Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА1. Прогнозирование, ранняя доклиническая диагностика преэклампсии, особенности течения гестации и состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с ранней эндотелиальной дисфункцией (обзор литературы) .17
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Объем и общая характеристика выделенных групп 34
2.2. Методы исследования беременных 35
2.3. Методы исследования новорожденных 40
2.4. Методы статистической обработки полученных результатов 40
ГЛАВА 3. Характеристика адекватности гестационных изменений эндотелиальной функции, параметров центральной гемодинамики матери и маточно-плацентарного кровотока при неосложненной беременности (результаты собственных исследований контрольной группы)
3.1. Клиническая характеристика течения беременности, родов и раннего неонатального периода контрольной группы 42
3.2. Характеристика адекватности гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод при неосложненной беременности 47
3.2.1. Гестационные изменения функции эндотелия при неосложненном течении беременности 47
3.2.2. Гестационная трансформация центральной гемодинамики матери на протяжении неосложненной беременности 53
3.2.3. Допплерометрическая оценка маточно-плацентарно-плодового кровотока в динамике неосложненной беременности 55
ГЛАВА 4. Характеристика клинического течения беременности и родов, изменений параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод и функции эндотелия у пациенток с ранней эндотелиальной дисфункцией и неосложненным течением беременности (вторая группа) 60
4.1 Клиническая характеристика течения беременности, родов, периода неонатальной адаптации беременных второй группы 60
4.2. Характеристика гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод у беременных второй группы 65
4.2.1. Гестационные изменения функции эндотелия у беременных второй группы 65
4.2.2. Гестационная трансформация центральной гемодинамики матери у беременных второй группы 69
4.2.3. Допплерометрическая оценка маточно-плацентарно-плодового кровотока у беременных второй группы 72
ГЛАВА 5. Характеристика клинического течения беременности и родов,изменений параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод и функции эндотелия у пациенток с преэклампсией на фоне ранней эндотелиальной дисфункции (третья группа) 75
5.1. Клиническая характеристика течения беременности, родов, периода неонатальной адаптации беременных третьей группы 75
5.2. Характеристика гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод у беременных третьей группы 82
5.2.1. Гестационные изменения функции эндотелия у беременных третьей группы 82
5.2.2. Прогнозирование преэклампсии у беременных с ранней эндотелиальной дисфункцией 87
5.2.3. Гестационная трансформация центральной гемодинамики матери у беременных третьей группы 89
5.2.4. Допплерометрическая оценка маточно-плацентарно-плодового кровотока
у беременных третьей группы 95
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 100
Выводы 121
Практические рекомендации 123
Список литературы
- Методы исследования беременных
- Характеристика адекватности гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод при неосложненной беременности
- Характеристика гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод у беременных второй группы
- Характеристика гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод у беременных третьей группы
Методы исследования беременных
Под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов. Эндотелий контролирует всю систему кровообращения, участвуя в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляя барьерные функции; при этом все функции находятся в балансе противодействия двух начал [3, 30].
В основе развития эндотелиальной дисфункции ключевую роль играют несколько причин. Это может быть иммунная дезадаптация (в том числе опосредованная генетической предрасположенностью), приводящая к неполной инвазии трофобласта с последующей ишемией плаценты. Другой механизм развития эндотелиальной дисфункции может быть обусловлен системной воспалительной реакцией, вовлечением в процесс оксидативного стресса и/или нарушением метаболизма свободных жирных кислот [27, 42].
В роли провоцирующих факторов чаще всего рассматриваются гипоксия, свободные жирные кислоты, липопротеиды, пероксиды липидов, кахектин, продукты деградации фибриногена и попавшие в кровоток фрагменты микроворсин синцитиотрофобласта, врожденные дефекты гемостаза, гомоцистеин, повышение вазоактивных соединений (эндотелин, ацетилхолин, катехоламины, альдостерон, цитокины) [6, 8].
Есть данные, что ПЭ в трети случаев может развиваться и без нарушения процесса инвазии цитотрофобласта. Увеличение резистентности кровотока в системе мать-плацента-плод не всегда диагностируется. Клиническая картина ПЭ также не всегда совпадает с полноценностью или с нарушением инвазии трофобласта [34]. Тем не менее, доказано, что ПЭ на фоне плацентарной недостаточности, имеет более тяжелое течение и сопровождается более высокими перинатальными потерями. ПЭ с ненарушенным процессом инвазии чаще реализуется в третьем триместре беременности, имеет более легкое течение и менее тяжелые перинатальные исходы [146]. Известно, что основы ПЭ закладываются в I и II триместрах беременности. Важным аспектом течения беременности является гестационная трансформация гемодинамической системы мать-плацента-плод [60,25,36,22,14]. При беременности ЦГ матери и МПП кровоток проходят несколько этапов функциональной перестройки в соответствии с развитием плода и плаценты. С 2-3 и до 8-9 недель беременности происходит первая волна инвазии трофобласта. В это время образуется первичная плацента, начинает функционировать маточно-плацентарное (МП) и плацентарно-эмбриональное кровообращение [83,25].
Патологическое течение первой волны инвазии трофобласта приводит к сохранению мышечного слоя стенок спиральных артерий и нарушению маточно-плацентарной гемоциркуляции. Создаются неблагоприятные условия для развития вневорсинчатого трофобласта, нарушается его функциональная активность, что приводит к ограничению проникновения вневорсинчатого трофобласта в спиральные артерии [60,83,1]. В результате остаются участки сосудов, способные реагировать на вазоконстрикторные стимулы, и трофобласт развивается в условиях ишемии [3].
За период с 10 по 18-19 неделю беременности происходит интенсивная миграция трофобласта в миометральные сегменты артерий- вторая волна инвазии [60,124]. В этот период заканчивается формирование МП бассейна, формируется двухфазный плодово-плацентарный (ПП) кровоток, увеличивается объем МВП и общее кровенаполнение матки [21,14]. Рост и развитие плода зависят от его центральной гемодинамики, от состояния ЦГ матери, функциональных особенностей маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровотока. Взаимодействие этих факторов составляет единую, функциональную гемодинамическую систему мать-плацента-плод [68,22,29,96]. Возникновению ПЭ предшествует развитие синдрома дезадаптации в системе центральной, маточно-плодовой гемодинамики и гемостаза. Диагностика дезадаптационных изменений возможна только при выявлении исходного типа гемодинамики и гемостаза и определении количественных и качественных изменений показателей этих систем совместно с состоянием маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики [13]. Функциональная ГС МПП есть особое биологическое, равноправное содружество 2 организмов, в котором гомологичные исполнительные механизмы одноименных гомеостатических систем матери и плода специфически интегрируются, обеспечивая достижение одного и того же полезного результата - поддержание гомеостаза в организме плода [49,100].
При беременности в гемодинамике матери происходит гестационная перестройка для нормального развития плода. Обмен веществ усиливается, объем циркулирующей крови (ОЦК) увеличивается, происходят изменения в гемостазе. Появляется маточно-плацентарно-плодовый (МПП) гемодинамический комплекс [29,50].Система кровообращения матки является частью общей системы кровообращения организма женщины. Патология маточно-плацентарного кровотока расценивается как одно из регионарных проявлений дезадаптации материнского организма и регуляторных механизмов сердечно-сосудистой системы [67,9,36].
Характеристика адекватности гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод при неосложненной беременности
ЭхоКГ исследование проводилось с помощью ультразвукового прибора SonoScape SSI-6000 (Китай), расчеты осуществлялись в М режиме, по формуле Teichholz (руководство по использованию аппарата SonoScape SSI-6000). Определяли параметры функции левого желудочка и гемодинамические показатели: ударный объем (УО), минутный объем (МО), число сердечных сокращений (ЧСС), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) рассчитывалось по уравнению Пуазейля.
Адекватность гестационных изменений материнской ЦГ оценивалась по максимальному процентному приросту МО сердца (патент на изобретение № 2221481).
Функция эндотелия определялась манжеточной пробой с реактивной гиперемией плечевой артерии матери [20]. Эндотелийзависимую вазодилатацию сосудов определяли прибором SonoScapeSSI-6000 (Китай) при помощи линейного датчика с частотой 7,5 МГц. Исследование проводили в положении пациентки на правом боку после 10-15 минутного отдыха. Ультразвуковой датчик располагали в продольном направлении на фиксированном участке на 15 см выше локтевой ямки верхней конечности. Измеряли пиковую систолическую скорость кровотока (ПСС ПА) и диаметр сосуда (ДПА, мм). Затем проводили пробу с реактивной гиперемией (РГ) и анализировали эндотелийзависимый ответ на проведенную компрессионную пробу.
С этой целью на верхнюю треть плеча накладывали манжету, давление в которой нагнетали в среднем до 200 мм рт. ст., что приводило к блокированию кровотока в ПА. Компрессию сохраняли в течение 3 мин, затем вызывали быструю декомпрессию. В ходе исследования диаметр ПА и скорость кровотока в ПА измеряли 3 раза: в покое; через 3 мин после наложения манжеты в пробе с РГ; через 1 мин после снятия манжеты (декомпрессии).
Способ прогнозирования преэклампсии у беременных с ранней эндотелиальной дисфункцией разработан нами по результатам проведенного исследования и оформлен патентом № 2485894. Состояние функции эндотелия определяли на сроке 6-8 недель, а затем повторно на сроке 18-21 недель (после завершения 2 волны инвазии трофобласта). По результатам двух исследований определяли характер гестационных изменений функции эндотелия в ответ на развитие и функционирование фето-плацентарного комплекса. Такой подход позволяет прогнозировать все случаи преэклампсии (ПЭ) у беременных без экстрагенитальной патологии и дифференцированно подойти к диагностике ПЭ на фоне хронической артериальной гипертензии, ПЭ, развивающейся на фоне различной экстрагенитальной патологии и ранней эндотелиальной дисфункции матери.
Способ осуществляли следующим образом. На сроке 6-8 недель гестации оценивали функцию эндотелия матери. Степень выраженности эндотелийзависимой вазодилатации сосудов определяли по вазомоторной реакции плечевой артерии (ПА). В состоянии покоя измеряли диаметр сосуда (ДПА 1, мм). Затем проводили пробу с реактивной гиперемией. На верхнюю треть плеча накладывали манжетку, давление в которой нагнетали в среднем до 200 мм рт. ст., что приводило к блокированию кровотока в ПА. Компрессию сохраняли в течение 3 мин, затем вызывали быструю декомпрессию и через 1 минуту повторно измеряли диаметр сосуда (ДПА 2, мм). По результатам двух измерений рассчитывали показатель потокозависимой дилатации исходный (ППДИ) плечевой артерии как характеристику эндотелийзависимого ответа, равную отношению изменения диаметра ПА в течение реактивной гиперемии к ее диаметру в покое. Эти изменения представляли в процентах по отношению к исходному диаметру, принятому за 100%.
ППДИ=ДПА2-ДПА1 / ДПА1 х 100%, где ППДИ - исходный показатель потокозависимой дилатации плечевой артерии, полученный при первом исследовании на сроке 6-8 недель, ДПА 2 - диаметр плечевой артерии после манжеточной пробы, ДПА 1 - диаметр плечевой артерии в покое (до пробы). Нормальной эндотелийзависимой реакцией считали дилатацию ПА, при которой ППД увеличивался более, чем на 15% от исходных значений. Меньшую дилатацию или вазоконстрикцию сосуда считали патологической реакцией. Если на сроке 6-8 недель диаметр ПА при пробе с гиперемией увеличивался менее, чем на 15%, считали, что у беременной ранняя эндотелиальная дисфункция (РЭД).
На сроке беременности 18-21 недель повторно проводили манжеточную пробу с реактивной гиперемией и рассчитывали показатель потокозависимой дилатации конечный (ППДК) плечевой артерии в процентах. По результатам двух проведенных исследований на сроке беременности 6-8 недель (исходное) и 18-21 недель (конечное) определяли изменение функции эндотелия (ИФЭ), что является прогностическим критерием развития ПЭ у обследованной пациентки. ИФЭ = ППДК - ППДИ, где ИФЭ - изменение функции эндотелия в динамике первой половины беременности с 6-8 до 18-21 недель, ППДК - показатель потокозависимой дилатации конечный, полученный при втором исследовании на сроке гестации 18-21 недель, ППДИ - показатель потокозависимой дилатации исходный, полученный при первом исследовании на сроке 6-8 недель. В тех случаях, когда на сроке беременности 18-21 недель эндотелий-зависимая дилатация ПА снижается или увеличивается менее чем на 4% по отношению к значениям первого исследования на сроке 6-8 недель гестации (ИФЭ 4%), прогнозировали развитие преэклампсии. В тех случаях, когда при втором исследовании (18-21 недель) показатель ИФЭ увеличивался на 4% и более по сравнению со значениями в сроке 6-8 нед (ИФЭ 4%), прогнозировали течение беременности без клинических проявлений преэклампсии.
Характеристика гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод у беременных второй группы
УО за период с 6-8 нед до 18-22 нед увеличился на 15,2±4,36%. В период с 18-21 до 28-31 недель показатель УО дополнительно повышался на 12,95±3,2% и достиг своих максимальных величин 67,35+11,67 мл. Увеличение УО в динамике первого и второго триместра составило 30,2±7,76%. Высокие стабильные значения УО диагностировались в течение 4 недель, с 28 по 31 неделю (табл. 4). Со срока 35 недель и до родов, УО статистически достоверно (р 0,05) снижался. Перед родами УО сократился на 14,2+2,6% по сравнению с его максимальными значениями и составил 57,77+10,4 мл. Несмотря на снижение цифровых значений УО в конце беременности, показатели накануне родов превышали исходные значения в 6-8 недель на 12% (р 0,05).
В течение первого и второго триместров у беременных контрольной группы выявлено увеличение МО с 4,3+0,6 л/мин до 5,7+1,1 л/мин (р 0,05). Общий процентный прирост МО за первый и второй триместр составил 31,5+8,9% (р 0,05). С 28-31 до 35-37 недель определялись стабильно высокие значения без выраженных колебаний. Во время максимальных гемодинамических нагрузок МО в 1,Зраза (р 0,05) был выше своих исходных значений. В третьем триместре отмечено плавное снижение МО на 10,3+2,2% (табл.4). Накануне родов МО соответствовал 5,14+1,1 л/мин, значения МО превышали исходные значения показателя на 18,4% (р 0,05).
ОПСС на ранних сроках беременности (6-8 недель) соответствовало 1537,2+206,8динссм5. Со срока 18-21 недель беременности отмечено снижение ОПСС, которое продолжалось до 35-36 недель. Минимальные значения ОПСС отмечены на сроке беременности 35-37 недель (857 динссм5). Снижение ОПСС отмечено на 23,46+6,96% (р 0,05), что в 1,3 раза ниже исходных значений данного показателя (табл.4). Накануне родов (38-41нед.) ОПСС увеличилось на 16,2+8,4% и достигло величины 1363,6+219,8 динссм"5 перед родами.
Динамика изменения показателей центральной гемодинамики беременных контрольной группы Показатели 6-8 нед 18-21 нед 28-31нед 35-37 нед 38-41 нед МО, л/мин 4,344+0,64 4,844+0,82 5,721+1,1 5,586+1,12 5,138+1,05 УО, мл 51,49+6,94 58,23+12,88 67,35+11,67 61,28+11,66 57,77+10,4 ОПСС, динссм"5 1537,2+ 206,8 1350,3+ 195,4 1193,6+ 183,4 1195,1+223,1 1363,6+ 219,8 ОПСС накануне родов оставалось ниже исходных значений на 11,3% (p 0,05). Снижение ОПСС проходило с ранних сроков гестации до 35 недель, а повышение значений ОПСС происходило только за 4-5 недель перед родами. Таким образом, гестационные преобразования центральной гемодинамики матери при неосложненном течении беременности носили неравномерный характер. Регистрировался гемодинамический скачок в период с 18-22 до 28-31 недели, он проявлялся быстрым увеличением МО и столь же быстрым снижением ОПСС. Максимальные гемодинамические нагрузки продолжались с 28-30 до 35-36 недель. Данный период характеризовался стабильными значениями двух сравниваемых показателей.
Прирост объемных показателей работы сердца с одновременным снижением ОПСС прослеживался на протяжении первого и второго триместров. УО и МО увеличивались в 1,5-2 раза, а показатель ОПСС снизился в 1,5-2 раза по сравнению с исходными данными. Максимальные гемодинамические нагрузки выявлялись на сроке беременности 28-36 недель. Этот период характеризовался стабильно высокими цифровыми значениями объемных показателей ЦГ. Накануне родов выявлено статистически недостоверное снижение объемных показателей ЦГ (УО, МО) и повышение ОПСС и ЧСС. Накануне родов отмечалось снижение МО и повышение ОПСС, но не смотря на снижение цифровых значений УО в конце беременности, показатели (МО и УО) перед родами превышали исходные значения. Анализ гестационных изменений параметров ЦГ у пациенток контрольной группы при неосложненном течении беременности позволил выявить характерные адаптационные гемодинамические изменения материнского организма. К гестационным изменениям ЦГ к началу третьего триместра можно отнести увеличение объемных показателей работы сердца (УО, МО) более, чем на 25-30% и снижение ОПСС на 20-23% при стабильных показателях АД.
В начале беременности ИР в МА соответствовал 0,71±0,05 отн.ед. (на сроке 6-8 недель). В период с 6-8 до 18 -20 недели быстро повышался кровоток в маточных артериях. Он характеризовался снижением ИР в среднем на 17,9±1,1% (p 0,05).
В течение всей беременности отмечалось постоянное снижение ИР МА. Самые низкие значения ИР отмечены накануне родов, а максимальные – в начале беременности. Резистентность маточных артерий на протяжении неосложненной беременности снизилась в общем на 39,1±4,4% (от 0,71±0,05 до 0,42±0,04 отн. ед.) (p 0,05).
Кровоток изменялся неравномерно. С ранних сроков беременности и до 18-20 недель отмечено быстрое скачкообразное увеличение кровотока в МА. За этот период произошло статистически достоверное снижение ИР на 21,2±2,4%. Затем (с 21 недель до конца беременности) происходило постепенное снижение цифровых значений ИР с 0,56±0,07 до 0,42±0,04 отн. ед. (p 0,05).
Характеристика гестационных изменений эндотелиальной функции и параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод у беременных третьей группы
Сопоставление кровотока в МА и АП показало между ними определенные взаимосвязи. Плавное снижение ИР АП во второй половине гестации сочеталось с медленным увеличением маточного кровотока. В динамике беременности у беременных 2 группы значения ИР МА/ИР АП соответствовали 0,75±0,05 отн. ед., что соответствовало значениям ИР МА/ИР АП в контрольной группе.
Оценка гестационных изменений гемодинамики плода проводилась с учетом значений ИР СМА плода начиная со срока 18 недель. Кровообращение головного мозга плода в период с 18 до 21 недель характеризовалось стабильностью значений ИР. На сроке с 21 до 28 недель отмечен прогрессивный рост периферического сопротивления в СМА, продолжающийся до 35-36 недели. Значения ИР СМА в конце беременности были близки к значениям показателя на сроке 18-21 недель.
Результаты исследования кровотока в маточных сосудах различного калибра на протяжении неосложненной беременности позволяют выделить характерные особенности адаптационной гестационной трансформации МП кровотока.
Таким образом, у беременных второй группы выявлена гемодинамическая адаптация маточно-плацентарно-плодового кровотока. Гестационная адаптация в магистральных МА проходила неоднородно с этапами интенсивного прироста кровотока. Гемодинамический скачок диагностировался после завершения второй волны инвазии трофобласта на сроке от 18-21 до 28-31 недель и проявлялся быстрым снижением резистентности сосудов в среднем на 19,7±1,1%. Вторая половина беременности характеризовалась плавным, равномерным увеличением скорости кровотока и снижением резистентности сосудов на 14,9±3,1%. Общее снижение резистентности в основном стволе МА составило 26,8±0,8%. В плацентарно-плодовом компоненте гестационное увеличение кровотока в АП тесно связано со снижением резистентности в мелких сосудах плаценты. Увеличение кровотока в сосудах плаценты и пуповины было отмечено на сроке от 18-20 по 28-30 недель. Это проявлялось быстрым снижением ИР в АП в период второй волны инвазии трофобласта. В этот период кривые скоростей пуповинного кровотока приобрели двухфазную форму. В третьем триместре отмечено плавное увеличение кровотока в АП с общим приростом в динамике беременности на 15,9±0,8%. Наличие параллелей между изменением маточно-плацентарного и пуповинно-плодового кровотоков в динамике беременности отражал показатель ИР МА/ИР АП, характеризующий сбалансированность гемодинамических отношений в маточно-плацентарном комплексе. У беременных второй группы этот показатель соответствовал значениям ИР МА/ИР АП в контрольной группе, он оставался стабильным и не превышал 0,8 отн. ед., что подтверждало наличие гемодинамического равновесия маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровотоков.
Гестационные изменения МП и ПП кровотоков у беременных второй группы характеризовались высоко сбалансированным постоянным приростом кровообращения в динамике всей беременности и обеспечивали стабильный прирост гемодинамики плода и имели недостоверные отличия от показателей МПП кровотока контрольной группы. Глава 5. Характеристика клинического течения беременности и родов, изменения параметров гемодинамической системы мать-плацента-плод и функции эндотелия у пациенток с преэклампсией на фоне ранней эндотелиальной дисфункции (третья группа)
В основную группу включены 59 женщин с ранней эндотелиальной дисфункцией, беременность которых осложнилась преэклампсией, роды закончились рождением 59 новорожденных.
Оценка анамнестических данных и соматического статуса свидетельствовала о том, что большинство беременных 3 группы имели отягощенный гинекологический анамнез и высокую экстрагенитальную заболеваемость (табл.6). Возраст женщин колебался от 18 до 36 лет и в среднем составил 24,2±4,6 года. Первобеременных первородящих было 16 (27,1%) женщин, повторнобеременных первородящих, имеющих ОАГА - 21 (35,6%) женщина. Повторнородящие (22 жен., 37,3%) составили более 1/3 от общего количества пациенток в группе.
Сопутствующие экстрагенитальные заболевания диагностированы у 43 (72,9%) женщин, т.е. более чем у половины беременных анализируемой группы. Большинство выявленных заболеваний имели инфекционно-воспалительный генез с локализацией в почках (16 жен., 27,1%), верхних дыхательных путях (11 жен., 18,6%). Сочетание нескольких заболеваний наблюдалось у каждой четвертой пациентки. Среди выявленных экстрагенитальных заболеваний доминирующее место занимала патология ССС: вегето-сосудистая дистония (ВСД) по гипертоническому типу у 14 (23,7%), ВСД по гипотоническому типу - у 28 (47,4%), гипертоническая болезнь 1 стадии - у 3 (5,1%), анемия - у 32 (54,2%) женщин (табл. 6).