Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Нарушение липидного и углеводного обменов при беременности (обзор литературы) 11
1.1. Проблема нарушения жирового и углеводного обменов у женщин фертильного возраста 12
1.2. Механизмы развития гестационного сахарного диабета 14
1.2.1. Механизмы регуляции глюкозы во время беременности 14
1.2.2. Инсулинорезистентность при беременности 16
1.2.3. Плацентарный метаболизм глюкозы и гликогена 18
1.2.4. Патогенетические изменения липидного обмена при беременности 19
1.2.5. Роль адипоцитокинов при беременности 20
1.3. Современный взгляд на диагностику гестационного сахарного диабета и нарушений жирового обмена 23
1.3.1. Диагностика гестационного сахарного диабета 25
1.3.2. Диагностические критерии нарушений липидного обмена при беременности 30
1.4. Акушерские и перинатальные исходы при гестационном сахарном диабете и нарушениях жирового обмена 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Материалы исследования 38
2.1.1. Обоснование объема выборки исследования 38
2.1.2. Этические аспекты и согласие пациенток 39
2.2. Дизайн исследования 40
2.3. Методы исследования 43
2.3.1. Клинические методы 43
2.3.2. Лабораторные методы 44
2.3.2.1. Определение глюкозы в плазме крови натощак 44
2.3.2.2. Определение гликированного гемоглобина (HbA1c) 44
2.3.2.3. Пероральный глюкозотолерантный тест 45
2.3.2.4. Определение липидного спектра 45
2.3.2.5. Определение инсулина 46
2.3.3. Обследование новорожденных 46
2.3.4. Статистические методы 46
Глава 3. Анализ клинико-анамнестических особенностей и течения беременности женщин обследуемых групп 48
3.1. Возрастная характеристика пациенток 48
3.2. Оценка наследственных факторов 50
3.3. Сравнительная характеристика соматического здоровья пациенток 52
3.4. Сравнительная характеристика акушерско-гинекологического анамнеза 56
3.5. Особенности течения беременности женщин в исследуемых группах 62
3.5.1. Течение первого триместра беременности 63
3.5.2. Течение второго триместра беременности 64
3.5.3. Течение третьего триместра беременности 66
3.5.4. Особенности течения родов 68
3.6. Оценка инсулинорезистентности в течение беременности 73
3.7. Оценка гликированного гемоглобина 79
3.8. Оценка липидного профиля женщин в течение беременности 84
3.9. Ассоциации изменения лабораторных показателей липидного и углеводного обменов у беременных (индекса HOMA-IR, гликированного гемоглобина, инсулина, липидограммы) 89
3.10. ROC-анализ и прогнозирование осложнений 104
Заключение 113
Выводы 128
Практические рекомендации 129
Список сокращений 130
Список литературы 132
- Проблема нарушения жирового и углеводного обменов у женщин фертильного возраста
- Акушерские и перинатальные исходы при гестационном сахарном диабете и нарушениях жирового обмена
- Оценка инсулинорезистентности в течение беременности
- ROC-анализ и прогнозирование осложнений
Проблема нарушения жирового и углеводного обменов у женщин фертильного возраста
К основным направлениям современного здравоохранения, безус ловно, относятся проблемы материнства и детства. Несмотря на прово димую социальную политику в стране, в последние годы отмечена неблагоприятная тенденция к снижению рождаемости [56]. Значительно снижается количество родов в возрастной группе до 20 лет и увеличи вается количество беременностей у женщин более старшего репродук тивного возраста [51]. «Позднее материнство» напрямую влияет на акушерские и перинатальные риски: возникновение пороков развития плода, репродуктивные потери, экстрагенитальную патологию и осложнения родов [25, 47, 49, 55, 78, 90]. С 1975 г., по данным ВОЗ, численность страдающих ожирением увеличилась более чем втрое [96]. В 2016 г. в возрастной категории старше 18 лет избыточный вес имели более 1,9 миллиарда, при этом ожирение наблюдалось у 650 миллионов. Около 30 % жителей планеты страдают от избыточного веса, а наши соотечественницы в 52 % случаев имеют ожирение или избыточную массу тела [28, 56, 96, 106]. Современной тенденцией является увеличение смертности от последствий ожирения, нежели от голода и аномально низкой массы тела. Пандемия ожирения коснулась и детского возраста: в 2016 г. избыточный вес или ожирение зафиксировано у 41 миллиона детей младше 5 лет [28, 96]. В связи с выраженной распространенностью ожирения во всем мире данная проблема стала одной из наиболее серьезных в здравоохранении XXI в. [28, 96]. Распространенность ожирения среди женщин репродуктивного возраста и, соответственно, беременных женщин, согласно данным ВОЗ, в разных странах составляет от 18 до 38,3 % [96, 104]. Особого внимания заслуживает ожирение во время беременности. Начиная с 1938 г. активно ведется анализ связи акушерских осложнений и ожирения, и, безусловно, существует прямая зависимость [1, 4, 121, 128, 137, 163, 167, 173, 188]. Проблема ожирения является значимой статьей расходов любой страны [116, 130, 155, 179]. Наиболее часто с ожирением сочетается ГСД. Термин «ГСД» предложил J. O Sallivan в 1964 г. [164]. ВОЗ уделил должное внимание ГСД лишь в 1980 г. и ввел понятие «диабет беременной женщины» [118]. В 1994 г. появляется новый термин «гестационные нарушения толерантности к глюкозе». В 1999 г., следуя за Американской диабетической ассоциацией (American Diabetes Association), ВОЗ отграничивает ГСД от сахарного диабета (СД) у беременной женщины.
В последние годы распространенность ГСД приближается к значимым 10 %, однако в зависимости от эффективности диагностических мероприятий в различных странах показатели могут варьироваться от 1 до 14 % [126, 139, 145, 190]. Профессор R. Devlieger сообщил, что в 2010 г. в Европе ГСД был выявлен у 20,7 % беременных, соответственно, прогнозируемый рост заболеваемости к 2030 г. может дойти до 49,3 % [134, 146, 150]. Заболеваемость ГСД в России точно не известна, прицельных эпидемиологических исследований в соответствии с международными стандартами этой проблемы пока не проводилось. Немногочисленные отечественные исследования указывают на то, что ГСД в РФ осложняет течение беременности всего в 2,0–9,2 % случаев [14, 26, 103]. У беременных, страдающих ожирением, отношение шансов (ОШ) риска развития ГСД увеличивается до 10 раз [7, 52, 173, 187, 188]. Частота развития ГСД у женщин с избыточной массой тела варьируется от 2 до 10 % [12, 30, 169, 181, 183]. В последующей беременности частота «рецидивирования» ГСД достигает 20–50 %, а у 25–75 % через 16–20 лет после родов развивается манифестный СД, как правило второго типа [38, 42, 57, 85, 131]. Очевидно, что изучение данной патологии в настоящее время является весьма актуальным.
Акушерские и перинатальные исходы при гестационном сахарном диабете и нарушениях жирового обмена
СД оказывает наиболее выраженное влияние на плод в сравнении с другими эндокринными заболеваниями, отрицательно воздействуя на внутриутробное развитие и адаптационные возможности новорожденного [3, 8, 11, 21]. Перинатальная смертность и заболеваемость новорожденных в этой группе остаются высокими, а ранняя неонатальная смертность в 3–4 раза превышает соответствующий показатель в популяции [42, 43, 105].
Диабетическая эмбриофетопатия – клинико-лабораторный комплекс, наблюдаемый у новорожденных от матерей, страдающих СД. Для данного состояния характерен специфический симптомокомплекс внешнего вида и наличие пороков развития (при воздействии гипергликемии в первом триместре). Диабетическая фетопатия объединяет ряд состояний и болезней плода, возникающих после 12-й недели внутриутробного развития и до начала родов на фоне СД.
Ежегодно у матерей с СД рождается приблизительно 50 000–150 000 детей [28]. При ГСД диабетическая фетопатия встречается у 25 % новорожденных [70]. В течение беременности при ГСД наблюдаются частые эпизоды гипо- и гипергликемии, на которые плод вынужден реагировать в течение всей беременности [135]. Ввиду незрелости -клеток поджелудочной железы плода в первую половину беременности невозможно получить полноценный ответ на материнскую гипергликемию. Поэтому в данном сроке длительное воздействие гипергликемии на растущий плод приводит к задержке либо к остановке развития. Данный исход более типичен для пациенток с имеющейся диабетической микро- и макро ангиопатией [178, 125, 151]. При некорригированном СД эпизоды гипергликемии сменяются состояниями гипогликемии. При гипогликемии чаще происходит гибель эмбриона, а гипергликемия вызывает набухание клеток и их тяжелое повреждение. С учетом срока гестации наиболее уязвимыми являются клетки нервной системы [174]. Следующий этап воздействия гипергликемии происходит после 20 недель беременности при завершении формирования поджелудочной железы. Повышенное содержание глюкозы в материнском и плодовом кровотоке приводит к гиперплазии -клеток поджелудочной железы плода и увеличению секреции инсулина [176]. Плодовая гиперинсулинемия стимулирует синтез белка, липогенез и клеточный рост [174]. В условиях гипергликемии в фибробластах и клетках печени, селезенки повышается синтез соматомединов (факторов роста – инсулиноподобного фактора роста 1 и инсулиноподобного фактора роста протеина 3), которые в условиях повышенного содержания в крови аминокислот и жирных кислот обусловливают развитие макросомии [144, 171, 174]. Увеличение выработки соматомединов может отмечаться уже после 10–15-й недели гестации. Ускоренный рост плода выявляется при ультразвуковом исследовании после 24-й недели гестации [147, 151]. Лабильность уровня глюкозы в крови матери стимулирует активность системы гипофиз – кора надпочечников плода, приводит к гипертрофии надпочечников за счет увеличения зародышевой зоны коры, больших размеров ядер и объема цитоплазмы, что в сочетании с анаболическим действием фетального инсулина обусловливает «кушингоидный» вид младенцев, усиливает выработку глюкокортикоидов и глюкагона. При частой смене состояний гипер- и гипогликемии, помимо гиперинсулинизма, развивается гиперкор-тицизм [135, 174, 186]. Хроническая фетальная гипергликемия и гиперинсулинемия ведут к развитию гипоксического состояния. Увеличенную потребность в кислороде плод компенсирует усиленным образованием эритропоэтина, стимуляцией эритропоэза и формированием дополнительных эритроцитов. Возможно, это является причиной развития полицитемии. В результате усиленного эритропоэза происходит перераспределение и быстрое расходование содержания железа в тканях плода с последующим обеднением клеток центральной нервной (ЦНС) и сердечно-сосудистой систем (ССС), что приводит к их дисфункции [166, 180]. Ангиопатия плацентарных сосудов ведет к прогрессированию гипоксии и нарушению обменных процессов у плода с формированием синдрома задержки развития плода (СЗРП) [120]. Наряду с углеводными нарушениями, у плода могут возникнуть нарушения липидного обмена. Во время беременности лептин производится плацентой, а также материнской и фетальной жировой тканью [13]. Несмотря на то что лептин вырабатывается в плаценте, существуют данные о синтезе данного гормона жировой тканью плода [18]. Концентрация лептина в пуповинной крови у новорожденных от матерей с ГСД значительно выше, чем у новорожденных от матерей без нарушений углеводного метаболизма [82]. В литературе описано, что инсулин и лептин используют много единых нейронов, одни и те же мессенджеры и одинаковые дистальные эфферентные волокна. В частности, инсулиновые и лептиновые рецепторы используют мессенджер инсулинового рецептора – субстрат 2 (IRS2). Его отсутствие вызывает инсулинорезистентность и ожирение [119]. При ГСД наблюдается конкуренция между инсулином и лептином за единые рецепторы нейронов. Повышенное содержание инсулина способствует блокированию единых рецепторов, вызывая гиперлипидемию.
Причинами повышенной заболеваемости детей, родившихся у матерей с СД, являются: перинатальное поражение ЦНС, макросомия, гипогликемия, синдром дыхательных расстройств, гипербилирубинемия, электролитные нарушения, перинатальные инфекции и врожденные пороки развития [3, 8, 11, 16, 119, 122]. Основными проявлениями нарушений развития плода, возникающими при длительной гипергликемии, можно назвать макросомию, СЗРП, врожденные аномалии [32, 114, 166]. Новорожденные от матерей с ГСД более подвержены родовым травмам, кардиореспираторным нарушениям, развитию респираторного дистресс-синдрома, асфиксии, гипертрофической кардиомиопатии. Высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома связан с ингибирующим действием гиперинсулинемии на созревание легочного сурфактанта [70, 180, 181].
Выделяют два варианта диабетической фетопатии (ДФ).
Гипотрофический (гипопластический) вариант ДФ, возникающий по причине ангиопатии (гиалиноз мелких сосудов плаценты и сосудов плода). При выраженном поражении сосудов наблюдаются СЗПР, пороки развития плода, присутствует крайне высокий риск антенатальной гибели плода, задержки внутриутробного развития по гипопластическому варианту. Дети с этим вариантом диабетической фетопатии составляют около 1/3 от всех детей с ДФ и встречаются приблизительно у 20 % беременных с СД. Частота изолированных пороков составляет 6–8 %, что в 2–3 раза выше, чем у матерей без ГСД. К наиболее распространенным порокам развития относят: врождённые пороки сердца (транспозиция магистральных сосудов, дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток), пороки центральной нервной системы (анэнцефалия, менингоцеле и др.), костно-мышечного аппарата (расщелина губы, твердого нёба, недоразвитие позвонков, синдром каудальной дисплазии), пороки развития почек и урогенитальной области, желудочно-кишечного тракта (синдром маленькой нисходящей кишки, атрезия ануса, транспозиция внутренних органов) [8, 11, 21, 78].
Гипертрофический вариант ДФ развивается при нарушении процессов компенсации у беременных с гипергликемией, но без сосудистой патологии. Характерно развитие макросомии с выраженной незрелостью ребенка [105].
Под макросомией принято понимать рождение ребенка весом более 4000 г при доношенной беременности или 90 центиля по таблицам внутри маточного роста плода. Макросомия на фоне СД у матери встречается в 25–42 % случаев по сравнению с 8–14 % в общей популяции. Макросомия является причиной родового травматизма (переломы ключицы – 19 %, акушерские парезы – 7,8 %, травмы ЦНС с тяжелой асфиксией – 5,3 %, нарушения мозгового кровообращения травматического генеза – 20 %). В неонатальном периоде у детей часто проявляются нарушения ранней адаптации [8, 21]. Выявлена зависимость тяжести ДФ и неврологических нарушений у детей, родившихся у матерей с ГСД, от своевременности постановки диагноза, степени компенсации углеводного обмена и адек ватности инсулинотерапии. В пубертатном периоде у детей, родившихся от матерей с ГСД, повышен риск возникновения ожирения и нарушения толерантности к глюкозе [44]. У беременных с ГСД инфекции мочевыво дящих путей встречаются в два раза чаще [121, 130, 134]. Считается, что эта повышенная заболеваемость инфекциями мочевыводящих путей является результатом патологической глюкозурии [146]. Другими авторами аналогично сообщается, что у пациенток с ГСД существует повышенный риск развития пиелонефрита и бессимптомной бактериурии [10, 133, 135]. Наравне с отрицательным влиянием ГСД на органы мочевыводящей системы, отмечено воздействие на ССС [11, 36, 45, 152]. ГСД в разы увеличивает риск развития гипертензивных осложнений [6].
Гиперинсулинемия и гиперлипидемия в сочетании с высоким уровнем ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), лептина и фактора некроза опухоли и в дальнейшем могут привести к развитию у пациенток с ГСД серьезных кардиоваскулярных осложнений [6, 10, 21, 26].
Оценка инсулинорезистентности в течение беременности
В нашей работе особое внимание было уделено индексу резистентности в первом и втором триместрах. С этой целью была определена концентрация глюкозы и инсулина в венозной плазме натощак. Индекс HOMA-IR вычисляли в исследуемых группах в конце первого триместра (11-13 недель) и в 25-26 недель.
В контрольной группе (II) средняя концентрация глюкозы в первом триместре составила 4,59 + 0,76 ммоль/л (рис. 7, табл. 18). При этом индекс HOMA-IR ни у одной пациентки не превысил нормальные показатели (5-й процентиль - 0,361; 95-й процентиль - 1,4356). Уровень инсулина у женщин в первом триместре также был в пределах референсного интервала.
Во втором триместре значения пациенток контрольной группы при повторном тестировании с целью определения индекса HOMA-IR аналогично вошли в референсный интервал для инсулина и глюкозы в венозной плазме натощак, соответственно, индекс резистентности в данной группе в течение всей беременности находился в пределах нормальных показателей. Однако сравнивая процентильные коридоры индекса HOMA-IR, следует отметить, что с увеличением срока гестации наблюдался рост показателя резистентности. Достоверно определены различия в индексе HOMA-IR контрольной группы в первом и втором триместрах (W = –775,0, р 0,005) (табл. 19). Необходимо отметить, что инсулинорезистентность увеличивается в зависимости от срока гестации.
Оценка индекса HOMA-IR в группах пациенток, страдающих ожирением, аналогично проведена в первом и втором триместрах. В группе I А {п = 40) в первом триместре выявлены следующие показатели глюкозы (М = 4,55 + 0,58 ммоль/л), инсулина (М = 7,95 + 1,94 мМЕ/л), индекса резистентности (М 1,61+0,46, ДИ 95 % 1,46-1,76). Данные лабораторного обследования во втором триместре аналогично характеризуют состояние нормогликемии у большей части пациенток с первой степенью ожирения (глюкоза 4,58 + 0,66 ммоль/л); гипергликемия (глюкоза 5,1 ммоль/л) выявлена у 8 беременных (20 %) (р 0,05). При этом ГСД определен в первом триместре у 5 пациенток и во втором триместре у 3. Сравнивая индекс резистентности в первом и втором триместрах в данной группе, также установили достоверное его увеличение (рис. 8, табл. 20; W = –3,549; р = 0,000).
При этом увеличение индекса резистентности происходит за счет изменения концентрации инсулина в плазме (р 0,005) без значимого изменения содержания глюкозы (р = 0,9), что еще раз подтверждает усиление резистентности с увеличением срока гестации и у пациенток с ожирением. Аналогичный анализ уровня глюкозы, инсулина, индекса резистентности проведен в группах I В и I С. Здесь выявлены определенные особенности: уровень глюкозы в обеих группах в течение двух триместров изменялся незначительно (р 0,05), при этом в группе I В выявлено 9 (20 %) пациенток с ГСД (глюкоза 5,1 ммоль/мл), в группе I С – 7 человек (22,5 %) (ОРIА–II = 2,250; 95 % ДИ 1,738–2,913, р 0,05; ОРIВ–II = 2,111; 95 % ДИ 1,666–2,676, р 0,05; ОРIС–II = 2,667; 95 % ДИ 1,944–3,659, р 0,05). При выявлении ГСД установлены статистически достоверные различия между контрольной группой (II) и пациентками с ожирением (I А, I В и I С) (2 = 5,178, р = 0,023; ОР = 1,852; 95 % ДИ 1,331–2,576; ОШ 11,376; 95 % ДИ 1,317–98,255). Превышения показателя резистентности к инсулину у беременных в группах I В и I С не было, однако уровень инсулина во втором триместре был достоверно выше во всех группах (табл. 21).
Оценивая значения индекса HOMA-IR, следует отметить, что данный показатель у пациенток, вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения, достоверно возрастал с увеличением срока гестации (р 0,05). Несмотря на то что ГСД (по уровню глюкозы венозной плазмы натощак 5,1 ммоль/л) в первом триместре беременности был выявлен у 6 пациенток с ожирением, индекс HOMA-IR в группах за пределы нормы выходил только в единичных случаях (р 0,05). Превышение индекса HOMA-IR 2,7 у пациенток с ожирением в первом триместре отмечено только в группе I С (5 человек), во втором триместре в группе I А – 3 пациентки, I В – 1, I С – 2. При этом содержание инсулина в крови превышает верхний показатель в 10,4 ммоль/л в первом триместре только у 1 беременной, а вот во втором триместре инсулин повышен уже у 24 пациенток с ожирением (I А – 9, I В – 7, I С – 8). Возможно, в ранние сроки гестации инсулинорезистентность выражена не настолько, чтоб стать лидирующим патогенетическим фактором развития ГСД. Радикально меняется ситуация во втором триместре. Оценивая индекс HOMA-IR у беременных в 25 недель, следует отметить, что уже у 24 (20,7 %) пациенток выявлено превышение данного показателя. Проведено сравнение индекса HOMA-IR между группами в первом триместре (табл. 22). Следует отметить, что по данному показателю имеются достоверные различия в исследуемых группах (I А, I В, I С) в сравнении с группой контроля (р 0,005). Безусловно, представленные данные подтверждают наличие инсулинорезистентности у беременных с ожирением. Частота встречаемости индекса HOMA-IR выше верхнего референсного интервала наиболее максимальна в группе I С (26 %).
Для сравнения индекса HOMA-IR во всех группах одномоментно использован критерий Краскела – Уоллиса (Н = –1254,818, число степеней свободы = 4, р = 0,000 (hэмп = 11,12512, p = 0,02519; принимается Н1: различия между результатами групп статистически значимы при р 0,05). Наглядно можно удостовериться в различии исследуемых групп, оценив процентильные коридоры индекса резистентности, определенного в первом триместре (рис. 9).
Таким образом, физиологическое течение беременности на примере женщин группы II (контроль) характеризуется состоянием нормогликемии в течение всей гестации, при этом с незначительным понижением среднего уровня глюкозы во втором триместре (р 0,05). Однако на фоне нормогликемии отмечается значимое увеличение уровня инсулина и, соответственно, индекса HOMA-IR, что позволяет судить о нарастании инсулинорезистентности со сроком гестации (р 0,001). Что касается углеводного обмена у пациенток с ожирением, необходимо отметить аналогичное состояние нормогликемии в первом и втором триместрах и достоверное увеличение уровня инсулина (р 0,05). Индекс резистентности у пациенток с ожирением статистически значимо увеличился во втором триместре (р 0,05). Безусловно, инсулинорезистентность является нормой беременности, однако следует учитывать, что при межгрупповом сравнении индекса HOMA-IR в первом триместре выявлены достоверно значимые отличия у пациенток с ожирением (р 0,001) (рис.10). При этом индекс HOMA-IR увеличивается в зависимости от степени ожирения (I А I В I С). Соответственно, углеводный обмен у беременных групп I А–С характеризуется выраженной инсулинорезистентностью уже с малых сроков гестации, которая продолжает возрастать с увеличением срока беременности. При беременности высокие значения HOMA-IR свидетельствуют о повышении резистентности клеток и тканей к инсулину и, как следствие, нарушении углеводного обмена, что подтверждает наличие ГСД у данной когорты женщин. Кроме того, увеличение HOMA-IR отражает повышенный риск развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний в последующем.
ROC-анализ и прогнозирование осложнений
Следующим этапом нашего исследования стал ROC-анализ предик-тивной значимости биохимических маркеров, для этого использованы тесты, обладающие высокой значимостью, выявленной при оценке корреляции.
В ходе проведенного ROC-анализа была продемонстрирована предиктивная ценность HOMA-IR первого и второго триместров в прогнозировании развития макросомии плода (рис. 26). Риск данного состояния статистически значимо повышается при значении индекса HOMA-IR в первом триместре более 2,58. Специфичность метода составляет 96 %, чувствительность 100 %. Данный анализ проведен на общей группе, состоящей из 156 пациенток, независимо от ИМТ.
Далее проведена трансформация общей группы в подгруппы в соответствии с весом новорожденного: нормовесные новорожденные, макросомия, ЗРП. Из данных подгрупп удалены пациентки с преждевременными родами. В группе с нормовесными новорожденными оказалось 120 детей, вес которых соответствует гестационному возрасту - 10-90-й про-центиль по шкале Фентона. В группу маловесных отнесены новорожденные с весом менее 10-го процентиля гестационного возраста (маленький для своего гестационного возраста - AGA) - 8 детей. В группу с макросомией отнесены новорожденные, вес которых превышает 90-й процентиль их гестационного возраста - 24 ребенка (LGA). Средний вес нормовесных новорождённых составил 3518+279 г, маловесных -2632 + 194 г, детей с макросомией - 4346 + 299 г (hэмп = 4,27522, p = 0,037).
При определении индекса HOMA-IR в первом триместре между исследуемыми группами выявлены достоверные различия {h эмп = 11,62788, p = 0,00299). Среднее значение индекса HOMA-IR в группе у женщин с нормовесными детьми составило 1,58 + 0,6, при ЗРП - 1,49 + 0,5, а при макросомии - 1,68 + 0,61. Сочетая полученные данные с прогнозированием ROC-кривых, необходимо учитывать, что при значении индекса HOMA-IR в первом триместре 2,49 и выше риск развития макросомии плода значителен. Межгрупповая оценка индекса HOMA-IR во втором триместре достоверного различия не обнаружила {h эмп = 4,53075, p = 0,10379). Аналогичный результат получен при расчете показателей гликированного гемоглобина в первом и во втором триместрах {h эмп = 1,61801, p = 0,4453 и h эмп = 0,08897, p = 0,95649 соответственно). Дополнительно следует отметить результаты оценки показателей углеводного обмена у женщин внутри групп с увеличением срока гестации. Выявлено, что у пациенток с ЗРП в течение беременности не происходит достоверного изменения показателей углеводного обмена (р 0,05, критерий Вилкоксона), а в группе женщин, имеющих новорожденных с нормальным весом и крупных детей, достоверно отмечено увеличение показателей углеводного обмена. Сравнивая изменение уровня холестерина в первом и третьем триместрах внутри групп, определили отсутствие изменений у женщин с ЗРП (среднее в первом триместре 5,10 + 0,6 и 5,3 + 0,8; р = 0,423). У женщин, родивших детей с нормальным весом и крупных, достоверно отмечено изменение уровня холестерина с нарастанием срока беременности (р = 0,000 по критерию Вилкоксона). Аналогичные данные выявлены при оценке остальных показателей липидного обмена: ЛПНП, ЛПВП, ТГ, КА, достоверных изменений в зависимости от срока гестации в группе ЗРП нет, хотя при макросомии и нормальном весе новорожденных все показатели липидного обмена у женщин с увеличением срока беременности претерпевают достоверные изменения. Анализируя полученные результаты, можно заподозрить отсутствие интенсификации обменных процессов с увеличением срока гестации у пациенток, беременность которых завершилась рождением маловесного ребенка. Не исключено, что данное состояние может явиться одной из причин недостаточной трофики плода.
Следующим этапом исследования стал поиск возможных дополнительных ранних диагностических маркеров ГС Д. Например, индекс HOMA-IR, определенный в первом триместре, особенно у пациенток с глюкозой венозной плазмы натощак менее 5,1 ммоль/л. Прогнозирование развития ГСД по данному маркеру имеет чувствительность 1, специфичность 0,57 (AUC 0,675, р = 0,000). Риск развития ГСД статистически значимо увеличивается при индексе HOMA-IR в первом триместре 2,21, а при уровне 2,71 риск достигает фактически 100 % (рис. 27).
В проведенном исследовании выявлена положительная корреляционная связь ИМТ и ГСД (рис. 28). При этом значительная часть обследованных пациенток страдала ожирением. ИМТ пациенток без ГСД составил 29,7+ 6,3, достоверно ниже был ИМТ женщин с ГСД (критерий знаковых рангов Краскела - Уоллиса, р = 0,000) (табл. 28). На основании полученных данных можно предположить, что патологический ИМТ является предиктором ГСД. Гестационный сахарный диабет при ожирении в большинстве случаев был диагностирован только во втором триместре.
При оценке индекса резистентности в первом триместре между группами пациенток с ГСД и без него выявлены достоверные различия: индекс HOMA-IR у пациенток с ГСД в первом триместре составил 1,92 + 0,57, у пациенток без ГСД - 1,49 + 0,63. При определении критерия Вилкоксона в данных группах нулевая гипотеза была отклонена, р = 0,000, соответственно, у пациенток с ГСД индекс резистентности достоверно выше в первом триместре. Следует отметить, что индекс HOMA-IR выше как за счет более высокого содержания глюкозы в крови (5,11 + 0,5 против 4,37 + 0,4 ммоль/л, р = 0,000), так и за счет инсулина (9,85 + 1,9 против 7,01+2,58, р = 0,000). Аналогичные результаты получены и при вычислении индекса HOMA-IR во втором триместре (2,21 +0,49 против 1,70 + 0,40, р = 0,000). Однако при оценке уровня гликированного гемоглобина в первом триместре различий между группами пациенток с ГСД и без нарушений углеводного обмена не выявлено. Средний уровень НbА1с в первом триместре у пациенток с ГСД составил 4,84 + 0,82 %, а в группе без ГСД - 4,92 + 0,66 %, различий между группами не обнаружено (критерий Краскела - Уоллиса, р = 0,480). Во втором триместре при расчете уровня гликированного гемоглобина определены достоверные различия между группами (р = 0,005, критерий Краскела - Уоллиса), средний показатель НbА1с в группе с ГСД составил 5,53+0,77 %, в другой группе 5,27 + 0,76 %. Что касается липидного обмена (уровни ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ), то в первом триместре достоверных различий между группами не установлено.