Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1 Этиопатогенетические особенности гинекологической патологии с аномальными маточными кровотечениями 11
1.1.1 Этиопатогенетические особенности аномальных маточных кровотечений, не связанных с гестационным процессом . 12
1.1.2 Особенности гемостаза при аномальных маточных кровотечениях, влияющие на длительность метроррагии 19
1.2 Взаимосвязь аномальных кровотечений и экстрагенитальной патологии, особенности гемостаза при экстрагенитальной патологии 24
1.3 Мелатонин, его биологическое действие . 29
Глава 2 Объекты и методы исследования . 40
2.1 Объекты и дизайн исследования 40
2.2 Методы исследования . 44
2.2.1 Клинические методы . 45
2.2.2 Лабораторно–инструментальные методы . 47
2.2.3 Методы математико–статистической обработки полученных результатов 52
Глава 3 Результаты ретроспективного анализа 56
Глава 4 Клиническая характеристика групп проспективного исследования 65
4.1 Клинико–лабораторная характеристика 65
4.1.1 Клинико–анамнестические данные обследованных женщин 65
4.1.2 Клинико–лабораторные данные при поступлении . 71
4.1.3 Клинико–лабораторные данные при выписке и в динамике. 77
4.2 Характеристика гормонального статуса 82
4.2.1 Сравнительный анализ содержания гормонов в крови у женщин при поступлении и при выписке 82
4.2.2 Характеристика взаимосвязи между гормональным фоном, типом гемостаза и видом патологического субстрата у женщин основных групп на фоне проводимой терапии 88
Глава 5 Оценка эффективности предложенных лечебных мероприятий, анализ и обсуждение . 106
Выводы 130
Практические рекомендации . 133
Список литературы 134
Список сокращений и условных обозначений 164
- Этиопатогенетические особенности аномальных маточных кровотечений, не связанных с гестационным процессом
- Мелатонин, его биологическое действие
- Клинико–анамнестические данные обследованных женщин
- Характеристика взаимосвязи между гормональным фоном, типом гемостаза и видом патологического субстрата у женщин основных групп на фоне проводимой терапии
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Маточные кровотечения являются широко распространенной медицинской и социальной проблемой, особенно среди женщин в репродуктивном возрасте. В последние десятилетия отмечается рост частоты аномальных маточных кровотечений, что может быть связано с увеличением общего количества менструальных циклов у современных женщин в течение жизни, поскольку возраст менархе уменьшается, практикуется большой перерыв между родами и снижается частота лактационной аменореи. Высокая частота маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста влечет за собой не только медицинские, но и экономические последствия [Яглов В.В., 2007; Бодрягова О.И., 2008; Вельхиева Р.А., 2008; 2013;Татарчук Т.Ф. и др., 2013, 2014; Abbott A., 2002; Alaily A.B. at all., 2003; Albers J.R. at all., 2004; Telner D.E., 2007].
В этиопатогенезе аномальных маточных кровотечений (АМК) важную роль играет не только гинекологическая, но и экстрагенитальная патология (ЭГП). Это обусловлено как свойствами эндометрия (гормонально–зависимый орган– мишень) тонко реагировать на любые изменения гормонального статуса на уровне целостного организма, так и особенностями работы системы гемостаза, тесно взаимосвязанной с гормональным статусом и с функциями других органов и систем в организме в целом [Яглов В.В., 2007; Вдовиченко Ю.П., 2012; Татарчук Т.Ф., 2013, 2014; 2015; Григорян О.Р., 2015; 2015; 2016].
Женщинам с АМК, при поступлении в стационар, традиционно проводится
экстренная гемостатическая терапия (консервативный и хирургический гемостаз),
включенная в действующие протоколы ведения больных и стандарты оказания
медицинской помощи (приказ Министерства Здравоохранения Российской
Федерации от 1 ноября 2012 г. №572н, приказ Министерства Здравоохранения
Российской Федерации от 24 декабря 2012 г. №1473н). При этом не учитываются
полиэтиологичность данной патологии, влияние различных отягощающих
факторов, индивидуальные особенности организма и состояние других органов и
систем, особенно при сопутствующей ЭГП. Поэтому на современном этапе при
лечении таких пациенток оптимизация проводимой терапии с учетом
этиопатогенетических особенностей как гинекологической, так и
экстрагенитальной патологии, повышение эффективности проводимого лечения, реабилитация, профилактика рецидивов АМК и прогрессирования ЭГП, обеспечение преемственности в работе стационара и амбулаторного звена, сохранение репродуктивного потенциала и улучшение качества жизни остается актуальной.
Цель исследования. Повысить эффективность лечения АМК, не связанных с гестационным процессом, у женщин репродуктивного возраста в сочетании с ЭГП путем изучения особенностей обменно–метаболических процессов и гормонального фона и на этой основе разработать патогенетически обоснованную схему оптимизации лечения АМК.
Задачи исследования:
-
Провести ретроспективный анализ медицинской документации женщин с АМК и определить отягощающие факторы, способствующие возникновению маточных кровотечений, особенности преморбидного фона их возникновения.
-
Провести анализ состояния здоровья женщин репродуктивного возраста, у которых возникло АМК, для определения структуры гинекологической патологии и ЭГП у этих женщин.
-
Изучить гормональные показатели гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой системы и обменно-метаболических процессов у женщин с АМК и установить корреляционные связи между ними.
-
На основе полученных данных разработать научно обоснованную схему оптимизации лечения АМК у женщин репродуктивного возраста в сочетании с ЭГП.
-
Оценить и внедрить в практику здравоохранения патогенетически обоснованную схему оптимизации лечения АМК у женщин репродуктивного возраста в сочетании с ЭГП.
Научная новизна. В представленной работе впервые проведены
полигенетические параллели между преморбидным фоном, соматическим и
гинекологическим статусом, на фоне которых возникают АМК у женщин
репродуктивного возраста. Доказано, что наличие ЭГП, на фоне которой
развивается АМК, создает взаимоотягощающие условия течения данных
нозологических единиц. Впервые были изучены показатели гипоталамо-
гипофизарно–надпочечниково–яичниковой системы и их взаимосвязи с обменно-
метаболическими процессами, раскрыты особенности формирования
адаптационного синдрома на фоне тканевого, дисгормонального,
дисметаболического и психологического стресса у женщин с АМК и
сопутствующей сочетанной ЭГП, разработан комплекс лечебно–
профилактических патогенетически обоснованных мероприятий, повышающих
эффективность лечения АМК и являющихся профилактикой рецидивирования
АМК и прогрессирования сопутствующей ЭГП.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные
результаты дали возможность разработать патогенетически обоснованную схему
оптимизации лечения АМК у женщин репродуктивного возраста в сочетании с
ЭГП с учетом индивидуальных особенностей организма, обменно–
метаболических процессов. Внедрение её в практику здравоохранения позволило оптимизировать лечебный процесс, повысить эффективность проводимого лечения и сделать его патогенетически обоснованным с учетом не только гинекологической патологии, сопровождающейся маточными кровотечениями, но и сопутствующей ЭГП, обеспечить реабилитацию, профилактику рецидивов аномальных маточных кровотечений и прогрессирования сопутствующей экстрагенитальной патологии.
Методология и методы исследования.
Объект исследования. АМК, не связанные с гестационным процессом, у пациенток среднего репродуктивного возраста c сопутствующей сочетанной ЭГП (гипертоническая болезнь I степени, ожирение II степени).
Предмет исследования. Показатели соматического и гинекологического
статуса, гипоталамо–гипофизарно–надпочечниково–яичниковой системы и
обменно–метаболических процессов у женщин с АМК, не связанным с гестационным процессом, и сопутствующей сочетанной ЭГП.
Методы исследования. Клинические, биохимические, иммуноферментные, инструментальные, гистологические, статистические методы.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Сопутствующая ЭГП в весомом проценте случаев отягощает течение
гинекологической патологии и является осложняющим течение заболевания
фактором, что диктует необходимость оптимизации проводимой терапии с учетом
этио-патогенетических особенностей как гинекологической, так и ЭГП.
2. Большинство женщин с АМК и сочетанной ЭГП, имеют более
отягощенный преморбидный фон, более высокий индекс Кетле и уровень тревоги
по Гамильтону, скрытые дисметаболические и дисгормональные нарушения, что
свидетельствует о необходимости учета данных отягощающих течение
заболевания факторов при выборе дальнейшей тактики ведения пациенток.
-
Применение в ходе лечения препарата мелатонина способствует более быстрому формированию адаптационного синдрома на фоне тканевого, дисгормонального, дисметаболического и психологического стресса у женщин с АМК и сочетанной ЭГП, что подтверждается как клинически (остановка кровотечения, снижение уровня тревоги по Гамильтону, нормализация менструального цикла), так и лабораторно (выраженный рост уровня кортизола и стабильность уровня мелатонина крови поддерживают адекватную структуру первой фазы стресса; происходит нормализация как гормонального фона, так и показателей обменно–метаболических процессов, определяются соответствующие корреляционные связи).
-
Прием препарата мелатонина у женщин с АМК и сопутствующей ЭГП обладает синхронизирующим и нормализующим гормональный баланс эффектом независимо от изначального фона и уровня его нарушения.
5. Прием препарата мелатонина у женщин с АМК в сочетании с ЭГП
способствует наступлению гемостаза, обладает долгосрочным эффектом:
восстанавливает регулярный менструальный цикл, является профилактикой
рецидивов АМК и прогрессирования сопутствующей ЭГП.
Степень достоверности результатов. Достоверность полученных
результатов обеспечивалась методологически обоснованным планированием и проведением исследования, системой адекватных и взаимодополняющих методик, репрезентативной выборкой исследуемых, использованием методов статистического анализа полученных данных – программа «Statistica 10,0» (демонстрационный вариант) и модули системы Microsoft Excel.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации были представлены: на Всеукраинской научно–практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Современные аспекты медицины и фармации – 2013» (г. Запорожье, Украина, 2013 г.); V (67) Международном научно–практическом конгрессе студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины» (г. Киев, Украина, 2013 г.);
Международной научно–практической конференции «Медична наука та практика: виклики і сьогодення» (г. Львов, Украина, 2013 г.); V международной научно–практической конференции «От эмбриона к человеку» (г. Новосибирск, Россия, 2013 г.); международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (г. Судак, Украина, 2013 г.); XVI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (г. Москва, Россия, 2015 г.).
Внедрение результатов работы в практику. Материалы
диссертационного исследования (в частности оптимизированная схема
обследования и лечения АМК в сочетании с ЭГП у женщин репродуктивного возраста) были внедрены в клиническую практику гинекологического отделения ГБУЗ РК «Феодосийский медицинский центр» ОСП Родильный дом с женской консультацией (г. Феодосия, Республика Крым) и гинекологического отделения ГУ «Луганский перинатальный центр» (г. Луганск).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации
опубликовано 13 работ, из которых: 5 статей – в профильных журналах, входящих в перечень, утвержденный ВАК Украины и 4 из них признанных в качестве публикаций в рецензируемых научных изданиях в Российской Федерации без срока ограничения («Об аттестации лиц, признанных гражданами Российской Федерации» 02.10.2014 г. №13-3869) и 2 статьи – в профильном журнале России, входящем в перечень, утвержденный ВАК Российской Федерации; 6 работ в сборниках материалов и тезисов конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 165 листах компьютерного текста (Time New Roman 14) и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, двух глав собственных исследований, анализа и обобщения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы. Библиографический перечень содержит 276 наименований работ, из них 200 кириллицей и 76 латиницей. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 19 рисунками.
Этиопатогенетические особенности аномальных маточных кровотечений, не связанных с гестационным процессом
Аномальные маточные кровотечения, не связанные с гестационным процессом, могут быть обусловлены как патологией органов малого таза, так и системными экстрагенитальными заболеваниями [107, 167, 238, 240]. Универсальность термина «аномальное маточное кровотечение» состоит в том, что нет четкой грани в функциональном (на фоне отсутствия соответсвующих анатомических изменений) и органическом характере гинекологической патологии, вызвавшей метроррагию, т.к. например, при аномальном маточном кровотечении гистологически часто выявляется как нормальный эндометрий, так и патологический субстрат в виде гиперплазии эндометрия [72, 166, 171, 199, 238], эндометрита [4, 82, 124, 174, 189, 238], а этиопатогенетические особенности лейомиомы матки, гиперпластических процессов эндометрия, рака матки и других гинекологических нозологий включают дисгормональные нарушения [107, 166, 238].
Согласно литературным данным, существовало множество попыток классифицировать маточные кровотечения, с целью отразить этиопатогенетическую многогранность данной нозологии и прийти к единой универсальной терминологии. Согласно современным представлениям, аномальное маточное кровотечение – это всеобъемлющий термин, подразумевающий любое маточное кровотечение, не отвечающее параметрам нормальной менструации женщины репродуктивного возраста [167]. Рабочая группа XIX Всемирного конгресса акушерства и гинекологии Международной федерации акушеров и гинекологов (International Federation of Gynaecology and Obstetrics, FIGO), проходившего 4–9 октября 2009 года, установила, что аномальные маточные кровотечения подразделяются на: острые (эпизод обильного кровотечения, требующего срочного врачебного вмешательства с целью предотвращения дальнейшей кровопотери); хронические (увеличение продолжительности менструального кровотечения, укорочение менструального цикла, повышение объёма менструальной кровопотери более 80 мл в течение последних 6 месяцев); межменструальные (характеризуются обычно незначительными кровянистыми выделениями между чётко предсказуемыми сроками менструации) [167].
Также на XIX Всемирном конгрессе акушеров–гинекологов Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) Malcolm Munro предложил базовую классификацию маточных кровотечений, которая была опубликована в книге Аbnormal Uterine Bleeding (2010) [166, 167, 245, 262, 272].
Классификация была одобрена Исполнительным комитетом организации как «Классификационная система FIGO (PALMCOEIN) причин аномальных маточных кровотечений у небеременных женщин репродуктивного возраста» [134, 245]. Данная классификация включает 4 категории причин аномальных маточных кровотечений, связанных со структурными изменениями в репродуктивных органах, объединенных аббревиатурой PALM, и 5 категорий, не связанных со структурной патологией, объединенных аббревиатурой COEIN. Аббревиатура PALM составлена из заглавных букв структурных процессов в матке: Polyp (полип), Adenomyosis (аденомиоз), Leiomyoma (лейомиома), Malignancy (малигнизация) и hyperplasia (гиперплазия). Аналогично из заглавных букв нижеперечисленных нарушений сложилось название COEIN: Coagulopathy (коагулопатия), Ovulatory dysfunction (овуляторная дисфункция), Endometrial (эндометриальная дисфункция), Iatrogenic (ятрогенная) и Not yet classified (еще не классифицированная). Данная классификация позволяет кодировать этиопатогенетическую основу аномального маточного кровотечения в диагнозе [134, 167].
В настоящее время при оформлении медицинской документации продолжает ипользоваться общепринятая статистическая классификация медицинских диагнозов – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра (МКБ X), которая разработана Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и используется в здравоохранении для унификации методических подходов и международной сопоставимости материалов. Перечень нозологий с соответствующим кодированием по МКБ зафиксирован в «Стандарте специализированной медицинской помощи женщинам при аномальных кровотечениях (маточных и влагалищных) различного генеза», утвержденном в приказе Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 24 декабря 2012 г. № 1473н, и приказе Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н. К внесенным нозологиям отнесены: N92.0 – Обильные и частые менструации при регулярном цикле (периодические обильные менструации без дополнительного уточнения; меноррагия; полименорея); N92.1 – Обильные и частые менструации при нерегулярном цикле (нерегулярные кровотечения в межменструальном периоде; нерегулярные, укороченные интервалы между менструальными кровотечениями; менометроррагия; метроррагия); N92.2 – Обильные менструации в пубертатном периоде (обильные кровотечения в начале менструального периода; пубертатная меноррагия; пубертатные кровотечения); N92.3 – Овуляторные кровотечения (регулярные менструальные кровотечения); N92.4 – Обильные кровотечения в предменопаузном периоде (меноррагия или метроррагия: климактерическая, в менопаузе, предклимактерическая, в предменопаузе); N92.5 – Другие уточненные формы нерегулярных менструаций; N92.6 – Нерегулярные менструации неуточненные; N93.0 – Посткоитальные или контактные кровотечения; N93.8 – Другие уточненные аномальные кровотечения из матки и влагалища (дисфункциональные или функциональные маточные или влагалищные кровотечения без дополнительного уточнения); N93.9 – Аномальное маточное и влагалищное кровотечение неуточненное; N95.0 – постменопаузные кровотечения [68].
Согласно клинико–патогенетическому варианту выделяются овуляторные и ановуляторные маточные кровотечения [169, 240, 245], кодируемые по МКБ X как N92.1 и N92.3. Овуляторные кровотечения – это кровотечения при овуляторном менструальном цикле, возникающие, как правило, в результате нарушений на уровне эндометриальных факторов регуляции. В этом случае в эндометрии происходит нарушение метаболизма простагландинов и простациклинов, повышение фибринолитической активности, снижение продукции эндотелина, нарушение активности матриксных металлопротеиназ и множество других аномалий (включая нарушения местного кровотока, локального тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, соотношения цитокинов и других факторов роста).
Причиной овуляторных кровотечений достаточно часто являются воспалительные процессы гениталий, вегетоневрозы и т.д. К овуляторным аномальным маточным кровотечениям относятся также кровотечения, обусловленные недостаточностью лютеиновой фазы цикла (НЛФ). Среди основных этиопатогенетических вариантов НЛФ выделяют экстрагенитальные (тиреоидная дисфункция, гиперпролактинемия, инсулинорезистентность с гиперандрогенией) и связанные с дисфункцией яичников (нормогонадотропной и гипергонадотропной) [52, 240].
Аномалии фолликулогенеза и недостаточная функция желтого тела приводят к недостаточному синтезу прогестерона желтым телом и снижению его уровня в сыворотке крови. Прогестерон стабилизирует клеточные мембраны и участвует в процессах коагуляции. Эффекты его воздействия опосредованы и модулируются матриксными металлопротеиназами, цитокинами, простагландинами и другими ферментами лизиса, а также тканевыми факторами. Следовательно, снижение уровня прогестерона, имеющее место при недостаточности лютеиновой фазы цикла, может приводить к возникновению овуляторных кровотечений, которые проявляются клинически обильными менструальными кровопотерями на фоне укороченного или реже удлиненного менструального цила [59, 78, 160, 161, 167, 169, 215, 216, 240].
Ановуляторные кровотечения – это кровотечения при ановуляторном менструальном цикле, которые возникают в результате нарушений на одном из уровней гипоталамо–гипофизарно–яичниковой регуляции. Основу патогенеза ановуляторных кровотечений, как правило, составляют нарушения синтеза и освобождения гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) и пролактина или патология функции яичников, обусловливающая изменения ритма и уровня секреции половых стероидных гормонов (эстрадиол, прогестерон, тестостерон). В результате указанных изменений нарушаются процессы циклических превращений в эндометрии [59, 78, 160, 161, 167, 169, 215, 216, 240].
Ановуляторные кровотечения подразделяются на: эстрогенные кровотечения прорыва (гиперэстрогенные); эcтрогенные кровотечения отмены (гипоэстрогенные); гестагенные (прогестероновые) кровотечения прорыва; гестагенные (прогестероновые) кровотечения отмены. При каждом из указанных видов кровотечений в эндометрии происходят определенные отклонения от нормального циклического режима функционирования, связанные с дисбалансом (резким падением или наоборот – резким повышением) половых стероидных гормонов. Эстрогенные кровотечения прорыва (гиперэстрогенные) – это кровотечения, связанные с дисбалансом эстрогенов (постоянно низкие дозы эстрогенов вызывают длительные кровомазания, в то время как высокие дозы вызывают острые профузные кровотечения). Как правило, это ановуляторные кровотечения на фоне абсолютной или относительной гиперэстрогении при персистенции фолликула, когда не происходит овуляция и, соответственно, желтое тело не образуется.
Мелатонин, его биологическое действие
Одним из гормонов, поддерживающих гомеостаз в организме в целом, является мелатонин, продуцируемый как пинеалоцитами в эпифизе, так и экстрапинеально (в тимусе, поджелудочной железе, мозжечке, сетчатке глаза, желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, надпочечниках, щитовидной железе, мочеполовой системе, плаценте и других органах, в клетках крови – тучных клетках, лимфоцитах, естественных киллерах, тромбоцитах, эозинофильных лейкоцитах, а также в некоторых эндотелиальных клетках), что обеспечивает ему многообразие биологических эффектов, описанных в соответствующих работах [10, 11, 24, 49, 56, 66, 89, 103, 133, 141, 202, 205, 220, 228, 257, 271, 274]. Осуществляя контроль над эндокринной, нервной и иммунной системами, пинеальная железа интегрирует системный ответ на неблагоприятные факторы, действуя на резистентность организма [12]. Посредством мелатонина эпифиз участвует в организации суточного периодизма и в регуляции циклических процессов, образует систему «биологических часов» организма [12, 133, 179, 258, 271].
Мелатонин является производным биогенного амина – серотонина, который в свою очередь синтезируется из аминокислоты триптофана, поступающей с пищей. Активность ферментов, участвующих в превращении серотонина в мелатонин, подавляется освещением, информация о котором поступает от сетчатки глаза, поэтому производство этого гормона происходит в темное время суток. В среднем, в организме взрослого человека синтезируется за день около 30 мг мелатонина. Взаимодействие мелатонина с клетками может происходить различными путями. Мелатонин обладает амфифильными свойствами, то есть растворяется как в воде, так и в жирах. Благодаря этому он преодолевает все тканевые барьеры, свободно проходит через клеточные мембраны. Мелатонин может воздействовать на внутриклеточные процессы, как минуя систему рецепторов и сигнальных молекул, так и путем взаимодействия с ядерными и мембранными рецепторами, что обеспечивает многообразие и комплексность эффектов этого гормона в организме [9–13].
Мелатонин – мощный антиоксидант. Свободные радикалы, образующиеся в результате различных окислительных реакций в организме, оказывают множественные повреждающие эффекты на макромолекулы (нуклеиновые кислоты и белки), вызывая их деградацию. Механизм антиоксидантного действия мелатонина связан с тем, что, во–первых, мелатонин обладает выраженной способностью связывать свободные радикалы, в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов (ПОЛ) гидроксильные радикалы и экзогенные канцерогены, подавляет продукцию свободных радикалов кислорода, а, во-вторых, он активирует другой фактор защиты организма от свободно радикального повреждения – глютатионпероксидазу. Мелатонин является и первичным, и вторичным антиоксидантом, проникая внутрь всех клеток, оказывает антиоксидантное действие внутри, а не посредством специфических рецепторов, поэтому действует на все клетки. Рядом авторов доказано, что мелатонин по антиоксидантным свойствам превосходит витамин Е, глутатион, маннитол [12, 24, 25, 39, 42, 43, 49, 89, 121, 133, 191, 217, 246, 251, 264, 266].
Мелатонин оказывает иммуномодулирующее (стимулирующее клеточный иммунитет) действие (существует экстрапинеальный синтез мелатонина в клетках крови – тучных клетках, лимфоцитах, естественных киллерах, тромбоцитах, эозинофильных лейкоцитах), мелатонин восстанавливает работу тимуса, стимулирует выработку интерферона, интерлейкинов [9–11, 49, 133, 228]. Установлена функциональная связь между пинеальной железой и иммунной системой, осуществляющаяся посредством мелатонин–иммуно–опиоидной сети, что проявляется в способности активированных CD4+ и Т-лимфоцитов синтезировать и секретировать эндорфин и метэнкефалин. В то же время при гиперактивности иммунной системы мелатонин тормозит выработку цитокинов и снижает функцию активированных макрофагов и Т–хелперов. Таким образом, в основе мелатониновой иммуномодуляции лежит прямое воздействие через рецепторы на функцию лимфоидных органов и клеточных элементов крови, а так же опосредованно влияние через мобилизацию опиоидных механизмов и модификацию выработки кортикостероидов надпочечников [12, 24–30, 89, 98, 117, 267, 270].
Согласно литературным источникам длительное время считалось, что мелатонин оказывает антигонадотропное действие, недостаточность секреции мелатонина эпифизом приводит к повышенной выработке ФСГ и, следовательно, к персистенции фолликула, поликистозу яичников, общей гиперэстрогении. На этом фоне могут развиваться: гиперплазия эндометрия, аномальные маточные кровотечения [9-12]. Однако согласно современным данным представление о мелатонине как об универсальном ингибиторе гонадотропной функции достаточно упрощенное, т.к. в ходе опытов на животных при введении мелатонина на фоне продолжительного темнового периода проявляется антигонадотропный эффект, а введение в условиях нормального освещения – предотвращает атрофию гонад (т.е. гонадотропное действие). Возможно, такое нормализующее и регулирующее действие связано не с непосредственным влиянием мелатонина на выработку гонадотропных гормонов, а воздействие посредством релизин-гормонов, что подтверждается опытами на животных [12].
Так же установлено, что постоянное освещение, снижающее уровень собственного мелатонина, приводит к снижению чувствительности гипоталамуса к ингибирующему действию эстрогенов у крыс, к ановуляции и ускорению связанного с возрастом выключения репродуктивной функции у грызунов, к дисменорее и укорочению цикла у женщин [12]. Т.е. мелатонин способствует синхронной работе в системе гипоталамус-гипофиз-гонады, нормализуя цикличность в работе последней [131]. Мелатонин регулирует экспрессию эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (при повышении мелатонина повышается экспрессия последних, этим объясняется большая эффективность гормонотерапии при повышенном количестве мелатонина) [131]. Установлено, что мелатонин снижается при хронических воспалениях половых органов, рецидивирующей гиперплазии эндометрия [71]. Успешно мелатонин назначается при климактерических нарушениях [12, 50, 53–55, 73, 114–115, 120, 150, 175]. Ключевая роль в климактерических нарушениях отводится нарушению цикличности продукции гонадотропинов и половых стероидов на фоне изменения уровня мелатонина и общего старения организма [15, 128, 269]. Согласно литературным данным использование экзогенного мелатонина в комплексном лечении больных с гиперплазией эндометрия без атипии повышает эффективность лечения до 86,7% против 51,9% при традиционной терапии, мелатонин увеличивает экспрессию рецепторов половых стероидов [53–55, 71]. Так же выявлена значимость нарушений про- и антиоксидантных систем организма в патогенезе гиперпластических процессов матки и обосновано применение препаратов, обладающих антиоксидантной активностью в их комбинированном лечении, в частности мелатонина [73, 148], рассматривается возможность использования мелатонина при лечении генитального эндометриоза [200, 256], ановуляторного бесплодия (в частности при синдроме поликистозных яичников), при котором мелатонин выступает в качестве мощного антиоксиданта, регулирующего рост и созревание яйцеклеток [2], введения препаратов мелатонина в схемы вспомогательных репродуктивных технологий [87].
Установлено, что при повышении мелатонина крови уменьшается количество серотонина, т.к. мелатонин образуется из серотонина (этим объясняются сезонные депрессии, при которых на фоне недостатка света увеличивается количество мелатонина, а соответственно уменьшается количество серотонина). Однако если хронический стресс приводит к рассогласованию суточных биоритмов, то мелатонин нормализует последние, а при резких стресс индуцированных нарушениях работы надпочечников подключается к эндокринной регуляции, оказывая «поправочное» действие [10–11]. Применение в качестве лечения препаратов мелатонина способствует увеличению собственного серотонина – соответственно проявляется антидепрессивное действие [23, 56, 58, 151, 223, 227, 250]. Выявлено нейротропное и мнемотропное действие мелатонина (проявляется в виде антиоксидантного действия, ослабления глутаматной нейротоксичности, активирования факторов роста нейронов, ограничения апоптоза нервных клеток) [12, 18, 22, 24–30, 49], что дает возможность успешно использовать препараты мелатонина в неврологии (лечение инсульта, хронической церебральной сосудистой патологии) [49, 64, 90, 110, 121, 212–213, 228].
Согласно данным литературных источников при ожирении снижается уровень мелатонина, поэтому в спортивной медицине используется мелатонин для борьбы с ожирением, выявлена роль мелатонина в формировании пищевого поведения, установлена обратная связь между уровнем экскреции мелатонина с мочой и индексом массы тела [70]. Мелатонин также нормализует уровень липидов крови, снижает количество триглицеридов, глюкозы крови, свободных жирных кислот, атерогенного холестерина [98, 196, 211], положительно влияет на жироуглеводный обмен [12, 237, 248]. Угнетение функции эпифиза согласно данным литературы способствует развитию метаболического синдрома [12].
Клинико–анамнестические данные обследованных женщин
Для достижения поставленных целей и подтверждения выдвинутой нами рабочей гипотезы было проведено проспективное исследование пациенток с аномальным маточным кровотечением, не связанным с гестационным процессом, и с сопутствующей экстрагенитальной патологией (гипертоническая болезнь I степени и ожирение II степень).
В исследование были включены 96 пациенток гинекологического отделения Феодосийского родильного дома. Они составили две основные группы по 48 женщин. Всем женщинам проводилась стандартная экстренная гемостатическая терапия (согласно приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н, приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 24 декабря 2012 г. № 1473н), женщинам 1–й группы (І) дополнительно назначался препарат мелатонина (вита–мелатонин, производство – Киевский витаминный завод, таблетки по 3мг) в дозе по 6 мг на ночь, а женщинам 2–й группы (II) – нет. Контрольную группу составили здоровые женщины без какой-либо гинекологической и сопутствующей экстрагенитальной патологии, проходившие плановый профилактический осмотр.
Все женщины были среденего репродуктивного возраста (25–34 лет): средний возраст в группе I составил 30,8±3,1 лет, в группе II – 31,9±2,0 лет, в группе III – 30,3±3,4 лет. Оценивались клинико–анамнестические данные обследованных женщин как в ювенильном, так и в репродуктивном возрасте. Согласно анамнестическим данным, характеризующим этапы формирования репродуктивной системы, средний возраст менархе (около 13 лет), средний возраст установившегося регулярного менструального цикла (14–15 лет), возраст полового дебюта (15-16 лет) статистически значимо (р0,05) во всех трех группах не различались (таблица 4.1).
Длительность становления регулярного менструального цикла в основных группах (1-я группа - 1,63±0,42; 2-я группа - 1,58±0,19) была статистически значимо (р0,05) больше, чем в контрольной группе (1,07±0,17). При этом становление менструального цикла у большинства женщин проходило без особенностей.
У ряда женщин наблюдалась дисменорея (по 5 (10,4%) женщин в 1-й и 2-й группах, 1 (4,35%) женщина в 3-й группе). Полименорея наблюдалась у 9 (18,8%) пациенток как в 1-й, так и 2-й группах (таблица 4.2).
У всех женщин социальные условия в детском возрасте были удовлетворительные, среди перенесенных соматических заболеваний в детском возрасте отмечаются острые респираторные вирусные и детские инфекции. Почти у всех не было операций, только у 4 (8,3%) женщин 1–й группы и 3–й (6,3%) 2–й группы была аппендэктомия. Гинекологический анамнез в детском возрасте не отягощен у большинства женщин, только у четырех пациенток 1–й и 2–й групп наблюдались ювенильные аномальные маточные кровотечения.
Социальный анализ показал, что 46 (38,7%) пациенток были домохозяйками, 47 (39,5%) – занимались умственным трудом, 26 (21,8%) – физическим. Статистически значимых различий (2=7,01; df=4; р=0,135) по социальному составу в исследуемых группах выявлено не было (таблица 4.3).
По критериям включения в исследование основные группы составляли женщины с экстрагенитальной патологией: гипертонической болезнью I степени, медикаментозно коррегируемой по показаниям, и ожирением II степени. Кроме этого в анамнезе отмечалось, что полостные операции были у 22 женщин (10 (20,8%) – в 1–й группе; 11 (22,9%) – во 2–й), болезнь Боткина перенесли 5 женщин (3 (6,3%) – в 1–й группе; 2 (4,2%) – во 2–й). У остальных пациенток этих групп и контрольной группы анамнез был без особенностей.
Анализ анамнестических данных позволил оценить наличие гинекологической патологии у исследуемых женщин до госпитализации (таблица 4.4).
Гинекологический анамнез у женщин 3-й группы и 52 женщин основных групп (23 (47,9%) - 1-я группа, 29 (60,4%) - 2-я группа) не отягощен. Структура патологии, выявленной у остальных 44 (37,0%) женщин, была следующая. Эрозия шейки матки была у 11 (9,2%) пациенток обеих основных групп, аднексит - у 7 (5,9%), аномальные маточные кровотечения - у 17 (14,3%), полип эндометрия - у 1 (0,8%), киста яичника - у 5 (4,2%), эндометриоз - у 1 (0,8%), нарушения овариально-менструального цикла - у 2 (1,7%).
В структуре репродуктивного анамнеза отмечаются следующие особенности (таблица 4.5). Количество родов, абортов у пациенток основных групп было статистически значимо (р0,05) большим, чем у женщин контрольной группы. В 1-й группе родов было 1,42±0,94, медицинских абортов - 2,02±2,08, выкидышей - 0,13±0,39. Во 2-й группе родов было 1,54±0,99, медицинских абортов - 2,48±2,68, выкидышей - 0,42±0,65. В контрольной группе - родов было 0,74±0,92, абортов - 0,91±1,20, выкидышей 0,04±0,21.
На момент поступления регулярная половая жизнь отмечается в 1-й группе - у 22 (45,8%) женщин, во 2-й группе - у 24 (50,0%), 3-й группе - у 23 (100%), а, соответственно, нерегулярную половую жизнь отмечают в 1-й группе - 26 (54,2%) женщин, во 2-й группе - 24 (50,0%).
Предпочитаемый метод контрацепции в трех исследуемых группах в 100% - барьерный.
Согласно данным основных характеристик менструальной функции длительность менструации у большинства женщин находилась в пределах 4-6 дней (в 1-й группе - 5,2±1,4 дней; во 2-й группе - 4,9±1,3 дней; в 3-й группе 4,7±1,1 дней), наступает менструация через 26-30 дней (в 1-й группе - 28,0±1,7 дней; во 2-й группе - 27,8±2,9 дней; в 3-й группе - 27,6±2,6 дней) (таблица 4.6).
При опросе большинство женщин из основных групп и все женщины контрольной группы отмечали безболезненность менструации, умеренно выраженную интенсивность менструального кровотечения, регулярность менструального цикла. Только 10 (8,4%) пациенток из основных групп отмечали наличие дисменореи, 22 (18,5%) женщины указывали на обильную кровопотерю, 29 (24,4%) - на нерегулярность менструального цикла (таблица 4.7).
Характеристика взаимосвязи между гормональным фоном, типом гемостаза и видом патологического субстрата у женщин основных групп на фоне проводимой терапии
Для выявления и анализа клинико–морфологических параллелей между структурой гинекологической патологии и этиопатогенетическими особенностями заболевания у исследуемых пациенток на фоне проводимой терапии необходимо было оценить и сгруппировать результаты гистологического исследования патологического субстрата эндометрия. С этой целью был проведен кластерный анализ показателей состояния эндометрия и гормонального фона.
В результате оценки взаимосвязи между показателями гистологического исследования патологического субстрата (нормальный эндометрий, эндометрит, гиперплазия эндометрия без атипии, железистый полип эндометрия, железисто 89 фиброзный полип эндометрия, отсутствие результата при консервативном лечении) и гормональными показателями гипоталамо-гипофизарно надпочечниково-яичниковой системы (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон) были получены иерархические деревья, в которых можно выделить две группы показателей или два кластера переменных (рисунок 4.7).
Один кластер объединяет параметры, характеризующие изменения эндометрия (гиперплазия эндометрия без атипии, железистый полип и железисто-фиброзный полип эндометрия), с показателями концентрации гормонов ФСГ и ЛГ. Другой кластер объединяет показатели, характеризующие нормальное состояние эндометрия и его воспалительные изменения (эндометрит), а также – отсутствие результата (консервативное лечение), с параметрами концентрации гормонов эстрадиола и прогестерона. Такое распределение параметров по группам подтверждается методом К-средних (таблица 4.18).
Учитывая характер распределения параметров, характеризующих состояние эндометрия и этио–патогенетические особенности изменений в эндометрии (выраженный дисгормоноз – относительно или абсолютно «гипергомональный характер»), которые способствуют возникновению и удлинению маточного кровотечения, мы смогли условно выделить две категории переменной «гистология»: а) «гипергормональный» гистологический субстрат (сюда были включены – гиперплазия эндометрия без атипии, железистый полип эндометрия, железисто–фиброзный полип эндометрия); б) категория, объединяющая воспалительный субстрат (эндометрит), нормальный эндометрий (по гистологическому результату) и без результата (консервативный гемостаз).
Для характеристики взаимосвязей изучаемых параметров был проведен корреляционный анализ с использованием категориальной переменной «гистология».
В обеих группах при поступлении были выявлены однонаправленные связи между анализируемыми параметрами. Так, категориальная переменная гистология статистически значимо (р0,05) умеренно коррелировала с тремя показателями: мелатонином (r=0,47 в 1–й группе; r=0,26 во 2–й группе), ФСГ (r=0,83; r=0,33,), прогестероном (r=0,50; r=0,49). Мелатонин выявил сильную связь с кортизолом (r=0,70; r=0,72), ФСГ умеренно коррелировал с ЛГ (r=0,36; r=0,66), прогестероном (r=0,50; r=0,28) и кортизолом (r= -0,47; r= -0,44), ЛГ также проявил умеренную связь с эстрадиолом (r=0,58; r=0,34) и прогестероном (r=0,72; r=0,36), эстрадиол с прогестероном связаны сильно (r=0,76; r= -0,75) (таблица 4.19).
Мелатонин сохранил умеренную связь с кортизолом (r=0,72), ФСГ, сохранив проявленные при поступлении связи, проявил связь с эстрадиолом (r=0,31) и усилил связь с ЛГ (r=0,92), для ЛГ дополнительно проявилась связь с кортизолом, для эстрадиола и прогестерона изменения корреляции выявлено не было.
Во 2–й группе структура корреляций для категориальной переменной изменилась следующим образом: с ФСГ и прогестероном сохранилась, проявилась с эстрадиолом (r=0,33) и кортизолом (r= -0,33), не была выявлена с мелатонином и ЛГ. Мелатонин проявил взаимосвязь только с эстрадиолом (r= -0,44), ФСГ сохранила связь с ЛГ и кортизолом, а с прогестероном не проявил, ЛГ и эстрадиол сохранили свои связи.
Таким образом, нужно отметить, что колебания значений гормонального фона у женщин с аномальным маточным кровотечением зависит от состояния гистологического субстрата эндометрия с одной стороны и от проводимого лечения, с другой. В 1–й группе, пациентки которой получали дополнительно препарат мелатонина, после проведенной терапии проявилось больше корреляций, чем во 2–й группе, пациентки которой получали только стандартное лечение.
Для проверки полученных корреляций был проведен кластерный анализ случаев в обеих группах исследования с учетом категориальной переменной гистология и показателей концентрации гормонов в крови (мелатонин, ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон, кортизол), как при поступлении, так и при выписке.
Данные, полученные при поступлении в стационар женщин с аномальным маточным кровотечением, позволили выделить в каждой исследованной группе по два кластера (рисунок 4.8). Пациентки с «гипергормональным» патологическим субстратом эндометрия разделились на два кластера (24 (49%) – в кластер I, 8 (17%) – в кластер II), 8 (17%) женщин с эндометритом и нормальным эндометрием вошли в кластер I, а 8 (17%) пациенток, которым был проведен консервативный гемостаз, вошли в кластер II (рисунок 4.9 а). Евклидово расстояние между кластерами, вычисленное с помощью метода К-средних, было равно 1,17.