидами (2%), а так же нейтральными липидами (10%) и белками - протеинами А, В, С (10%).
Сурфактант начинает вырабатываться у плода альвеолоцитами II типа с 20-24 недели внутриутробного развития и образует на поверхности альвеол тонкую плёнку. Особенно интенсивный выброс его происходит в момент родов, что способствует первичному расправлению лёгких. Именно этот механизм лежит в основе более низкой частоте развития СДР при физиологических родах, по-сравнению с кесаревым сечением. Период полураспада сурфактанта составляет от 10 до 20 часов.
Существуют два пути синтеза основного фосфолипидного компонента сурфактанта - фосфатидилхолина (лецитина). Первый механизм -метилирование фосфатидилэтаноламина (кефалина) с помощью метил-трансферазы. Этот путь осуществляется с 20-24 недели до 33-35 недели внутриутробного развития, но он легко истощается под влиянием гипоксии, ацидоза, гипотермии. Запасы сурфактанта до 35 недели гестации обеспечивают начало дыхания и формирование функциональной остаточной ёмкости лёгких. Второй механизм - образование лецитина из цитидиндифосфатхолина в присутствии фосфохолинтрансферазы, вступающего в реакцию с диглицеридом. Начинает действовать с 35-36 недели внутриутробного развития. Причинами развития СДР являются дефицит образования и выброса альвеолярного сурфактанта, его качественный дефект или инактивация на фоне морфологической незрелости легочной ткани, что в большинстве случаев характерно для недоношенности. Из-за отставания синтеза сурфактанта от темпов его распада, пропотевания богатой белком жидкости в альвеолярные пространства с отложением в них гиалиноподобного вещества, развивается ССДР с последующим присоединением тяжёлой гипоксемии, гиперкапнии, смешанного ацидоза, легочной гипертензии, развитием шока с системной гипотензией, гиповолемией и нарушением микроциркуляции, развитием полиорганной недостаточности, в том числе с расстройством функционального состояния головного мозга, гипотермией, функциональной кишечной непроходимостью и сердечной недостаточностью.
Степень тяжести и частота реализации СДР в первую очередь связана с гестационном сроком и внутриутробной инфекцией, прогрессивно снижается с увеличением срока беременности и степени зрелости плода и составляет в сроке 23-25 недели - 91%, в 26-27 недель – 88%, в 28-29 – 74% и в 30-31 – 52%. В 33-34 недели частота СДР стремительно уменьшается до 20%, в 35-36 недель – до 5%, при сроке 37 недель и более - менее 1%. Частота РДС при поздних ППР составляет 28,6% (34-36/6 недель) (69).
Клинически СДР проявляется симптомами раннего респираторного дистресса, включающими цианоз, одышку, втяжение грудной клетки, тахипноэ. Диагноз может быть подтверждён при рентгенографии грудной клетки, при которой обнаруживают классический симптом «матового стекла» и «воздушную» бронхограмму. Нередко фоном для развития дыхательной недостаточности является врождённая пневмония и, в этих случаях, клиническая картина будет сопровождаться симптомами системной воспалительной реакции новорожденного, вплоть до развития неонатального сепсиса.
Факторы риска СДР многочисленны и разнообразны. Как уже указывалось выше, к предрасполагающим факторам следует отнести внутриутробные инфекции, эндокринные дисфункции (сахарный диабет у матери, транзиторная гипофункция щитовидной железы и надпочечников у ребенка), острую кровопотерю в родах (гиповолемию), а так же переохлаждение новорожденного. Важным предрасполагающим фактором развития СДР является перинатальная гипоксия ЦНС, в том числе дистрибутивный и геморрагический шок, вызывающие спазм микроциркуляции, ишемию и ацидоз легочной ткани, а так же аспирационный синдром. Известно негативное влияние андрогенов на синтез сурфактанта. Развивающиеся лёгкие не только не являются инертной тканью к воздействию циркулирующих андрогенов, а наоборот, являются андроген метаболизирующей тканью, экспрессирующей ферменты, вовлечённые в синтез андрогенов и их инактивацию. Синтез и инактивация тестостерона при воздействии 17-гидроксистероид-дегидрогеназы (17HSD) 5 типа и 17-HSD 2 типа, соответственно, играют важную роль в развитии лёгких. В частности, в регуляции морфологических изменений и процессе созревания легочной ткани, принимают участие глюкокортикоиды, которые, в том числе усиливают синтез сурфактанта эпителиальными клетками 2 типа. Процесс созревания эпителиальных клеток 2 типа регулируется под влиянием эпителиально-фибробластных клеточных связей и вовлечения паракринных факторов, секретируемых фибробластами именно под стимулирующим влиянием глюкокортикоидов. Этот позитивный эффект глюкокортикоидов ингибируется андрогенами, связывающимися со специфическими рецепторами, присутствующими на фибробластах. Известны несколько механизмов метаболизма глюкокортикоидов, в том числе инактивация и реактивация их действия ферментом 17-HSD (93, 111). Необходимо подчеркнуть, что риск реализации СДР и других респираторных нарушений при ППР связан, в том числе, с методом родоразрешения и значительно возрастает при кесаревом сечении. Так, частота СДР при кесаревом сечении составляет в 36 недель - 9,2%, в 37 недель от 4,3 до 7,0%, в 38 недель от 2,2 до 3,0%, а в 39 и более недель от 0,1 до 1,0%. Таким образом, риск развития СДР при родоразрешении путем операции кесарева сечения при ППР в 1,5-2,0 раза выше, чем при влагалищных родах (115).
Общие принципы ведения пациенток 1-го этапа исследования
Высокая прогностическая ценность метода оценки биофизического профиля плода подчеркивается огромным большинством исследователей. Однако, фундаментальные работы, посвященные биофизическому профилю, проводились при доношенной беременности, что на наш взгляд может снижать ценность метода в ранние сроки гестации.
При проведении оценки биофизической активности плода нами взята за основу шкала, предложенная Vintzileos (1983). В целях соблюдения условий "чистоты" эксперимента исследования проводились в одинаковое время суток с 10.00 до 12.00 часов. При анализе полученных результатов нами рассчитана прогностическая ценность каждого параметра шкалы БФП с учетом постнатального исхода беременности, а так же проведен анализ связи дискретных параметров БФП и основной постнатальной патологии новорожденных.
Учитывая влияние ряда медикаментов на поведенческий статус плода, накануне исследования беременным не проводилось лечение седативными препаратами и транквилизаторами. Оценку дыхательных движений, двигательной активности, мышечного тонуса и объема околоплодных вод производили в течение 10 - 15 минут после получения результатов нестрессового теста.
Допплерометрия проводилась на аппарате ALOKA – SSD 4000 (Япония) с использованием конвексного датчика частотой 5,0 МГц в цветном и энергетическом режиме эхо - сигнала по общепринятой методике в одинаковое время суток после еды. Оценивался уголнезависимый параметр скоростей кровотока в артерии пуповины, нисходящем отделе аорты плода и обеих маточных артерий - систоло - диастолическое отношение (СДО). Оценка индексов кровотока проводилась как при скрининговом, при поступлении беременных в стационар, так и динамическом обследовании. Интерпретацию результатов оценки состояния плода проводили ретроспективно на основании постнатального исхода. Применение цветного допплеровского картирования позволило визуализировать и провести изучение кривых скоростей кровотока плода в артериальном протоке, венозном протоке, легочных артериях, а так же в периферических сосудах легких. Исследование проводили с использованием программного обеспечения ECHOWAVE II ультразвукового аппарата TELEMED, созданного на основе ультразвуковых сканеров EchoBlaster, LogicScan.
С целью изучения внутрисердечного кровотока и легочной гемодинамики плода нами проведено исследование и анализ следующих параметров: (1) пульсационного индекса, (2) пиковой скорости систолического (PSV) и диастолического кровотока (EDV), (2) средней скорости кровотока (Vmean) и интеграла скорости кровотока (time velocity integral, TVI), вычисляемый, путем измерения площади допплеровского спектра на КСК за полный сердечный цикл.
При неэффективности токолитической терапии и развитии родовой деятельности роды велись консервативно по общепринятым принципам ведения преждевременных родов. Интранатальный мониторинг функционального состояния плода осуществляли путем непрерывной кардиотокографии. В родах проводили динамический мониторинг параметров гемодинамики роженицы. Обязательным при ведении родов у пациенток с ПРПО являлась термометрия (при длительном безводном промежутке – почасовая термометрия), оценка диуреза, лейкоцитоза и, по показаниям, уровня С-реактивного белка и прокальцитонина. При развитии родовой деятельности с интактными плодными оболочками их разрыв происходил в 1 периоде родов спонтанно или путем амниотомии при открытии акушерского зева на 4-6 см. С целью снижения родового травматизма, профилактики и коррекции дискоординированной родовой деятельности проводили обезболивание родов путем эпидуральной аналгезии в перманентном режиме (ЭДА). Для проведения ЭДА использовали 0,5% раствор Маркаина – А (бупивакаин/эпинефрин) (AstraZeneca, Швейцария), дозу препарата подбирали индивидуально в каждом конкретном случае. Предварительную гидратацию проводили растворами, не содержащими глюкозу, так как быстрая инфузия раствора глюкозы может приводит к развитию у новорожденного метаболического ацидоза, реактивной гипогликемии, а также повышает вероятность возникновения желтухи. Перед началом регионарной блокады с целью профилактики гипотензии производили катетеризацию периферической вены и инфузию 1000-1200 мл физиологического раствора со скоростью 30 – 35 мл/мин. Первичная доза Маркаина - А соответствовала 0,4 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза подбиралась индивидуально с учетом достижения эффективного аналгетического эффекта. Общая доза соответствовала 40 – 60 мг.
Клиническая характеристика групп. Факторы риска поздних преждевременных родов
Наши данные показали, что почти у половины беременных (48,6%) с патологическим ростом цервико-вагинальной микрофлоры без проведения АБТ реализовались неонатальные осложнения, потребовавшие госпитализации в ОРИТ. При этом в физиологическое детское отделение преимущественно поступили новорождённые, у матерей которых отсутствовал патологический рост флоры или проведена антибактериальная терапия (98,2%). Представленные результаты подтверждают необходимость проведения скринингового микробиологического обследования беременных при угрожающих преждевременных родах и при выявлении патологического роста микрофлоры проведения антибактериальной терапии. К сожалению, малое количество лабораторных исследований, вошедших в анализ, не позволило нам идентифицировать преобладающего возбудителя, ассоциированного с реализацией неонатальных осложнений в целом или отдельных нозологических форм.
Анализ показаний и влияния метода родоразрешения на постнатальный исход при поздних преждевременных родах. Необходимость элективного прерывания беременности у 39,7% пациенток при ППР, определяет и выбор метода родоразрешения. Частота кесарева сечения при ППР сравнима при доношенной беременности и составила, по нашим данным, представленным в Главе 3, 18,7 и 24,8%, соответственно. Однако в структуре госпитализированных в ОРИТ, новорождённые после кесарева сечения составляют более 30 %. Мы провели анализ частоты кесарева сечения при преждевременных родах, в том числе при поздних преждевременных родах, и структуры госпитализации в зависимости от метода родоразрешения. Представленные на рисунке № 4.3 данные показали, что частота оперативного родоразрешения, в группе недоношенных новорождённых поступивших в ОРИТ прогрессивно возрастает с увеличением гестационного срока и при поздних преждевременных родах составила 31,6%, что достоверно выше, чем при преждевременных родах более ранних сроков гестации.
Преэклампсия средней и тяжелой степени явилась показанием для досрочного родоразрешения в 7,2% случаев ППР, что соответствует популяционной частоте тяжелой преэклампсии, из которых родоразрешено путем кесарева сечения 2,7% (n=30) и через естественные родовые пути 4,5% (n=49). При этом, 38% всех беременных с преэклампсией средней и тяжелой степени родоразрешены путем операции кесарева сечения, что, еще раз, подчёркивает необходимость тщательного наблюдения за течением беременности в конце 2-го – начале 3-его триместра и своевременного родоразрешения вне зависимости от срока гестации. В структуре показаний к кесареву сечению преэклампсия составила 14,7%. Таким образом, методы родоразрешения в рассматриваемых нами группах высокого риска неблагоприятного исхода при ППР были сопоставимы.
Учитывая высокую частоту родоразрешения путем кесарева сечения при ППР, нами проведен анализ структуры госпитализации новорождённых при ППР, в зависимости от метода родоразрешения представленный с таблице № 4.10.
По нашим данным, около 1/3 новорождённых, госпитализированных в ОРИТ были родоразрешены путём кесарева сечения, при этом только 14,13% детей, наблюдавшихся в физиологическом отделении были родоразрешены оперативно. Представленные данные статистически достоверны (p 0,05). При этом, исключение 7 случаев экстренного оперативного родоразрешения по поводу острой гипоксии, составившей 3,4% в структуре показаний к кесареву сечению, не повлияли на результат статистического анализа.
Таким образом, метод родоразрешения при поздних преждевременных родах не определяет постнатальных исход, при исключении случаев родоразрешения по поводу гипоксии плода, а проведение кесарева сечения не является гарантией благоприятного постнатального исхода.
Структура заболеваемости новорождённых при поздних преждевременных родах
Учитывая высокую частоту кесарева сечения при родоразрешении плодов с СЗРП 2 и 3 степени, в том числе обусловленную ухудшением функционального состояния по данным пренатальной диагностики, для исключения влияния метода родоразрешения на постнатальный исход и частоту госпитализации в ОРИТ нами проведён сравнительный анализ метода родоразрешения при СЗРП на 1-ом и 2-ом этапах исследования. Данные сравнительной оценки представлены в таблице № 5.2. исследования. p 0,01 при сравнении с частотой влагалищных родов на 1 этапе исследования. Представленные данные указывают на отсутствие достоверных различий в методе родоразрешения на обоих этапах исследования. Таким образом, проведение сравнительной оценки постнатального исхода в группе новорождённых с СЗРП является корректным.
Результаты сравнительной оценки влияния антенатальной профилактики СДР на структуру госпитализации новорождённых, представленные в таблице № 5.3. показали, что проведение глюкокортикоидной профилактики при СЗРП 1 степени не влияет на частоту госпитализации в ОРИТ и степень тяжести СДР. Частота госпитализаций новорождённых в ОРИТ ниже как в группах с приведённой профилактикой СДР, так и без профилактики, и составила 35,7 и 28,0%, соответственно. При СЗРП 2 степени проведение антенатального курса профилактики СДР снижает тяжесть состояния новорождённых и достоверно уменьшает риск госпитализации в ОРИТ с 41,8 до 22,2% и продолжительность интенсивной терапии. При развитии СЗРП 3 степени с задержкой роста более 3, антенатальная профилактика СДР, по нашим данным, приводит к снижению частоты тяжелых постнатальных осложнений и госпитализации в ОРИТ с 75,0 до 62,5%, однако эта динамика не достоверна. Это связано с длительным и, как правило, тяжелым поражением систем жизнеобеспечения плода и в ряде случаев, развитием полиорганной недостаточности. Кроме того, одной из причин развития СЗРП 3 степени могут быть наследственные заболевания, плохо поддающиеся терапии не только при беременности, но и после родов. Таким образом, при диагностировании СЗРП 3 степени, пролонгирование беременности с целью проведения антенатальной профилактики СЗРП не оправдано и, на наш взгляд, требует досрочного родоразрешения. Однако, при функционально стабильном состоянии плода проведение профилактики СДР может, в ряде случаев, уменьшить риск дыхательной дисфункции. Таким образом, проведение антенатальной профилактики СДР при СЗРП 2 и 3 степени достоверно уменьшает риск госпитализации в ОРИТ с 58,0 до 41,2%.
Данные, представленные в таблице № 5.4, показали достоверное уменьшение количества новорождённых с 1 и 2 степенью СЗРП, требующих длительного проведения интенсивной терапии более 7 суток, а также продолжительности госпитализации. В то же время, при СЗРП 3 степени тяжести, проведение антенатальной профилактики СДР не влияет на структуру госпитализации и продолжительность интенсивной терапии в ОРИТ.
Результаты проведённого исследования показали, что при СЗРП 1 степени, структура госпитализации новорождённых не связана с проведение глюкокортикоидной профилактики СДР, однако средняя продолжительность лечения в ОРИТ сокращается более, чем в 1,5 раза. Проведение антенатальной профилактики СДР при СЗРП 2 степени достоверно снижает частоту госпитализации новорождённых в ОРИТ и продолжительность интенсивной терапии. При СЗРП 3 степени, проведение профилактики СДР не влияет на частоту и продолжительность госпитализации в ОРИТ. Таким образом, на наш взгляд, при развитии СЗРП 2 степени необходимо проведение антенатальной профилактики СДР, позволяющий уменьшить тяжесть состояния новорождённых и сократить продолжительность интенсивной терапии. При СЗРП 1 степени проведение профилактики СДР возможно, что позволяет сократить продолжительность лечения в ОРИТ, однако достоверного положительного эффекта на постнатальный исход мы не получили. Отсутствие достоверного положительного эффекта курса профилактики СДР при СЗРП 3 степени, не позволяет утверждать о целесообразности ее проведения и диктует необходимость дальнейшего изучения особенностей течения неонатального периода у данной категории новорождённых и влияния глюкокортикоидной профилактики СДР на реализацию постнатальной патологии.
Влияние курса антенатальной профилактики СДР при поздних преждевременных родах на структуру и продолжительность госпитализации крупных ( 95 перцентиля) для данного срока гестации новорожденных.
Крупные размеры недоношенного плода, как показали собственные данные и данные литературы, ассоциированы с риском дыхательных нарушений, вероятно связанные с относительным дефицитом сурфактанта при увеличении площади альвеолярного пространства. Результаты нашего исследования показали, что около половины крупных, для данного гестационного срока новорождённых требовали интенсивной и реанимационной помощи после рождения. При этом проведение антенатальной профилактики СДР сокращало риск госпитализации в ОРИТ более, чем в два раза, с 43,6 до 15,4% (p 0,05). Данные сравнительной оценки представлены в таблице № 5.5.