Введение к работе
Актуальность темы. Предменструальный синдром (ПМС) характеризуется физическими и психоэмоциональными проявлениями, которые нарушают соматическое и психическое состояние больных, могут приводить к снижению их работоспособности, отражаются на всей сфере коммуникативных отношений в профессиональной и личной жизни и тем самым создают условия для нервно-психической дезадаптации женщин. Распространенность ПМС высокая: заболевание отмечается у 20-80% женщин репродуктивного возраста (Сметник В.П., Туми-лович Л.Г., 2003; Tatarchuk T.F. et al., 2000; Houston A.M. et al., 2006), у 5-10% пациенток – в тяжелой форме (Domoney C.L. et al., 2003; Steiner M. et al., 2003).
Патогенез ПМС отличается гетерогенностью и взаимообуславливающим влиянием различных факторов. Сведения об эндокринных показателях, отражающих особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при предменструальном синдроме, противоречивы. В работах, посвященных изучению роли половых стероидов при ПМС, получены данные о недостаточности желтого тела и связанной с этим относительной гиперэстрогении при ПМС (Bck-strm T. et al., 2003), хотя другие авторы не подтверждают этих результатов, определяя нормальную (Ford O. et al., 2006) или даже повышенную функциональную активность желтого тела (Тарасова М.А. и др., 2007). Неоднозначны данные об уровне пролактина в крови при ПМС: имеются указания как о его повышении (Halbereich V. et al., 1976; Манухин И.Б. и др., 2001), так и об отсутствии такового (Лекарева Т.М., 2007).
При исследовании роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе предменструального синдрома получены разноплановые результаты: ряд авторов обнаружили увеличение содержания в крови альдостерона (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2005) и ренина (Rosenfeld К. еt al., 2008) во вторую фазу менструального цикла при ПМС, другие – не отмечают таких изменений функции РААС (Davidson B.J. et al., 1988).
Оценка обмена нейротрансмиттеров при ПМС – одно из направлений изучения патогенеза синдрома, итоги которого весьма разноречивы, особенно в отношении серотонина: опубликованы данные как о снижении серотонина в крови при появлении симптомов ПМС (Rapkin A.J., 1992), так и о повышении его уровня в
крови и суточном количестве мочи (Кулаков В.И., Серов В.Н., 2006; Шабалина А.Ю., 2009; Barton D.A. et al., 2008).
Учитывая неоднозначные и даже взаимопротивоположные результаты отдельных исследований звеньев патогенеза ПМС, необходимо комплексное изучение нейроэндокринных факторов, уточнение их роли в патогенезе предменструального синдрома.
В современной клинической медицине актуальным направлением исследований является определение значимых функциональных вариантов генов при различных заболеваниях. Подобные работы в зарубежной литературе в отношении предменструального синдрома единичны (Magnay J.L. et al., 2006; Huo L. et al., 2007; Gingnell M. et al., 2010), в отечественной литературе – не представлены. Генетические исследования необходимы для более глубокого понимания биологических предпосылок и генетически детерминированных механизмов развития предменструального синдрома, влияния наследственных факторов на симптоматику заболевания и, возможно, выбор терапии. В литературе не представлены комплексные исследования генетических и нейроэндокринных факторов в развитии ПМС.
В симптомокомплексе ПМС существенное место занимают проявления пограничного спектра нервно-психической патологии, среди которых преобладают эмоционально-личностные нарушения (Карвасарский Б.Д., 1982; Вассерман Л.И. и др., 2008). Изучение эмоционально-аффективных проявлений и личностно-типологических характеристик женщин с предменструальным синдромом, определение роли психосоциальных факторов, выявление факторов риска нервно-психической дезадаптации женщин с ПМС существенно и для оценки премор-бидного фона, и для понимания влияния хронического дистресса и устойчивости личности к нему.
С одной стороны, эмоционально-аффективные расстройства являются внешними проявлениями субъективного реагирования женщин, страдающих ПМС, на гормональные изменения, происходящие в организме в предменструальный период, фрустрирующие и дезадаптирующие их в реальной жизни (Henrick V. et al., 1998; Sugawara M. et al., 1997; Марторано Дж. и др., 1998; Серов В.Н. и др., 2008). С другой стороны, они провоцируют и способствуют усилению соматиче-
ских проявлений, что, в свою очередь, сопровождается нарастанием эмоциональной напряженности и личностного дискомфорта, препятствующих полноценной самореализации женщин. Сложные и неоднозначные по интерпретации причинно-следственных связей зависимости нарушений при ПМС определяют методологию изучения психосоматических и соматопсихических соотношений при этом заболевании. Данный подход отвечает современному биопсихосоциальному пониманию соматического и психического здоровья, адаптационной концепции ПМС (Cam-pagne D.M., Campagne G., 2007), отражает мультифакториальный характер этиопа-тогенеза заболевания (Татарчук Т.Ф. и др., 2003; Линде В.А., Татарова Н.А., 2005; Doyle C. et al., 2007), подчеркивает междисциплинарность проблемы, позволяет обосновать необходимость сочетания медикаментозной и психокоррекционной терапии предменструального синдрома.
Основные направления фармакологического лечения ПМС – применение эстроген-гестагенных средств (Backstrom T. et al., 1992; Coffee A.L. et al., 2006; Тарасова М.А. и др., 2007), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Halbreich U. et al., 2006; Barton D.A. et al., 2008), препаратов с антиальдостероно-вым действием, агонистов дофамина (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003) – требуют дальнейшего изучения с целью разработки рекомендаций по дифференцированному применению данных медикаментозных средств при различных клинических проявлениях ПМС.
Существенная распространенность ПМС, отсутствие единых взглядов на многокомпонентный патогенез предменструального синдрома, разночтения в оценке эффективности различных методов его лечения определяют необходимость дальнейшего изучения факторов риска и механизмов развития заболевания, критериев выбора оптимальной терапии. Влияние проявлений предменструального синдрома на соматический статус и психическую сферу женщин, риск их нервно-психической дезадаптации подчеркивают актуальность изучения ПМС в медицинском и социальном аспектах.
Цель исследования: изучить биологические и психосоциальные предикторы, включая роль гормональных факторов и нейротрансмиттеров, в патогенезе предменструального синдрома; разработать критерии выбора медикаментозной терапии при различных клинических формах заболевания.
Задачи исследования
-
Изучить частоту и степень выраженности клинических проявлений предменструального синдрома у женщин репродуктивного возраста, особенности их психосоциальных характеристик.
-
Изучить функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и полиморфизм генов рецепторов прогестерона PROGINS и эстрогенов ER-1 у женщин с предменструальным синдромом.
-
Изучить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента АCE у женщин с предменструальным синдромом.
-
Определить содержание нейротрансмиттеров (катехоламинов, серотони-на) и их метаболитов в моче и исследовать полиморфизм генов транспортеров се-ротонина 5-HTT и дофамина DAT-1 у женщин с предменструальным синдромом.
-
Определить уровневые и содержательные характеристики эмоционально-аффективных проявлений у женщин с предменструальным синдромом.
6. Изучить особенности личностно-типологических характеристик и реак
ций (отношений) личности пациенток на проявления предменструального син
дрома как предикторов психосоциальной дезадаптации при данном заболевании.
-
Проанализировать типологию и степень выраженности механизмов психологической защиты в общей структуре адаптации к проявлениям предменструального синдрома.
-
Провести анализ взаимосвязей между полиморфизмом генов рецепторов прогестерона PROGINS и эстрогенов ER-1, гена ангиотензин-превращающего фермента ACE, генов транспортеров серотонина 5-HTT и дофамина DAT-1 и эмоционально-личностными характеристиками женщин с предменструальным синдромом.
-
Изучить эффективность медикаментозной терапии эстроген-гестагенными препаратами при различных клинических формах предменструального синдрома.
10. Исследовать динамику основных показателей тромбоцитарного и плаз
менного звеньев системы гемостаза, естественных антикоагулянтов и системы
фибринолиза, а также уровня гомоцистеина в крови у женщин с предменструаль
ным синдромом при лечении эстроген-гестагенными средствами.
11. Изучить эффективность негормональной медикаментозной терапии (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, агонистами дофамина, препаратами с антиальдостероновым действием) при различных клинических формах предменструального синдрома.
Научная новизна и теоретическая значимость
На основании многокомпонентного анализа уточнен относительный вклад различных гормональных показателей, характеризующих функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также нейротрансмиттеров, в патогенез ПМС. Впервые изучено значение полиморфизма генов PROGINS, ER-1, ACE, 5-HTT, DAT-1 как генетических предикторов развития ПМС. Впервые показано сочетанное значение генетических и эндокринных факторов в развитии предменструальаного синдрома.
Показана взаимосвязь различных генотипов генов PROGINS, ER-1, ACE, 5-HTT, DAT-1 с клиническими проявлениями ПМС и оценена прогностическая значимость генетических факторов как предикторов психической дезадаптации при ПМС.
Впервые при многомерном психосоциальном исследовании проведен анализ эмоционально-аффективных проявлений и личностно-типологических характеристик женщин с ПМС. Оценена значимость клинических характеристик заболевания и психосоциальных факторов как предпосылок психической дезадаптации при ПМС.
Впервые представлен многокомпонентный анализ факторов риска возникновения ПМС и результатов клинического и психологического обследования женщин с ПМС, и показано, что патогенез предменструального синдрома следует рассматривать на основе биопсихосоциального подхода с учетом соотношений кли-нико-биологических, генетических и психосоматических факторов.
Оценена терапевтическая эффективность эстроген-гестагенных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, агонистов дофамина, препаратов с антиальдостероновым действием при различных клинических формах ПМС.
Впервые проведена сравнительная оценка динамики показателей коагуля-ционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, естественных антикоагу-
лянтов и фибринолиза, а также уровня гомоцистеина в крови у женщин с ПМС на фоне терапии монофазными эстроген-гестагенными препаратами при интраваги-нальном и пероральном введении.
Практическая значимость
Разработаны рекомендации по применению в терапии предменстурального синдрома эстроген-гестагенных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, агонистов дофамина, препаратов с антиальдостероновым действием с учетом особенностей клинических проявлений синдрома.
Разработана методика оценки пациенток перед применением эстроген-гестагенных препаратов с учетом медицинских критериев приемлемости ВОЗ (2004, 2009) с целью повышения безопасности данного варианта терапии ПМС.
Показано, что применение низкодозированных монофазных комбинированных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС вызывает изменения в системе гемостаза в пределах физиологических колебаний. Установлено, что у 15% женщин с ПМС имеет место гипергомоцистеинемия. В связи с тем, что влагалищное, по сравнению с пероральным, применение эстро-ген-гестагенных средств обладает наименьшим влиянием на систему гемостаза и не приводит к увеличению гомоцистеина в крови, влагалищный комбинированный препарат имеет приоритет для лечения отечной и легкой цефалгической форм предменструального синдрома.
Выявлены ассоциации генотипов генов транспортеров серотонина 5-HTT и дофамина DAT-1, гена рецептора эстрогенов ER-1, гена ангиотензин-превращающего фермента ACE с соматическими и психологическими проявлениями ПМС, учет которых предоставляет дополнительные возможности для индивидуализации медикаментозной терапии ПМС, в том числе при лечении эстроген-гестагенными препаратами (доза этинилэстрадиола, вариант гестагена).
Обоснована необходимость применения методик психологической диагностики у пациенток с ПМС независимо от клинической формы синдрома при различной степени его тяжести. Разработаны показания к психокоррекционным методам лечения пациенток с ПМС.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Патогенез предменструального синдрома характеризуется гетерогенностью. Наиболее значимыми его звеньями являются усиление функциональной активности желтого тела в лютеиновую фазу менструального цикла (повышение эстроген-прогестеронового соотношения без снижения уровня прогестерона в крови) и усиление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Реализация патогенетически значимых гормональных факторов связана с наследственными факторами, среди которых существенное значение имеет наличие «функционально активных» L-аллеля гена рецептора прогестерона PROGINS и D-аллеля гена ангиотензин-превращающего фермента ACE.
-
Генетические факторы (полиморфизм генов рецепторов прогестерона и эстрогенов (PROGINS, ER-1), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ACE) и транспортеров нейротрансмиттеров (5-HTT, DAT-1)) являются предикторами развития предменструального синдрома и ассоциированы с рядом его клинических симптомов, а также опосредованно определяют ряд эмоционально-личностных характеристик женщин с данным заболеванием.
-
В психической сфере предменструальный синдром по данным клинико-психологического и экспериментально-психологического исследования проявляется преимущественно эмоционально-аффективными расстройствами различной степени выраженности. Структура этих расстройств обусловлена не только системой личностного реагирования на клинические проявления заболевания, но и лич-ностно-типологическими (генотипическими) характеристиками женщин с предменструальным синдромом. Нарастание тяжести заболевания приводит к увеличению риска психической дезадаптации в форме соматоформных расстройств в психической сфере.
-
Психосоциальные факторы (особенности профессиональной деятельности, связанные с повышенной психоэмоциональной и физической нагрузкой, неудовлетворенность семейным статусом) являются предикторами развития предменструального синдрома, способствуют усилению эмоционально-аффективных проявлений и являются детерминантами риска психической дезадаптации при данном заболевании, что позволяет говорить о биопсихосоциальной обусловленности предменструального синдрома.
5. Эффективность различных вариантов медикаментозной терапии предменструального синдрома зависит от особенностей и выраженности его клинической симптоматики с учетом ведущих звеньев патогенеза заболевания. Применение методик психологической диагностики у пациенток с ПМС позволяет определить необходимость и направленность психокоррекционной терапии в комплексном лечении заболевания.
Апробация и внедрение результатов исследования в практику
Материалы диссертации представлены на международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), на XXI конгрессе международного общества по тромбозам и гемостазу (Женева, 2007), на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Патология шейки матки и генитальные инфекции: от теории к практике» (Москва, 2007), на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), на Российской научно-практической конференции «Новые технологии в репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2007), на 8-ом Национальном съезде акушеров-гинекологов и неонатологов Республики Беларусь (Витебск, 2007), на юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 2007), на Российском конгрессе «От проблем гинекологической эндокринологии к гендерным различиям старения» (Москва, 2008), на 2-ом междисциплинарном конгрессе с международным участием «Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции» (соматические и наркопсихиатрические аспекты) (Санкт-Петербург, 2008), на VIII и IX конференциях «Актуальные аспекты психосоматики в общемедицинской практике» (Санкт-Петербург, 2008, 2009), на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщины» (Уфа, 2009), на IV Региональной научно-практической конференции в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2010), на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика» (Москва, 2010).
Разработанные методы обследования и оценки пациенток с ПМС, критерии выбора и схемы медикаментозной терапии заболевания внедрены в работу жен-
ских консультаций № 32, № 8, № 5 Санкт-Петербурга, поликлинического отделения НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, используются при оказании амбулаторно-консультативной помощи в лаборатории свертывания крови ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства России; внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии, кафедры клинической и лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины (для студентов VI курса и врачей последипломного обучения) Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, в учебный процесс в рамках курса «Клиническая гемостазиология» факультета последипломного образования СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, кафедры репродуктивного здоровья женщины ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава), кафедры медицинской психологии и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета.
По теме диссертации опубликовано 2 главы в монографии, 34 научные работы (из них 13 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, 1 – в иностранном журнале), 3 учебных пособия, 2 методических рекомендаций.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 389 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (466 источников: 132 отечественных, 334 иностранных), приложений; иллюстрирована 173 таблицами, 32 рисунками.
