Введение к работе
Актуальность темы диссертации
Эндометриоз относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний, сопровождается нарушениями менструальной и репродуктивной функций, стойким болевым синдромом, снижением трудоспособности больных (Л.В. Адамян, 2002, В.П. Баскаков, 1997). По наблюдениям Г.А. Савицкого и соавторов (2002), среди женщин, подвергшихся лапароскопическому обследованию по причине бесплодия за период 1989 2000 гг., частота наружного генитального эндометриоза (НГЭ) составила около 47%. Согласно статистическим данным, в последние годы отмечен значительный рост показателя заболеваемости эндометриозом (Э.К. Айламазян, 2002). Таким образом, проблема изучения патогенеза наружного генитального эндометриоза приобрела не только медицинское, но и социальное значение.
Результаты проведенных за последние десятилетия исследований подтвердили наличие изменений в иммунной системе больных с генитальным эндометриозом как на системном, так и на локальном уровнях (С.А. Сельков, 2002, E. Barcz, 2000, C. Siristatidis, 2006). Особое значение в развитии заболевания придают местным факторам иммунитета, в частности, макрофагам перитонеальной полости (N. Santanam, 2002, N. Rana, 1996). Прогрессирование или регресс наружного генитального эндометриоза могут быть обусловлены взаимодействием макрофагов со стромальными эндометриальными клетками с последующим синтезом цитокинов (интерлейкинов, факторов роста, интерферонов), которые либо способствуют гибели клеток, либо усиливают их пролиферацию (Barcz E., 2000, Cимбирцев А. С., 2002). Однако, роль отдельных цитокинов в патогенезе эндометриоза полностью не выяснена, результаты проведенных исследований противоречивы.
До настоящего времени ни один из видов лечения наружного генитального эндометриоза, в том числе и хирургического с удалением эндометриоидных очагов, не обеспечивает ожидаемого эффекта и не решает проблему полноценной ремиссии заболевания. Согласно литературным данным, частота рецидивов наружного генитального эндометриоза после комбинированной терапии может достигать 65% (C. М. Горбушин, 1997).
В связи с этим особый интерес представляют сообщения о патогенетическом значении иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении наружного генитального эндометриоза (Э. К. Айламазян, 1997, Н. Л. Крамарева, 2002, A. J. Stinleitner, 1993). При этом важным условием рационального использования иммуномодуляторов является их селективное назначение с учетом изменений не только системных компонентов иммунной системы, но и локальных факторов, способствующих формированию эндометриоидного очага.
Вышеприведенные данные оказали существенное влияние на формирование цели и задач настоящей работы.
Цель исследования
Изучить особенности состояния локальных и системных компонентов иммунной системы у больных с наружным генитальным эндометриозом в зависимости от степени тяжести заболевания.
Задачи исследования
-
Провести оценку состояния интерферонового статуса у больных с
НГЭ различной степени тяжести.
-
Изучить характер продукции провоспалительных интерлейкинов
интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-6 (IL-6) в эндометриоидных гетеротопиях и эутопическом эндометрии больных с НГЭ различной степени тяжести.
-
Исследовать секрецию инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I), трансформирующего фактора роста-1 (TGF-b1), васкуло-эндотелиального фактора роста (VEGF) в эндометриоидных гетеротопиях, эутопическом эндометрии у больных с НГЭ различной степени тяжести.
-
Выяснить особенности цитокинового профиля перитонеальной жидкости больных с НГЭ.
-
Оценить ангиогенный потенциал перитонеальной жидкости больных с НГЭ.
-
Изучить взаимосвязь между степенью тяжести наружного генитального эндометриоза и продукцией ангиогенных медиаторов в перитонеальной жидкости и эндометриоидных гетеротопиях.
Научная новизна работы
Проведенное исследование позволило уточнить роль некоторых системных и локальных компонентов иммунной системы в развитии наружного генитального эндометриоза.
Установлено, что формирование и функциональная активность очагов наружного генитального эндометриоза связаны с нарушением локального цитокинового баланса в эутопическом эндометрии и брюшной полости больных.
Впервые при тяжелых формах НГЭ в эутопическом эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях установлено снижение продукции полифункционального медиатора TGF-b1, обладающего антиангиогенным потенциалом.
Соответственно тяжести течения заболевания в эндометриоидных гетеротопиях впервые выявлено повышение продукции медиаторов, стимулирующих ангиогенез и пролиферацию (VEGF, IL-6) и одновременное подавление фактора, обладающего ингибирующими свойствами (TGF-b1).
При прогрессировании заболевания в эутопическом эндометрии установлено увеличение продукции ангиогенных медиаторов VEGF, IL-6 и снижение секреции TGF-1, что может свидетельствовать о повышенной способности клеток эндометрия у больных с НГЭ к пролиферации.
Впервые проведен сравнительный анализ пролиферативной активности человеческих эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926 под влиянием перитонеальной жидкости, полученной от больных с НГЭ и пациенток контрольной группы. Установлено, что перитонеальная жидкость больных НГЭ усиливает митотическую активность эндотелиальных клеток, что подтверждает ее высокий ангиогенный потенциал.
Изменение интеферонового статуса у всех больных НГЭ проявлялось повышением содержания общего сывороточного интерферона, снижением индуцированной продукции /-, -интерферонов.
Практическая значимость работы
Выявленное изменение секреции ангиогенных медиаторов (VEGF, IGF-I, IL-1, IL-6) в эндометрии и перитонеальной жидкости больных, а также фактора, проявляющего при НГЭ антиангиогенные свойства (TGF-b1), может быть использовано для оптимизациии методов диагностики и терапии заболевания с селективным использованием иммунокорригирующих препаратов – рекомбинантных цитокинов.
Показатель ангиогенного потенциала перитонеальной жидкости может быть применен для мониторинга проводимой терапии и прогнозирования тяжести течения заболевания.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
У больных с НГЭ обнаружены изменения состояния компонентов иммунной системы на системном и локальном уровнях.
-
При прогрессировании заболевания происходит изменение соотношения ангиогенных медиторов (VEGF, IL-6) и фактора, проявляющего при НГЭ свойства ингибитора ангиогенеза TGF-1 в эутопическом эндометрии и в эндометриоидных очагах. Нарушение локального цитокинового баланса в брюшной полости, а также высокий ангиогенный потенциал эутопического эндометрия может способствовать имплантации эндометриальных клеток и прогрессированию генитального эндометриоза.
-
Перитонеальная жидкость больных НГЭ обладает повышенным ангиогенным потенциалом, что может быть обусловлено высоким содержанием в ней ангиогенных медиаторов (IGF-I, IL-6, IL-1), способствующих возникновению и развитию эндометриоидных гетеротопий.
Апробация работы
Работа выполнена на отделении оперативной гинекологии и в лаборатории иммунологии ГУ НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Материалы диссертации доложены на VI Всероссийской медико-биологической конференции молодых ученых «Человек и его здоровье»
( Санкт-Петербург, 2003).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании сотрудников ГУ НИИ АГ имени Д. О. Отта 19 июня 2006 года.
Результаты исследования внедрены в работу отделения оперативной гинекологии ГУ НИИ АГ имени Д. О. Отта, ГУЗ родильного дома №1(специализированного), ГУЗ женской консультации №34. Материалы диссертации включены в практические занятия, лекции, семинары кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургского Государственного университета.
Объем и структура диссертации
