Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Ретрохориальная гематома и ее роль в генезе перинатальных осложнений 14
1.1. Частота встречаемости ретрохориальных гематом 14
1.2. Клиническое значение ретрохориальных гематом 15
1.3. Этиопатогенетические причины ретрохориальных гематом
1.3.1. Врожденные и приобретенные тромбофилии в генезе ретрохориальных гематом 22
1.3.2. Инфекционно-воспалительный фактор как причина ретрохориальных гематом... 26
1.3.3. Другие и неуточненные причины и ретрохориальные гематомы
1.4. От системных нарушений к локальным в патогенезе ретрохориальной гематомы 30
1.5. Вопросы терапии беременных с ретрохориальными гематомами 36
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Характеристика беременных женщин 43
2.2. Методы исследования
2.2.1. Сбор анамнеза, анкетирование 69
2.2.2. Акушерское обследование 69
2.2.3. Ультразвуковое исследование 69
2.2.4. Общелабораторное исследование 70
2.2.5. Гемостазиологическое исследование 70
2.2.6. Молекулярно-генетический анализ 72
2.2.7. Исследование на антифосфолипидный синдром 74
2.2.8. Исследование антисвертывающей системы крови 74
2.2.9. Методы определения иммунологических маркеров воспаления
2.2.10. Методы идентификации инфектов 75
2.2.11. Мониторинг течения и исходов беременности 77
2.2.12. Морфологическое исследование эндометрия и абортусов 78
2.2.13. Иммуногистохимическое исследование 78
2.2.14. Кариотипирование ворсин хориона 79
2.2.15. Методы статистической обработки результатов 79
Глава 3. Течение и исходы I триместра у беременных с ретрохориальными гематомами 81
3.1. Клинические особенности течения I триместра
3.2. Параметры ультразвукового исследования у беременных с ретрохориальными гематомами 84
3.3. Морфологический состав крови и гемостазиологические тесты у беременных групп сравнения
3.4. Инфекционный статус у беременных с ретрохориальными гематомами 101
3.5. Биохимический скрининг у беременных с ретрохориальными гематомами 109
Глава 4. Полиморфизмы генов системы гемостаза и фолатного цикла у беременных с ретрохориальными гематомами 114
Глава 5. Патоморфология, иммуногистохимия и последовательность формирования ретрохориальных гематом в I триместре 129
Глава 6. Течение и исходы II и III триместра у беременных с ретрохориальными гематомами 168
6.1. Течение и исходы II триместра у беременных с ретрохориальными гематомами в сроки до 22 недель 168
6.2. Течение III триместра у беременных с ретрохориальными гематомами 180
6.3. Состояние здоровья новорожденных, родившихся от матерей с РХГ 199
6.4. Прогностические маркеры задержки роста плода и преждевременных родов у беременных с ретрохориальными гематомами 205
Глава 7. Обсуждение полученных результатов 222
Выводы 249
Практические рекомендации 252
Список сокращений 255
Список литературы .
- Врожденные и приобретенные тромбофилии в генезе ретрохориальных гематом
- Ультразвуковое исследование
- Морфологический состав крови и гемостазиологические тесты у беременных групп сравнения
- Течение III триместра у беременных с ретрохориальными гематомами
Врожденные и приобретенные тромбофилии в генезе ретрохориальных гематом
Одним из первых исследователей, посвятивших научные труды ретрохориальным гематомам, был Nagy S. В 2003 году в журнале Obstetrics & Gynecology была опубликована статья Nagy S. «Клиническое значение субхорионических и ретроплацентарных гематом в I триместре беременности» [126]. Описано исследование, в которое включено 6675 пациентов, 182 из которых были с ретрохориальной гематомой, при этом РХГ сопровождалась наружным кровотечением в 71%, бессимптомное течение наблюдали в 29%. Результаты исследования Nagy S. показали, что у пациенток с РХГ был выше риск спонтанных абортов (18% против 9.5 %), преэклампсии (RR 4.0; CI 2.4, 6.7), отслойки плаценты (RR 5.6; CI 2.8, 11.1), преждевременных родов (RR 2.3; CI 1.6, 3.2), задержки роста плода (RR 2.4; CI 1.4, 4.1), рождения детей с меньшим весом (3272 против 3740) [126]. В 2005 году Nagy S. продублировал свои результаты [125].
В 2005 году Maso et al. провели ретроспективное исследование с включением 182 пациенток с внутриматочной гематомой в I триместре. Неблагоприятные исходы были у 38% пациенток (спонтанные аборты – у 14%, задержка роста плода – у 7,7 %, преждевременные роды – у 7,1%). При этом срок беременности 8 недель или менее был предиктором спонтанных абортов (OR, 2,6; 95% ДИ, 1.4-4.9), общий риск неблагоприятных исходов, особенно для самопроизвольного аборта, был в 2,4 раза выше у беременных с ретрохориальной гематомой, сформированной до 9-й недели [164]. Leite J. et al. [243] провели исследование, целью которого было оценить исход беременности, осложненной очень большой гематомой в I триместре. Из 8085 пациентов, прошедших ультрасонографическое исследование в клинике в сроки беременности 5-14 недель, 30 имели «очень большое» (более 50% от плодного яйца) внутриматочное кровоизлияние. Эти 30 пациенток были классифицированы в соответствии с исходом беременности: нормальный и неблагоприятный, возрастом матери, вагинальным кровотечением, копчико-теменным размером, гестационным возрастом на момент постановки диагноза гематомы, а также положением и размещением гематомы. Неблагоприятные исходы были у 46%, благоприятные у 54%. Пациентки с неблагоприятными исходами имели значительно более низкий гестационный возраст на момент постановки диагноза - 7 недель (5,7-8,4 недели) по сравнению с 8,4 недель у пациенток с благоприятными исходами (6,2-14 недель), но по копчико-теменному размеру, вагинальному кровотечению, позиции и расположению гематомы пациентки обеих групп были сопоставимы [243].
Norman et al. [291] опубликовали результаты ретроспективного исследования, в которое было включено 63966 женщин с ретрохориальной гематомой до 22 недель гестации. Результаты исследования: частота отслойки нормально расположенной плаценты у пациенток с ретрохориальной гематомой составила 3,65% по сравнению с 0,6% у здоровых беременных, частота преждевременных родов до 37 недель – 15% по сравнению с 10%, частота преждевременных родов до 34 недель – 5,3% по сравнению с 2,8%. Не было обнаружено отличий по таким осложнениям, как преждевременный разрыв плодных оболочек, задержка роста плода, антенатальная гибель плода, преэклампсия [291].
Tuuli et al. [222] опубликовали мета-анализ исследований, касающихся перинатальных исходов у пациенток с ретрохориальной гематомой: риск спонтанных абортов был выше в 2,18 раз, задержка внутриутробного развития в 2,9 раз, отслойка плаценты в 5,7 раз, частота преждевременных родов в 1,4 раза; преждевременного разрыва плодных оболочек в 1,64 раза у пациенток с ретрохориальной гематомой по сравнению со здоровыми пациентками. Не было найдено ассоциаций РХГ с преэклампсией, задержкой роста плода [222]. Soldo V. et al. [259] провели исследование, целью которого было оценить частоту РХГ в группе женщин с угрозой выкидыша и изучить вопрос о возможной взаимосвязи паритета, предыдущих выкидышей, размера, локализации гематомы и продолжительности вагинального кровотечения с исходом беременности. С вагинальным кровотечением и РХГ по данным УЗИ в присутствии живого эмбриона были 45 женщин (5,2%). Контрольная группа состояла из 807 женщин того же гестационного возраста, с вагинальным кровотечением, без сонографически подтвержденной ретрохориальной гематомы. Более высокая частота самопроизвольных выкидышей была у пациенток с РХГ, локализованной по задней стенке, и с повторными кровотечениями, размер же гематомы не оказывал влияния на частоту спонтанного выкидыша [259].
Таким образом, контраверсии вокруг роли ретрохориальной гематомы в гестационном процессе оставляют эту тему открытой для обсуждения.
По данным Chhabra A., Lin E.C. [120], субхорионическая гематома является наиболее распространенным ультразвуковым отклонением в присутствии живого эмбриона, вызывая вагинальное кровотечение у 25% всех женщин в течение первой половины. Сонографическая визуализация гематомы с констатацией данного факта очень важна, потому что беременные женщины с диагностированной гематомой имеют прогноз хуже, чем женщины без гематомы [120], наличие сонографически подтвержденной субхорионической гематомы увеличивает риск выкидыша, мертворождения, отслойки плаценты и преждевременных родов, по данным некоторых авторов до 50% [158]. Большинство авторов связывают исход беременности у пациенток с ретрохориальной гематомой либо с возрастом матери, либо с размерами, либо с гестационным сроком. По данным Chhabra A., Lin E.C. [120] исход беременности зависит от размера гематомы, возраста матери и гестационного срока. Частота выкидыша больше, чем старше женщина и больше размер гематомы, кровотечения в конце первого или во втором триместре также ухудшают прогноз беременности. В конце I и начале II триместра гематома может частично отделить плаценту от места ее прикрепления. Таким образом, прогноз пациентов с этим типом гематомы хуже прогноза больных с гематомой в начале первого триместра беременности [243, 119].
Наиболее значимыми экстрагенитальными факторами, ассоциированными с отслойкой хориона, являются реактивация вирусных инфекций, гипотиреоз, отягощенная наследственность по тромботическим факторам [14].
По данным Bhandari S. et al. [209], кровотечение во II половине беременности увеличивает риск преждевременных родов в два-три раза. Мнение научного сообщества о влиянии объёма РХГ на исход беременности также неоднозначно, и обсуждается этот вопрос на протяжении вот уже более чем 30-ти лет. Интересна эволюция взглядов двух учёных – Margi Mantoni и Jan Fog Pedersen. В их исследовании от 1981 года в трёх случаях при объёме РХГ более 50 мл был зафиксирован неблагоприятный исход (самопроизвольный аборт или преждевременные роды) [206]. В 1990 году, увеличив опытную группу до 23 человек, авторы выявили отсутствие достоверного влияния объёма РХГ на исход беременности [219]; а в результате дальнейших исследований учёные пришли к выводу, что РХГ в I триместре является распространённой и несущественной УЗ находкой [220].
Ультразвуковое исследование
Оценка хориона включала в себя описание структуры (фрагментированный хорион, без особенностей) и локализацию (передняя, задняя стенка, дно матки и область внутреннего зева). Фрагментированный хорион был отмечен лишь у двух женщин (0,4%), у 99,6% беременных хорион был без особенностей в общей выборке. У здоровых беременных наиболее частой локализацией хориона в 1 триместре была локализация по передней стенке (73,4%), в то время как у беременных с РХГ в равном проценте случаев отмечена локализация по передней стенке матки – в 31%, по задней стенки матки – в 31,4% и над внутренним зевом - в 32,3%, при этом предлежание хориона и локализация по задней стенке матки достоверно чаще отмечены у беременных с РХГ по сравнению со здоровыми (p=0,014 и p=0,0001) (таблица 1). По данным ISUOG, предлежание хориона не является обязательным в ультразвуковом протоколе в первом триместре, так как уже во втором триместре, при повторном УЗ-исследовании, предлежание не обнаруживается, ввиду так называемой «миграции плаценты» [190]. Однако, принимая во внимание научно-исследовательский характер настоящей работы, нами были подробно описаны и изучены все возможные УЗ характеристики на ранних сроках.
При эхографическом описании РХГ оценивали локализацию, структуру, размеры и объем гематомы. В нашем исследовании у беременных в основной группе корпоральная локализация гематомы встречалась чаще – у 277 беременных, чем супрацервикальная – у 191 беременных (таблица 1). При этом отставание КТР от срока более 7 дней встречалось у 13 беременных с корпоральной локализацией гематомы (4,7%), у 58 беременных (30,4%) с супрацервикальной локализацией гематомы.
Объем гематомы, ее размеры - это один из основных признаков, с которым большинство авторов связывают прогноз беременности. Объем гематомы выражали в см3, он варьировал от 0,012 см3 до 5,86 см3. Медиана (Ме) составила 1,5 см3, интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили) 0,21 -1,76 см3 (таблица 1).
Время образования РХГ оценивали по эхографическим признакам организации гематомы: у 154 (32,9%) отмечены не организованные гематомы, у 144 (30,8%) – с признаками организации, у 170 (36,2%) -организованные гематомы. При исследовании желточного мешка оценивали его размеры. Средне-внутренний диаметр желточного мешка у женщин в группе с РХГ был достоверно ниже по сравнению с беременными в группе контроля (р0,01). Не было выявлено достоверных различий по наличию образований яичников у беременных обеих групп, в то время как миома матки достоверно чаще обнаруживалась в группе с РХГ (таблица 1).
Отставание КТР от срока гестации более 7 дней было у 71 (15%) пациентки с ретрохориальной гематомой, при этом в когорте беременных, у которых впоследствии произошла неразвивающаяся беременность, этот признак фиксирован у 28,8%.
Таким образом, ультразвуковое исследование позволило нам охарактеризовать структуру и локализацию хориона, размеры и локализацию гематомы, особенности эмбриона и экстраэмбриональных структур, а также наличие образований в матке и яичниках.
У всех пациенток, прошедших по основному критерию в исследование, был собран анамнез: репродуктивный, гинекологический, соматический, тромботический (личный и семейный).
Средний возраст беременных с ретрохориальной гематомой составил 30,1±4,85 лет, контрольной группы 29,67±5,01 лет. Преобладающее количество женщин, вошедших в исследование, были в возрасте от 24 до 34 лет (рисунок 2).
В группе беременных с ретрохориальной гематомой 50% женщин имели возраст от 26 до 33 лет, в контрольной группе – от 25 до 33 лет, что говорит о сопоставимости групп по данному признаку (рисунок 3). Рисунок 3. Возраст беременных с ретрохориальной гематомой и в контрольной группе. Данные представлены в виде диаграммы размаха
У беременных, включенных в исследование, были оценены росто-весовые показатели (рост, вес, индекс массы тела – до беременности, наличие дефицита массы тела или ожирения). В соответствии с рекомендациями ВОЗ, была использована следующая интерпретация индекса массы тела (ИМТ): менее 16,5 кг/м2 – выраженный дефицит массы, 16,5-18,49 – дефицит массы тела; 18,5-24,99 – норма; 25-29,99 – избыточная масса тела; 30-34,99 – ожирение I степени; 35-39,99 – ожирение второй степени; 40 и более – ожирение третьей степени. В таблице 2 представлены клинико-эпидемиологические характеристики беременных с ретрохориальной гематомой и в контрольной группе.
Морфологический состав крови и гемостазиологические тесты у беременных групп сравнения
В нашем исследовании угроза выкидыша до 12 нед. с госпитализацией отмечена у всех беременных с РХГ, независимо от причины, принятой нами в качестве доминирующей (тромбофилия, инфекционно-воспалительный фактор, аномалии развития матки и неуточненные причины) по сравнению с беременными в контрольной группе (таблица 14). Формирование ретрохориальной гематомы было проявлением угрозы выкидыша.
Частота неразвивающейся беременности (в сроки до 12 недель) достоверно чаще встречалась в 1-й группе среди беременных с АФС и врожденной тромбофилией (таблица 14). В случае неразвивающейся беременности пациенткам было проведено морфологическое и иммуногистохимическое исследование соскоба из полости матки, полученного при кюретаже полости матки, при уточненной причине были даны рекомендации по лечению, при неуточненной причине – дообследование и терапия в соответствии с алгоритмом обследования и лечения пациенток с ретрохориальной гематомой после прерывания беременности на ранних сроках (приложение Б).
Результаты нашего исследования, показавшие, что у пациенток с РХГ в высоком проценте случаев беременность завершается неразвивающейся беременностью в I триместре, побудили нас к поиску прогностических маркеров неблагоприятного исхода. Был проведен многофакторный анализ, в который были включены параметры первого ультразвукового сканирования, при котором была выявлена РХГ (таблица 15). Многофакторной регрессией с наибольшим количеством статистически значимых переменных является представленная ниже регрессия. Таблица 15. Вероятность развития неразвивающейся беременности у пациенток с РХГ с учетом данных ультразвукового исследования в I триместре Эхографический признак Группа сРХГn = 468,абс/ % Риск развития неразвивающейсябеременности при наличии данногоУЗИ-признака
Отношение шансов (ОШ) Доверительный интервал 95% (ДИ) - Раннее обнаружениегематомы (до 8 нед):- Позднее обнаружениегематомы (8-12 нед): 267/ 57% 201/ 43% 2,66 0,37 1,47-4,83 0,21-0,68 - Отставание от срокаболее 7 дней- Соответствующий срокугестации 360/ 77% 108/ 23% 2,50 0,40 1,15-5,41 0,18-0,86 - Брадикардия- Тахикардия- Нормальное значение 11 2%3/ 1%458/ 97% 2,40 2,97 0,38 0,45-12,65 0,26-33,21 0,09-1,53 Структура:- не измененная- измененнаяЛокализация:- передняя стенка матки- задняя стенка матки- перекрывает областьвнутреннего зева- дно матки 164/ 35% 304/ 65%145/ 31% 147/ 31% 151/ 32%25/ 6% 1,68 0,590,77 0,97 1,261,12 0,99-2,83 0,35-1,000,43-1,38 0,55-1,69 0,74-2,160,37-3,39 Объем (Медиана 1,5 см3)- до 1,5 см3- более 1,5 см3 398/ 85% 70/ 15% 0,34 2,92 0,18-0,62 1,60-5,31 Продолжение таблицы 15. Эхографический признак Группа с Риск развития неразвивающейся РХГ беременности при наличии данного п = 468, абс/ % УЗИ-признака Отношение Доверительный шансов (ОШ) интервал 95% (ДИ) Локализация: - корпоральная 313/ 67% 0,71 0,42-1,21 -супрацервикальная 155/ 33% 1,39 0,82-2,37 Строение РХГ - не организованная 154/ 33% 0,97 0,56-1,68 - с признаками организации 144/ 31% 1,24 0,71-2,15 - организованная 170/ 36% 0,92 0,54-1,60 Средний внутренний диаметр: - менее 3 мм 75/ 16% 1,44 0,75-2,75 - 3-5 мм 253/ 54% 1,45 0,85-2,45 - более 5 мм 140/ 30% 0,45 0,23-0,88 Примечание: - p 0,05, - p 0,01. Для определения вероятности наступления неблагоприятного исхода (неразвивающейся беременности) был использован метод логистического регрессионного анализа. Учитывая, что объем гематомы имел в нашем исследовании широкий разброс, варьировал от 0,012 см3 до 5,86 см3, мы представили частоту встречаемости беременных с разными объемами в основной группе: РХГ менее 1 см3, РХГ 1-5 см3, РХГ более 5 см3 . Большинство беременных имели РХГ объемом менее 1 см3 (65%), беременные с объемом РХГ 1-5 см3 и более 5 см3 представлены приблизительно в равном проценте случаев: 16% и 18%.
Логистическая регрессия и ROС анализ показали наличие значимой связи между отставанием КТР от срока беременности больше 7 дней и неразвивающейся беременностью до 12 недель; между ранним сроком формирования РХГ (до 8 недель) и неразвивающейся беременностью до 12 недель, объемом гематомы более 1,5 см3 и неразвивающейся беременностью. А именно, шанс неразвивающейся беременности у пациенток с РХГ выше в 2,66 раз при развитии РХГ до 8 недель, в 2,5 раза выше при обнаружении отставания КТР от срока беременности больше 7 дней; в 2,92 раза выше при обнаружении гематомы объемом более 1,5 см3.
Качество статистически значимых моделей определялось на основе анализа ROC кривой (рисунок 9), при этом площадь под ROC-кривой (отставание КТР более 7 дней) составила 0,772, что свидетельствует о хорошем качестве регрессионной модели; AUC=0,634 при неразвивающейся беременности при формировании РХГ до 8 недель (рисунок 10); AUC=0,656 при неразвивающейся беременности при объеме гематомы более 1,5 см3 (рисунок 11). ретрохориальной гематомы неблагоприятно сказывается на течении I триместра. У беременных с ретрохориальной гематомой отмечена более высокая частота встречаемости патологии плацентации (предлежание хориона), частота угрозы выкидыша, требующей госпитализации, частота рецидивирующей угрозы выкидыша. И самое главное, выше частота потери беременности в сроке 6-11,6 недель.
Течение III триместра у беременных с ретрохориальными гематомами
В связи с достаточно высокой частотой встречаемости РХГ и ее неблагоприятным влиянием на исход беременности продолжается поиск факторов риска, предикторов данного осложнения беременности. В свете влияния на исход беременности и ее осложнения, в том числе РХГ, активно изучается и роль врожденной тромбофилии [2, 76, 288, 269]. Наиболее распространенными являются мутация фактора V Лейдена (FVL G1691A), мутация гена протромбина (F II G20210A), дефицит белка С и S (PCD и PSD), мутации метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) и дефицит антитромбина III (AT III) [137]. Однако, интерес представляет причастность и других наследственных факторов в патогенезе РХГ.
Учитывая, что большинство болезней являются результатом сочетания эффекта неблагоприятных внешних факторов и индивидуальных особенностей генома, а поиск ассоциаций аллелей и генотипов с заболеваниями - один из путей предикции заболеваний, с целью выявления генетических маркеров, возможно, причастных к развитию отслойки хориона, проведено генотипирование 4-х полиморфизмов генов фолатного цикла и восьми полиморфизмов генов системы гемостаза, исследование проведено у 238 беременных с ретрохориальными гематомами и 67 беременных без РХГ.
Тесты на соблюдение равновесия Харди – Вайнберга (при p 0,05 равновесие выполняется) и выявление ассоциаций между случаем возникновения отслойки хориона и генотипом проводили с помощью критерия 2 (критерий согласия Пирсона) или точного критерия Фишера. Различия считались статистически достоверными при достигнутом уровне значимости р 0,05. Распределение генотипов соответствовало ожидаемым при равновесии Харди – Вайнберга в группе с ретрохориальной гематомой и группе контроля для полиморфных локусов генов MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756C, MTRR A66G, F2 G20210A, F5 G1691A, F7 G10976A, F13 G103T, FGB G-455A, ITGA2 C807T, ITGB3 T1565C, SERPINE1 -675 5G/4G. Распределение частот аллелей, генотипов и их ассоциация с ретрохориальной гематомой представлены в таблицах 30 и 31.
Примечание: сравнение групп по частоте встречаемости фактора осуществлялось с помощью критерия 2 Пирсона либо с помощью точного теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).
При изучении частот аллелей и генотипов полиморфизмов генов фолатного цикла отличий между группой беременных с ретрохориальными гематомами и группой контроля выявлено не было (таблица 30). Проанализированы частоты аллелей и генотипов полиморфных генов системы гемостаза (таблица 31). Примечание: сравнение групп по частоте встречаемости фактора осуществлялось с помощью критерия 2 Пирсона либо с помощью точного теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5). Частота аллеля А полиморфизма G10976A гена F7 (таблица 31) в группе беременных с РХГ была достоверно выше, чем в группе беременных без ретрохориальной гематомы и составила 18,1% против 7,5% (ОШ=2,73; ДИ [1,38 – 5,43], р=0,003), частота аллеля G – достоверно ниже – 81,9% против 92,5% (ОШ=0,37; ДИ [0,18-0,73], р=0,003). Расчет, проведенный с помощью доминатной и рецессивной моделей, также показал, что согласно аутосомно-доминантной модели наследования аллель А полиморфизма G10976A гена F7 ассоциирован с РХГ (ОШ=2,78; ДИ [1,35 – 5,73], р=0,004) (таблица 31).
При исследовании частот аллелей полиморфизма G103T гена F 13 было выявлено, что частота аллеля T полиморфизма G103T гена F13 (таблица 31) в группе беременных с РХГ была достоверно выше, чем в группе контроля, и составила 29,0% против 17,9% (ОШ=1,87; ДИ [1,15-3,04], р=0,01), частота аллеля G – достоверно ниже – 71,0% против 82,1% (ОШ=0,53; ДИ [0,33-0,87], р=0,01). Расчет с помощью аутосомно-доминантной модели наследования показал, что аллель Т полиморфизма G103T гена F13 ассоциирован с РХГ (ОШ=2,08; ДИ [1,18-3,66], р=0,01) (таблица 31).
При оценке частот аллелей полиморфизма G-455A гена FGB было отмечено, что частота аллеля А полиморфизма G-455A гена FGB (таблица 31) в группе беременных с РХГ была достоверно выше по сравнению с группой контроля и составила 29,8% против 17,9% (ОШ=1,95; ДИ [1,20 – 3,16], р=0,006), частота аллеля G – достоверно ниже – 70,2% против 82,1% (ОШ=0,51; ДИ [0,32-0,83], р=0,006). Согласно аутосомно-доминантной модели наследования аллель А полиморфизма G-455A гена FGB ассоциирован с РХГ (ОШ=2,59; ДИ [1,46 – 4,61], р=0,001) (таблица 31).
Таким образом, при оценке взаимосвязи между ретрохориальной гематомой и генотипом с помощью критерия 2 значимая ассоциация была выявлена только для полиморфизмов генов F7 G10976A, F13 G103T и FGB G-455A.
Для проверки ряда гипотез о возможной роли сочетаний полиморфизмов в развитии ретрохориальной гематомы, проведен анализ сочетания 12 полиморфизмов 11 генов-кандидатов у 58 беременных с ретрохориальной гематомой и 63 в контрольной группе.
Результаты показали, что при сочетании генотипа G/A полиморфизма G10976A гена F7 с генотипом G/G полиморфизма А66G гена MTRR было получено значительное увеличение разницы между частотами пациенток, имеющими отслойку хориона в сравнении с пациентками в группе контроля. В таблице 32 наглядно отражена предрасположенность к отслойке хориона в I триместре беременности у пациенток, имеющих сочетание генотипа G/A полиморфизма G10976A гена F7 с генотипом G/G полиморфизма А66G гена MTRR.
Частота встречаемости сочетания генотипа G/A полиморфизма G10976A гена F7 с генотипом G/G полиморфизма А66G гена MTRR была достоверно выше у беременных с отслойкой хориона по сравнению с беременными в контрольной группе (таблица 32).
Сочетание генотипа G/G полиморфизма G10976A и генотипа A/A полиморфизма A66G гена MTRR было у 4-х беременных с РХГ и у 11-и в контрольной группе, сочетание генотипа G/А полиморфизма G10976A гена F7 и генотипа A/A полиморфизма A66G гена MTRR у 4-х беременных с РХГ и 5-и в контрольной группе (таблица 33).