Введение к работе
Актуальность проблемы
Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению ломкости костей и увеличению риска переломов [Беневоленская Л И, 2003] Особое место в структуре остеопороза занимает постменопаузальный остеопороз, составляющий 85% в структуре первичного остеопороза [Сметник ВП, 2001] По мнению экспертов ВОЗ, остеопороз сегодня - одно из наиболее распространенных заболеваний; наряду с инфарктом миокарда, онкологической патологией и внезапной смертью он занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения [Беневоленская ЛИ, 1998] Не леченый постменопаузальный остеопороз является одной из основных причин инвалидизации женщин старших возрастных групп вследствие остеопоротических переломов Около 20% женщин умирают в течение 6 месяцев после перелома шейки бедра в результате серьёзных осложнений, а около 50% пострадавших становятся инвалидами [Johnell О , 2002, Torgerson D, 2002]. Согласно данным К.В. Краснопольской, суммарная частота переломов в возрастной группе старше 50 лет возрастает в 4-6 раз; среди женщин с переломами частота остеопороза равна 70% [Краснопольская К.В., 2000].
Установлено, что ведущую роль в развитии постменопаузального остеопороза играет дефицит половых гормонов, что приводит к ускорению процессов костного метаболизма и доминированию процессов резорбции костной ткани [Сметник В П., 2001; Беневоленская ЛИ., 2003] Однако, согласно эпидемиологическим данным, постменопаузальный остеопороз развивается лишь у 25-40% женщин в климактерии [Melton L.J , 1995, 1997]. Возникает вопрос почему же не у всех женщин развивается постменопаузальный остеопороз'' Ведь в постменопаузе гормональный статус у всех женщин характеризуется высоким уровнем гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) и низким об^шЭД^М ішиввіл і стероидов
CJ 09
JTSSr^ft
2 Следовательно, можно полагать, что определенную роль в развитии постменопаузального остеопороза играют и другие факторы, в частности, генетические Генетическую природу заболевания подтверждают половые и расовые различия в частоте и проявлениях постменопаузального остеопороза [Jones G, 1988; Ray NF, 1997], семейная предрасположенность к привычным переломам, высокая встречаемость заболевания у монозиготных близнецов [Slemenda С W, 1991; Grainge М J, 1999] Существенный вклад в изучение наследственных факторов остеопороза внесли работы по идентификации генов, вовлеченных в процесс остеогенеза Среди многих генов-кандидатов, детерминирующих развитие остеопороза, выделяют такие гены, как ген рецептора витамина D, cd-цепи коллагена первого типа, эстрогенового рецептора а, ИЛ-6 и ТФР-Р и т.д [Bernard М, 2001, Kobayashi N, 2002, Douroudis К., 2003] Однако полученные результаты неоднозначны и недостаточно воспроизводимы в различных этнических и географических популяциях [Беневоленская ЛИ, 1999, Agarwall S.K, 2000,]. При этом данных о роли генетических факторов в развитии постменопаузального остеопороза также недостаточно В связи с незначительным объемом проведенных исследований, эти данные нуждаются в дальнейшем уточнении, т к они не могут быть использованы самостоятельно при клиническом ведении больных с остеопорозом Кроме того, не установлена роль вышеперечисленных генов в детерминации возникновения остеопороза в постменопаузе у женщин, проживающих в Москве и Московской области В связи с этим весьма актуальным является определение возможной связи между постменопаузапьным остеопорозом и полиморфизмом вышеперечисленных генов, а также роль этих генов в детерминации минеральной плотности костной ткани различных участков скелета
Цель исследования:
Определить возможную связь между полиморфизмом генов рецептора
витамина D, al-цепи коллагена I типа, эстрогеновым рецептором а и
остеопорозом у женщин в постменопаузе, а также представить
эффективность гормональной и негормональной терапии
постменопаузал»ногоос*опорОза
Задачи исследования:
-
Оценить взаимосвязь между минеральной плотностью костной ткани поясничного отдела позвоночника, шейки бедра у женщин исследуемой группы и основными факторами риска развития постменопаузального остеопороза;
-
изучить ассоциацию полиморфизма генов рецептора витамина D, эстрогенового рецептора а, а1-цепи коллагена I типа с риском развития постменопаузального остеопороза у женщин, проживающих в Москве и Московской области;
3. оценить влияние генотипической изменчивости изученных полиморфизмов генов рецептора витамина D, эстрогенового рецептора а, аі-цепи коллагена I типа на вариабельность показателей минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника,
-
изучить ассоциацию Spl полиморфизма гена аі-цепи коллагена I типа с переломами запястья у женщин с постменопаузальным остеопорозом;
-
провести ретроспективную оценку реакции костной ткани на годичную гормональную и негормональную терапию постменопаузального остеопороза
Научная новизна:
В работе представлена комплексная оценка взаимосвязи минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и основных факторов риска остеопороза. Доказана роль генетических факторов в развитии постменопаузального остеопороза, а именно - изучена взаимосвязь между полиморфизмом генов рецептора витамина D, эстрогенового рецептора а, аі-цепи коллагена I типа и постменопаузальным остеопорозом у женщин, проживающих в Москве и Московской области Так, выявлена достоверная связь между полиморфизмом гена эстрогенового рецептора а и а 1-цепи коллагена I типа и риском развития остеопороза в
4 постменопаузе, тогда, как с полиморфизмом гена рецептора витамина D такой зависимости обнаружено не было Выявлено влияние полиморфизма изученных генов на вариабельность средних показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника Особенно четко была обнаружена такая связь с Fokl полиморфизмом гена рецептора витамина D
Также определена ассоциация Spl полиморфизма al-цепи коллагена I типа с частотой переломов запястья у женщин с постменопаузальным остеопорозом, проживающих в Москве и Московской области Проведена ретроспективная оценка реакции костной системы на гормональные и негормональные методы терапии у женщин с постменопаузальным остеопорозом В частности, подтверждена эффективность назначения непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии для лечения постменопаузального остеопороза и симптомов дефицита эстрогенов (нейровегетативные и психоэмоциональные расстройства) Доказана эффективность препарата группы бисфосфонатов фосамакса 70 как метода коррекции снижения минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе, обладающего к тому же выраженным анальгетическим действием
Практическая значимость
В работе выявлена необходимость своевременной диагностики постменопаузального остеопороза, особенно у женщин с переломами в анамнезе В ходе ретроспективного анализа гормонального и негормонального методов терапии постменопаузального остеопороза подтверждена эффективность заместительной гормонотерапии как метода лечения не только остеопороза, но и других проявлений дефицита эстрогенов в постменопаузе
При противопоказаниях к заместительной гормонотерапии или отказе от нее при постменопаузальном остеопорозе доказана эффективность фосамакса 70 - препарата группы бисфосфонатов, который оказывает выраженный антирезорбтивный эффект на костную ткань
Выявленная в работе роль генов рецептора витамина D, эстрогенового рецептора а и аі-цепи коллагена I типа в риске развития
5 постменопаузального остеопороза, а также в детерминации МПКТ поясничного отдела позвоночника позволит рекомендовать исследование на определение полиморфизма вышеуказанных генов для раннего доклинического выявления женщин высокого риска развития остеопороза в постменопаузе Своевременная диагностика возможного развития постменопаузального остеопороза позволит выбрать оптимальную терапию и начать профилактику данного заболевания
Положения, выносимые на защиту:
-
Несмотря на системный характер постменопаузального остеопороза, потеря костного вещества в различных сегментах осевого скелета происходит неравномерно и крайне индивидуально Установлена вариабельность локализации переломов с доминированием развития в дистальном отделе предплечья
-
Постменопаузальный остеопороз, минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и предрасположенность к возникновению остеопоротических переломов запястья связаны, наряду с другими факторами, с полиморфизмом генов рецептора витамина D, эстрогенового рецептора а и al-цепи коллагена первого типа.
-
Заместительная гормональная терапия эффективно восстанавливает минеральную плотность костной ткани и купирует симптомы дефицита эстрогенов (нейровегетативные и психоэмоциональные расстройства). При отсутствии симптомов климактерического синдрома высокоэффективными антирезорбтивными средствами служат препараты группы бисфосфонатов, оказывающие выраженное протективное влияние на костную ткань и обладающие анальгетическим эффектом.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты данного исследования легли в основу подготовки образовательных программ для врачей, проходящих обучение в отделении гинекологической эндокринологии НЦАГиП РАМН, и применяются в работе
федерального центра «Здоровье женщин после 40 лет» Данные результаты также послужили основой циклов лекций для врачей России и СНГ по гинекологической эндокринологии и менопаузе, в том числе на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии ФШ10 ММА имени И М Сеченова
Апробация работы
Основные положения диссертации и результаты работы доложены и обсуждены на межклинической конференции сотрудников отделения гинекологической эндокринологии ГУ НЦАГиП РАМН 19 04 05 и заседании апробационной комиссии ГУ НЦАГиП РАМН 29 04 05 Также материалы диссертации доложены на II Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе (Москва, сентябрь 2004 г.)
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц и 4 рисунка Список литературы включает 181 источник (29 отечественных и 152 зарубежных авторов).
Работа выполнена в ГУ НЦАГиП РАМН (директор - акад РАМН, профессор В И Кулаков) на базе отделения гинекологической эндокринологии (руководитель - д м н , проф В П Сметник), а также лаборатории генетики ГУ Института ревматологии РАМН (руководитель -д.м.н. В.А. Мякоткин).
В соответствии с поставленной целью и задачами исследования, в ходе выполнения работы были обследованы 133 женщины в постменопаузе Из них 73 женщины с постменопаузальным остеопорозом в естественной
7 постменопаузе и 60 женщин, составивших группу контроля (средний возраст 60,6±6,6 лет), без остеопороза и не принимавших ранее антирезорбтивную терапию
Критерии включения в исследование- женщины в возрасте от 45 до 69 лет в естественной постменопаузе и доказанным остеопорозом' снижением МПКТ на -2 5 SD и более по Т-критерию в поясничном отделе позвоночника L2-L4 и /или в шейке бедра
Критерии исключения из исследования- женщины с вторичным остеопорозом - сахарный диабет, заболевание щитовидной железы, коры надпочечников, почечная недостаточность, кишечная малабсорбция, а также женщины принимающие медикаменты, влияющие на метаболизм костной ткани (кортикостероиды, антиконвульсанты и антикоагулянты).
Пациентки с постменопаузальным остеопорозом были распределены по группам, в соответствии с проводимой терапией на момент включения в исследование I группу составили 22 пациентки, не принимавших ранее антирезорбтивную терапию, а также терапию препаратами Са и витамина D Данная группа была разделена на 2 подгруппы в зависимости от времени постановки диагноза. Подгруппу 1а составили 12 женщин, которым на момент включения в исследование согласно данным DEXA, у которых был впервые диагностирован постменопаузальный остеопороз; подгруппу 16 составили 10 женщин с аналогичным диагнозом, но выставленным год и более тому назад Однако лечения данная подгруппа не принимала Подгруппа 16 послужила в нашем исследовании подгруппой сравнения II группу составили 10 пациенток, принимавших препараты Са и витамина D более 1 года III группу составили 12 пациенток, получавших в течение года лечение бисфосфонатами, в IV группу вошли 29 пациенток, принимавших лечение непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапией Данная группа была разделена на 2 подгруппы, в соответствии с длительностью проводимой терапии на момент включения в исследование' подгруппа IVa - 10 женщин, принимавшие терапию ЗГТ менее 1 года, подгруппа IV6 - 19 пациенток, получавшие ЗГТ более 1 года, но менее 2 лет
Пациентки были обследованы с применением комплекса наиболее информативных современных методов исследования Общеклиническое
8 обследование проводили по стандартной схеме, используемой в ГУ НЦАГиП РАМН, предусматривающей выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное гинекологическое обследование Всем участницам исследования минеральная плотность костной ткани (МПКТ) определялась методом двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрии в области поясничных позвонков L2-L4 и шейки бедренной кости (neck) Диагностика остеопороза осуществлялась согласно критериям ВОЗ (1994) Боли в костях оценивали по 10-балльной шкале. Выраженность нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств определяли с помощью индекса Куппермана. Частоты аллелей и генотипов PvuII и Xbal полиморфизма гена ER-a, BsmI и Fokl полиморфизма гена VDR, а также Spl полиморфизма гена COLIA1 были изучены с помощью полимеразной цепной реакции с последующей обработкой амплификатов соответствующими рестриктазами (PctI, Fokl, PvuII, Xbal, Msp20I), вертикального электрофореза рестрицированных фрагментов.
Статистический анализ результатов проведен с помощью пакета программ Microsoft Excel 7 для Windows 98 и специальной программы медицинской статистики «Biostat». В качестве характеристики относительного риска определяли отношение шансов и стандартный 95%-ный доверительный интервал.