Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние вопроса о реализации репродуктивной функции у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани. Аналитический обзор литературы 18
1.1.Мезенхимальная дисплазия – генетически детерминированная патология. 18
1.2. Частота, причины и механизм репродуктивных нарушений у девочек и женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани 29
1.3.Современные подходы к профилактике нарушений функции репродуктивной системы у девочек-подростков и женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани 45
Глава 2. Материалы и методы исследования 52
2.1.Материалы исследования
2.2. Методы исследования 61
Глава 3. Распространнность неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и клинико– анамнестические особенности у обследованных женщин в подростковом и репродуктивном периоде жизни 69
3.1.Распространнность неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани
3.2. Особенности клинико-анамнестических данных девочек и женщин, имеющих и не имеющих признаки неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани 73
3.3. Особенности преконцепционного периода 10
Глава 4 Особенности течения беременности и е исходов для матери и плода в зависимости от неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и предикторов риска кровотечений и тромбогенных событий 122
4.1. Особенности ранних сроков беременности
4.2. Особенности II и III триместра беременности 144
4.3. Особенности течения родов и послеродового периода у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани 189
4.4. Особенности исходов беременности и родов у матери с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани для плода .
Глава 5 Разработка комплекса профилактических мероприятий и клиническая апробация у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани 203
5.1. Применение комплекса профилактических мероприятий в 203 преконцепционный период .
5.2. Использование комплекса во время беременности 216
5.3. Использование комплекса в родах и послеродовом периоде 218
Глава 6 Обсуждение результатов 229
251 Выводы
Практические рекомендации 254
Список литературы
- Частота, причины и механизм репродуктивных нарушений у девочек и женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани
- Методы исследования
- Особенности клинико-анамнестических данных девочек и женщин, имеющих и не имеющих признаки неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани
- Особенности течения родов и послеродового периода у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Понятие «наследственные
нарушения соединительной ткани» (ННСТ) имеет особое значение
в характеристике здоровья современного человека. Это клинически
полиморфное состояние объясняется наличием соединительной
ткани во всех органах и обусловлено генетическими дефектами ее
морфогенеза в эмбриональном и постнатальном периодах (З.С.
Баркаган, 2005; Н.Н. Гладких, А.В. Ягода, 2007). В русскоязычной
медицинской литературе чаще используется термин «дисплазия
соединительной ткани», что не отражает вовлечения в
патологический процесс внеклеточного матрикса соединительной ткани и наследственной природы заболевания (Т.И. Кадурина, 2014).
С позиций био- и генной инженерии ННСТ можно
рассматривать как онтогенетическую аномалию развития.
Распространенность наследственных нарушений соединительной
ткани в человеческой популяции колеблется от 17 до 43%
(А.Н. Мартынов, 2011; Г.И. Нечаева, 2012; G.N. Wilson, 2014).
Особое место в современной медицине занимают вопросы
диагностики и лечебных мероприятий у пациентов с так
называемым неклассифицируемым фенотипом (НКФ)
наследственных нарушений соединительной ткани. Данная
патология встречается с частотой 26–80% и проявляется
гетерогенным набором фенотипических признаков наследственных
нарушений соединительной ткани, которые, однако, не
укладываются ни в одно из попавших в классификационные рубрикаторы дифференцированных заболеваний соединительной ткани (Т.И. Кадурина, 2009).
Общность механизмов формирования множественных
проявлений неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани распространяется и на все звенья репродуктивной системы, организация структуры и функции которых зависит от модифицирующего влияния коллагенов и матриксных белков (С.А. Левенец и соавт., 2006; А.Д. Макацария и соавт., 2007; Г.М. Зиятдинова, Д.А. Ниаури, 2010; Г.Т. Сухих и соавт., 2010; Т.Ю. Смольнова, 2011; Н.Е. Кан и соавт., 2013;
В.И. Краснопольский и соавт., 2014; J.F. Bravo, C. Wolff, 2006; K. Khair и соавт., 2013).
В патогенезе расстройств и заболеваний репродуктивной
системы женщины важное значение имеют ангиопатии и
нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, связанные
с неполноценным коллагенообразованием (Н.Н. Гладких, 2007;
Л.А. Николаенко и соавт., 2010). С одной стороны, сочетание НКФ
ННСТ с геморрагическим синдромом, проявляющимся эпизодами
рецидивирующих или массивных кровотечений, считается
закономерностью (А.Н. Мамаев, 2006; Л.С. Юдаева, 2006;
S.P. Watson, G.C. Lowe, 2013). С другой – при обследовании
подобных пациентов нередко выявляются тромботические
изменения в системе гемостаза, обусловленные носительством протромбогенных мутаций и полиморфизмом генов системы гемостаза, фибринолиза и обмена метионина (А.П. Момот, Г.А. Суханова, 2006; К.И. Пшеничная, 2009; Л.Л. Волкова и соавт., 2011; Л.А. Строзенко и соавт., 2013).
Эти разночтения указывают на необходимость
методологического рассмотрения вопроса о закономерностях взаимного влияния врожденного и приобретенного риска кровотечений (РК) и риска тромбогенных событий (РТС) в группах пациенток, имеющих и не имеющих НКФ ННСТ. Не менее актуальным и социально значимым является изучение особенностей реализации первой беременности у молодых женщин с НКФ ННСТ, имеющих и не имеющих расстройства менструаций в пубертатном периоде (РМ ПП).
Игнорирование, запоздалое и неадекватное обследование без учета нарушений в системе гемостаза может служить причиной тяжелых, непрогнозируемых осложнений у пациенток с НКФ ННСТ. В то же время разработка программы сохранения качества жизни и благоприятной реализации репродуктивной функции с учетом наличия НКФ ННСТ позволит уменьшить затраты на лечение расстройств менструаций у подростков, снизить частоту геморрагических, тромботических и воспалительных осложнений при беременности и родах и улучшить их исход.
Экономический эффект проводимых мероприятий может быть достигнут на основе персонифицированной программы раннего выявления клинических проявлений НКФ ННСТ и последующего
диспансерного наблюдения пациенток в основные критические периоды становления и функционирования репродуктивной системы. Напротив, недоучт влияния указанных факторов ведт к несвоевременной диагностике прогностически важных состояний, неполноценности профилактических мероприятий и неверному выбору тактики ведения.
Таким образом, изучение особенностей становления и
реализации репродуктивной функции у пациенток с
неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани представляет подлинную актуальность.
Степень разработанности темы. Тема является недостаточно
разработанной как в отечественной, так и в зарубежной
медицинской науке. Реализация репродуктивной функции у
пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани
рассматривались ведущими учными: Л.В. Адамян, В.И.
Краснопольским, О.А. Громовой, Н.Е. Кан, О.В. Козиновой, С.А. Левенец, А.Д. Макацария, А.И. Мартыновым, Л.П. Назаренко, М.А. Перекальской, Г.Т. Сухих, S. Anders, F. Malfait и другими. С учтом изменений генома и нарушений кроветворения проблема изучалась З.С. Баркаганом, А.П. Момот, Г.А. Сухановой, C. Boccacio, B. Chen, P. Corn, M. Esteller, G. Sabatino, S. Wilkening и другими.
Целью исследования явилась разработка комплекса
профилактических мероприятий нарушений становления и
реализации функции репродуктивной системы у молодых женщин с
неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений
соединительной ткани.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1.Определить распространнность неклассифицируемого
фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани среди девочек-подростков и молодых женщин, проживающих на территории юго-западной Сибири.
2. Представить клинико-анамнестическую характеристику вне и
во время беременности у имевших и не имевших проявления
неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений
соединительной ткани.
3. Провести сравнительный клинико-лабораторный анализ
течения беременности, первых родов и их исходов для матери и
ребенка с учетом наличия или отсутствия неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и расстройств менструаций в пубертатном периоде.
4. Оценить роль инфицирования патогенными и условно-
патогенными бактериальными и вирусными микроорганизмами в
развитии изменений системы гемостаза во время беременности и
родов у молодых женщин.
-
Выявить значимые предикторы риска кровотечений и риска тромбогенных событий у девочек-подростков и молодых женщин на этапе планирования и во время беременности на основании комплексного изучения молекулярно-генетических и ге-мостазиологических показателей.
-
Выделить критерии отбора в группу риска по нарушениям функции репродуктивной системы с учетом неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и характера изменений системы гемостаза, разработать и апробировать комплекс мероприятий по профилактике нарушений функции репродуктивной системы с учтом фармакоэкономического анализа его эффективности.
-
На основании полученных данных представить клинические протоколы диспансерного наблюдения девочек в пубертатном возрасте и молодых женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани при планировании, во время беременности, родов и послеродовом периоде.
Научная новизна исследования. Впервые на примере юго-
западного региона Сибири показана высокая распространнность и
семейное накопление множественных проявлений НКФ ННСТ в
современной популяции девочек-подростков и молодых женщин,
при этом у имевших расстройства менструаций семейный анамнез
в ближайших поколениях достоверно чаще отягощен
злокачественными новообразованиями, пролиферативными
процессами половых органов и тромбогенными событиями в
репродуктивном периоде жизни.
Впервые у пациенток с проявлениями НКФ ННСТ
идентифицированы предикторы риска кровотечений и
тромбогенных событий и рассчитан прогностический коэффициент их возникновения с учтом тромбоцитарных параметров. Выявлено
носительство более трех протромбогенных полиморфизмов генов белков свртывания крови и фибринолиза, мутации гена фактора Лейдена, гена протромбина у имевших расстройства менструаций. Обнаружено, что наличие НКФ ННСТ ассоциировано с наибольшей частотой полиморфизмов генов - и -фибриногена и генов фолатного цикла, а наибольшая частота изменений в геноме – с онкологическими заболеваниями репродуктивных органов у ближайших кровных родственников.
Впервые доказано, что женщины с множественными
проявлениями НКФ ННСТ и расстройствами менструаций
пубертатного периода имеют более высокую частоту отклонений
соматического и репродуктивного здоровья в детстве, в
пубертатном периоде, перед зачатием, во время беременности и в
течение года после первых родов, а также относятся к группе
высокого риска потерь беременности и угрожающих жизни матери
и плода осложнений гестационного процесса в результате
изменений в системе гемостаза и повышенной
предрасположенности к бактериально-вирусному инфицированию генитального тракта.
Новизной явилась разработка прогностической таблицы
балльной оценки низкого, среднего и высокого суммарного риска,
клинических протоколов преконцепционной подготовки и
медицинского сопровождения первой беременности и
послеродового периода у молодых женщин с учетом наличия НКФ ННСТ, предикторов риска кровотечений и риска тромбогенных событий, что позволило впервые провести разносторонний фармакоэкономический анализ эффективности их применения.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют шифру
специальностей 14.01.01 – Акушерство и гинекология и 14.01.21 – Гематология и переливание крови. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 1, 2, 3, 4 и 5 паспорта специальности «акушерство и гинекология» и пунктам 2, 3, 4, 5, 10 специальности «гематология и переливание крови».
Теоретическая значимость исследования. Доказана высокая
значимость выявления признаков НКФ ННСТ, накопление которых
напрямую коррелирует с частотой расстройств менструаций на
фоне нарушенного гормонального обеспечения функции
репродуктивных органов так же, как и с геморрагическими или тромботическими сдвигами в системе гемостаза. Обоснована необходимость коррекции расстройств менструаций, начиная с пубертатного периода, продолжение профилактических и лечебных мероприятий при планировании беременности у молодых пациенток.
Доказана объективность выявления предикторов риска
кровотечений и тромбогенных событий у пациенток с
проявлениями НКФ ННСТ, включая молекулярно-генетические маркры нарушений в системе гемостаза.
Определены патологические отклонения состояния
влагалищного биотопа в сторону преобладания в биоценозе
энтерококков и стрептококков, а также более частое
инфицирование онкогенными подтипами вируса папилломы человека, вирусом простого герпеса 1-го, 2-го типа и цитомегаловирусом пациенток с НКФ ННСТ. Выявлено, что нарушения биоценоза влагалища ассоциированы с изменениями в системе гемостаза, особенно в группе молодых женщин с НКФ ННСТ, имевших расстройства менструаций в пубертатном периоде.
Проведенные исследования с высокой степенью достоверности доказали преимущество применения комплекса профилактических мероприятий у пациенток с НКФ ННСТ в снижении частоты расстройств менструаций в пубертатном периоде, нарушений функции репродуктивной системы с началом репродуктивного возраста, а во время беременности – в обеспечении адекватного развития плаценты, плода и снижении числа акушерских осложнений.
Практическая значимость исследования. Определено, что
пациентки с множественными проявлениями НКФ ННСТ должны
рассматриваться как группа риска расстройств менструаций в
подростковом периоде, воспалительных заболеваний половых
органов с началом половой жизни, осложнений течения беременности, родов и их исходов для матери и плода, ассоциированных с геномными и эпигеномными нарушениями синтеза и метаболизма белков системы гемостаза.
Выявлены предикторы, рассчитан прогностический
коэффициент риска с учтом тромбоцитарных параметров периферической крови и предложен способ прогнозирования
кровотечений и тромбогенных событий во время беременности у пациенток с НКФ ННСТ. На основании полученных данных представлены критерии отбора девочек-подростков и молодых женщин с НКФ ННСТ в группу персонифицированного диспансерного наблюдения в течение жизни, особенно на этапе преконцепционной подготовки, в I, II, III триместрах беременности и после родов.
Разработанные модели амбулаторной и стационарной помощи
девочкам-подросткам и молодым женщинам с проявлениями НКФ
ННСТ, в том числе с расстройствами менструаций пубертатного
периода, рекомендованы для медицинских учреждений,
оказывающих лечебную и профилактическую помощь.
Предложены протоколы ведения женщин во время
беременности, в родах и в послеродовом периоде с учетом НКФ ННСТ, расстройств менструаций пубертатного периода и предикторов риска кровотечений и тромбогенных событий.
Результаты апробации разработанной программы
персонифицированного ведения пациенток доказали ее
состоятельность снижением частоты расстройств менструаций пубертатного периода, уменьшением репродуктивных потерь, нормализацией параметров системы гемостаза, возрастанием благоприятных исходов беременности для матери и плода и, тем самым, улучшением качества жизни женщины.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор
лично участвовала в выборе направления исследования, постановке
задач, одномоментном и динамическом клиническом и
эхографическом обследовании и лечении, а также в
родоразрешении пациенток в течение 8 лет, в сборе биологического
материала, анамнестических данных, анализе, разработке
специальных анкет, в статистической обработке и обобщении
полученных результатов, создании формулы риска
тромбогеморрагических осложнений при беременности и
прогностической шкалы риска нарушений функции
репродуктивной системы и возникновения злокачественных
новообразований репродуктивных органов. Осмотр новорожднных
и детей до 3-х лет проводился совместно с педиатром Ю.В.
Гурченко. Результаты патоморфологического исследования
плаценты проанализированы совместно с патоморфологами В.В.
Кутенвой и М.В. Шилкиной. Отбор, направление женщин на
исследование гемостаза, изучение параметров гемостаза в Краевом
государственном бюджетном учреждении здравоохранения
«Краевая клиническая больница» проводились лично и совместно с сотрудниками Центральной научно-исследовательской лаборатории Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования (ГБОУ ВПО) «Алтайский государственный медицинский университет» к.м.н. И.В. Лыдиной, к.м.н. И.А. Тараненко, О.П. Томилиной. Лично автором подготовлены к печати и опубликованы статьи по теме диссертации.
Методология и методы исследования. Научно-
исследовательский проект утверждн 30.11.2009 г. (протокол № 10),
соответствовал стандартам биоэтического комитета при ГБОУ ВПО
«Алтайский государственный медицинский университет»
Минздрава России. Проведение научно-исследовательской работы разработано в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 г. № 266.
Для достижения поставленной цели и решения задач проведено
обследование 3446 женщин в возрасте от 13 до 24 лет, имеющих и
не имеющих проявления НКФ ННСТ. Из исследования исключены
сверстницы, не давшие добровольное информированное согласие на
обследование, а также имеющие психические расстройства,
аномалии развития репродуктивных органов, синдром
поликистозных яичников, хромосомные заболевания, врожднные
гемофилии, классифицированные формы ННСТ, острые
воспалительные процессы.
На I этапе проведено когортное ретроспективное и
лонгитудинальное проспективное исследование репродуктивного здоровья женского населения, проживающего на территории юго-западной Сибири в период с 2000 по 2009 гг. Отбор участников выполнен методом кластерной рандомизации: 1284 девочек-подростков в возрасте 13-17 лет; 1779 женщин в возрасте 18-24 лет.
На II этапе осуществлено лонгитудинальное когортное проспективное исследование 480 девочек-подростков и 625 молодых беременных первородящих женщин в период с 2007 по 2010 гг. с выявлением предикторов РК и РТС. Девочки-подростки были рандомизированы на 4 равновеликие группы по 120 человек с учетом НКФ ННСТ и РМ ПП. 1 группу составили подростки с НКФ ННСТ и РМ ПП, 2 группу – с НКФ ННСТ, но без РМ ПП, 3 группу – без НКФ ННСТ и без РМ ПП и 4 группу – без НКФ ННСТ, но с РМ ПП. В числе 625 молодых женщин оказалось 360 беременных с НКФ ННСТ, в том числе 245 – с РМ ПП и 115 – без РМ ПП, 265 беременных без НКФ ННСТ, в том числе 200 – без РМ ПП и 65 – с РМ ПП, что позволило объединить их в выделенные ранее 4 клинические группы.
На III этапе проведено открытое контролируемое проспективное исследование 383 пациенток, у которых использован разработанный комплекс профилактических мероприятий нарушений функции репродуктивной системы. Было отобрано 40 пациенток в пубертатном периоде, 86 молодых женщин при планировании беременности, 257 беременных женщин, распределенных с учетом выделенных групп.
На IV этапе произведн сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности медицинской помощи 257 беременным, которым был применен разработанный комплекс профилактических и лечебных мероприятий, и 625 беременным, наблюдаемым без применения комплекса.
Для решения 1-й задачи выполнен анализ статистической
документации годовых отчтов (форма 1230) с 2000 по 2009 гг.,
анкетирование, антропометрия при рождении и в подростковом
возрасте, оценка численности и выраженности внешних
(фенотипических) и висцеральных признаков НКФ ННСТ.
Для решения 2-й задачи использован генеалогический метод,
выкопировка данных амбулаторных карт пациента,
индивидуальных карт беременной и родильницы, историй болезни, родов, историй болезни новорожднных, детей 1-3 года жизни, выписки из органов записи актов гражданского состояния о регистрации рождения, о продолжительности жизни и о причине смерти прародителей, родителей, сибсов и полусибсов.
Для решения 3-й, 4-й, 5-й задачи учтены клинико-лабораторные
и молекулярно-генетические методы исследования. Проведено
определение гемограммы, уровней С-реактивного белка, кальция,
магния, железа, щелочной фосфатазы, трансферрина, ферритина,
цианокобаламина, фолиевой кислоты, гомоцистеина; уровней
свободного тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ),
фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего гормона
(ЛГ), пролактина, эстрадиола, тестостерона,
дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), 17-
гидроксипрогестерона на 2–3 день менструального цикла, прогестерона на 21–23 день цикла; наличия иммунитета к возбудителям TORCH-инфекции; маркров антифосфолипидного синдрома; свободного -хорионического гонадотропина ( –ХГЧ), ассоциированного с беременностью протеина плазмы (PAPP-A), показателя отклонения от медианы (МоМ), альфа-фетопротеина (АФП), неконъюгированного эстриола, плацентарного лактогена в 10, 12–13, 15–16 недель беременности.
Углубленное изучение состояния системы гемостаза проведено у
девочек-подростков и у женщин в преконцепционном периоде и в
6–13, 14–26 и 27–40 недель беременности с помощью
автоматического коагулометра Sysmex CA-1500, агрегометра
Chronolog 490-4D (США), флюориметра Fluoroskan Ascent
«ThermoFisher SCIENTIFIC» (Финляндия) и
иммунотурбодиметрическим методом с использованием реагентов
фирмы Helena Biosciences (Великобритания). У 106 пациенток
проведен кросс-спектральный анализ носительства
протромбогенных мутаций гена F5 Лейдена (1691G>A), гена
протромбина FII (20210G>A) и аллельных полиморфизмов генов
метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (C677>Т), гена
ингибитора активатора плазминогена (PAI 1) (5G>4G), генов рецепторов тромбоцитарных гликопротеинов GPIа (С807Т), GPIIIа (Leu33pro), GPIbа (VNTR), GPVI (С683Е), генов фибриногена FGG (С10034Т), FGB (G455А), выявленных с использованием оборудования Real-Time.
Лабораторная верификация бактериально-вирусного
носительства и грибов у пациенток с помощью
бактериоскопического исследования окрашенного мазка по Граму, посева отделяемого мочеполовых органов на микрофлору;
выявления дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Human simplex
virus 1,2 типа, Cytomegalovirus, Human papillomavirus (онкогенные
подтипы), Ureaplasma urealyticum, Micoplasma genitalium,
Chlamydia trachomatis методом полимеразно-цепной реакции.
Морфологическое исследование плаценты, пуповины и
амниотических оболочек включило определение доминирующего типа строения ворсин и степени морфологической зрелости плаценты по А.П. Милованову.
Полученные данные анализировали с помощью программного пакета «SPSS Statistics 17.0.1», «Biostat», «Statistica 6.0» Стандартным для проведнных исследований считался уровень значимости p, равный 0,05, 0,01, 0,001, 0,0001.
Положения, выносимые на защиту:
1. Неклассифицируемый фенотип наследственных нарушений
соединительной ткани определяется почти у трети женского
населения юго-западной Сибири в возрасте от 13 до 24 лет.
Отличием девочек и молодых женщин с неклассифицируемым
фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани
является дисгармония полового (в 20,5 раза) и физического (в 2,5
раза) развития, генетические и эпигенетические (в 6,3 раза)
тромбогеморрагические события, репродуктивные потери до
первых родов (в 6 раз), воспалительные заболевания влагалища (в 6
раз), матки и ее придатков (в 3 раза), аномалии
коллагенизированных органов (в 4 раза), семейная отягощенность и
личный риск злокачественных и пролиферативных заболеваний.
Наибольшую частоту отклонений в состоянии соматического и
гинекологического здоровья имеют подростки и молодые женщины
с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений
соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного
периода.
2. Проявления неклассифицируемого фенотипа наследственных
нарушений соединительной ткани в пубертатном и в
преконцепционном периодах у большинства пациенток
ассоциируются с риском кровотечений вследствие
дизагрегационной тромбоцитопатии в сочетании с низким
содержанием основных факторов внутреннего пути и с
гипокоагуляцией на конечном этапе свертывания крови. Однако
только у пациенток с неклассифицируемым фенотипом
наследственных нарушений соединительной ткани в указанные
периоды жизни имеются предикторы риска тромботических
событий в виде гиперагрегационного синдрома, гиперкоагуляции и
тромбинемии, практически полностью ассоциированных с
мутациями и аллельными полиморфизмами генов, кодирующих функционирование участников системы гемостаза и обмена метионина.
3. Течение беременности, первых родов и послеродового
периода у женщин с неклассифицируемым фенотипом
наследственных нарушений соединительной ткани, в наибольшей
степени у имевших расстройства менструаций пубертатного
периода, отличается высокой частотой вирусно-бактериального
инфицирования генитального тракта, плаценты и плодных
оболочек, дефицита магния, кальция и железа при наличии в I
триместре предикторов риска тромботических событий и угрозы
выкидыша; во II и III триместре беременности предикторов риска
кровотечений, плацентарной недостаточности, преэклампсии; в
родах аномалий родовой деятельности, патологии прикрепления
плаценты, массивных маточных кровотечений, родового
травматизма.
4. Исход родов для плода и новорожденного у женщин с
неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений
соединительной ткани характеризуется большей частотой
врожднных признаков наследственных нарушений соединительной
ткани (в 21 раз), ишемических нарушений кровоснабжения
головного мозга (в 13,5 раза), гипотрофии (в 10 раз), гнойно-
септических заболеваний (в 5,4 раза), перинатальных поражений
центральной нервной системы (в 3,2 раза) по сравнению с
новорожденными у матерей без неклассифицируемого фенотипа
наследственных нарушений соединительной ткани. Только у
матерей с неклассифицируемым фенотипом наследственных
нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций
пубертатного периода имелись перинатальные потери (3,3%) и
сепсис новорожднных (4,9%).
5. Применение разработанных критериев отбора девочек-
подростков и молодых женщин в клинические группы с учетом
проявлений неклассифицируемого фенотипа наследственных
нарушений соединительной ткани и предикторов риска
тромбогенных событий и кровотечений, а также поэтапное
использование комплекса профилактических и лечебных
мероприятий с детства до первых родов позволяет уменьшить
частоту расстройств менструаций у подростков на 75%, снизить
кратность амбулаторных обращений при планировании в 1,2 раза, в
I и II триместре беременности в 3 раза, сократить экономические
затраты на стационарное лечение по поводу осложнений
беременности и родов в 2 раза, уменьшить частоту
гинекологических заболеваний в первый год после родов на 24%.
Степень достоверности результатов исследования. Для
достижения поставленной цели и решения задач использована
система доказательств, учитывающая необходимые условия для
достоверного вывода о роли наследственных нарушений
соединительной ткани и факторов риска кровотечений и
тромбогенных событий в формировании нарушений функции
репродуктивной системы у девочек-подростков и молодых женщин.
Проведено популяционное описательное, рандомизированное,
контролируемое, когортное, кросс-секционное исследование,
нерандомизированное с параллельным историческим контролем;
исследование случай-контроль, исследование чувствительности и
специфичности теста с ортофенантролином и генерации тромбина.
Выполненный мета-анализ предполагал проверку научной
гипотезы, изложение статистических методов, обсуждение
результатов и вытекающих выводов, обеспечивающих уменьшение
вероятности случайных и систематических ошибок. Условием
проведения научного исследования явилось добровольное
информированное согласие пациентов или их родителей, отчт о согласии.
Апробация результатов исследования. Основные положения
диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры
гематологии и трансфузиологии факультета повышения
квалификации и переподготовки специалистов ГБОУ ВПО
«Алтайский государственный медицинский университет» (12
февраля 2015 г.) и кафедры акушерства и гинекологии
Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования (ФГАОУ ВО) «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» (21 января 2015 г).
Материалы диссертации представлены на Всероссийской
конференции «Здоровье женщины» (Москва, 2010), на
Международной научно-практической конференции
«Инновационные технологии репродуктивной медицины»
(Новосибирск, 2010), на III Всероссийском образовательном
конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии»
Москва, 2010), на Международном конгрессе «Новые технологии в
медицине» (Москва, 2011), на Научно-практической конференции с
международным участием «Актуальные вопросы ведения
пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной
ткани» (Омск, 2011), на Всероссийском Форуме «Мать и дитя»
(Москва, 2011), на Международной научно-практической
конференции «Тромбофилические аномалии и акушерские
кровотечения» (Томск, 2012), Научно-практическом форуме
«Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной
ткани» (Тверь, 2012), на Межрегиональной научно-практической
конференции «Перспективы развития санаторно-курортной помощи
и реабилитации в Сибирском регионе» (Белокуриха, 2012), на
Международной научно-практической конференции «Актуальные
проблемы акушерства и перинатологии» (Томск, 2013), на
Всероссийской конференции «Амбулаторно-поликлиническая
помощь» (Москва, 2013), на VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2013), на I Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Новосибирск, 2013), на V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2013), на Международном конгрессе педиатров (Москва, 2013), на VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014), на Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Томск, 2014), на II Международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2015).
Научные положения и практические рекомендации выполненной
работы используются при обучении студентов, аспирантов,
курсантов кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО
«Новосибирский национальный исследовательский
государственный университет», в программах региональных,
всероссийских семинаров и конференций для врачей акушеров-гинекологов, гематологов, онкологов. Результаты работы внедрены в практическую деятельность медицинских работников ООО «Клиника профессора Пасман».
По теме диссертации опубликовано 55 печатных работ, в том числе 24 – в рецензируемых научных изданиях, изданы монография, учебное пособие, методические рекомендации, авторство в рабочей группе Всероссийских рекомендаций для детей и подростков «Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения», получены 2 патента на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из
введения, 6 глав, 53 таблиц и 59 рисунков, 12 выводов, 13
практических рекомендаций, списка литературы из 240
Частота, причины и механизм репродуктивных нарушений у девочек и женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани
Симптомокомплекс, характеризующий наследственную коллагенопатию [75], определяется как «мезенхимальная дисплазия» или «наследственные нарушения соединительной ткани». Неклассифицируемый фенотип определяются тогда, когда симптомы дисплазии не укладываются ни в один из дифференцированных синдромов (Марфана, Эллерса-Данлоса, несовершенный остеогенез) [180, 368], при этом частота такового среди женского населения по данным различных авторов колеблется от 17 до 80 % [26, 35, 134, 137]. К неклассифицируемому фенотипу предложено относить случаи выявления не менее шести малых внешних и/или висцеральных признаков врожденной «слабости» соединительной ткани, не попадающие под критерии вышеперечисленных синдромов и мультифакториальных фенотипов — MASS-фенотип (Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin), первичный пролапс митрального клапана, синдром гипермобильности суставов.
Клинико-генеалогическое обследование родственников пациентов с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани обнаруживает семейное накопление признаков «мезенхимальной дисплазии», высокую распространнность сердечно-сосудистой и почечной патологии [73, 74, 75, 78, 137, 140], а нередко – полиорганной патологии. В основе неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани имеются мутации генов, ответственных за синтез или распад белков экстрацеллюлярного матрикса (коллаген различных типов, фибриллин, тенаскин), рецепторов ростовых факторов, матричных металлопротеиназ [127, 139, 148]. А.П. Шабалов, В.Г. Арсентьев, А.В. Суворова, К.И. Пшеничная отмечают недостаточное или аномальное развитие коллагеновых структур в виде неполноценности сосудистой стенки, связочного аппарата, клапанов и хорд сердца, кожи, скелета, сочетающихся с геморрагическими проявлениями или нарушениями в системе гемостаза в виде смешанного типа кровоточивости [7, 194, 229]. Авторами Г.А. Сухановой, З.С. Баркаганом доказано существование тромботического типа проявлений наследственных нарушений соединительной ткани [195]. У пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани нередко отчтливая картина геморрагических или тромботических проявлений отсутствует, что затрудняет определение тактики ведения таких пациенток.
Соединительная ткань в зависимости от места е локализации в органах выполняет различные функции: механическую и опорную, входя в состав капсулы и стромы паренхиматозных органов; защитную, являясь частью структуры фасций, хрящей, костей; трофическую, регулируя питание прилежащих тканей, участвуя в обмене веществ; пластическую, обеспечивая процессы адаптации, регенерации клеточных элементов и заживление ран [25, 38, 39, 75]. Мезенхимальная стволовая клетка, являясь единой прогениторной клеткой в эмбриогенезе, служит основой для развития в последующем всех тканей организма [127]. По данным Т. В. Морозовой, основными клеточными элементами соединительной ткани являются фибробласты – главные элементы микроокружения паренхиматозных клеток органов и тканей. Они же участвуют в гемостатических реакциях тромбоцитов, наряду с эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудистой стенки и имеют рецепторы ко многим гормонам [73, 74, 340], что может сказаться на формировании репродуктивных дисфункций у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани.
Гемопоэтическая и соединительная ткани генетически и в функциональном отношении составляют единое целое, определяя генерацию клеток гемопоэза. Формирование этих тканей происходит из мезенхимы, производной мезодермы, которая является одним из зародышевых листков бластулы на ранней стадии развития зародыша (эмбриогенеза). При этом, клеточные структуры паренхимы погружены в соединительную ткань органа. Рост, размножение и специфическое функционирование железистого эпителия органов, в том числе и репродуктивных, напрямую зависит от состояния субэндотелия и регулируется фибробластами стромы через продукты их специфической секреции, к которым относятся коллаген, эластин, протеогликаны и гликопротеины, являющиеся структурными белками экстрацеллюлярного матрикса [37, 127].
Генетическая детерминированность и взаимосвязь с геморрагическими и тромботическими проявлениями в системе гемостаза отражается на течении и характере многих заболеваний, в том числе и в органах репродукции. Клинические проявления наследственных нарушений соединительной ткани определяются со стороны стромально-мышечного или с превалированием сосудистого компонента. Тип гемодинамики (микроциркуляции) определяет дизрегуляторные процессы клеток и компонентов межклеточного матрикса с развитием патоморфологических изменений в виде реологических нарушений, Наследственно-детерминированные молекулярно-биохимические дефекты связаны [32, 316, 325, 358] с изменениями в структуре коллагена, нарушением распределения коллагена при сохраннном синтезе или повышенным его распадом вследствие расщепления коллагена матриксными металлопротеиназами. Описано 28 типов коллагена, которые кодируются более, чем 40 генами. При этом, 90% всего коллагена приходится на коллагены I, II, ответственные за формирование костной и хрящевой ткани, коллагены III, ответственные за формирование сосудов и IV типа – базальной мембраны. Морфологическими признаками наследственных нарушений соединительной ткани являются очаги дезорганизации соединительной ткани с развитием мукоидного и фибриноидного набухания, наличием лимфогистиоцитарного инфильтрата стромы, васкулита, утолщения и разрыхления базальной мембраны, кровоизлияний и интерстициального склероза, дистрофии гладкомышечных клеток [2, 166, 181, 182]. К иммуногистохимическим проявлениям дезорганизации соединительной ткани миометрия у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани на фоне снижения васкуляризации и количества ламинина в экстрацеллюлярном матриксе относится накопление коллагена III и IV типа [198, 199, 200].
Генерализованное уменьшение содержания коллагена в тканях нередко ассоциируется с неполноценностью сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, ослаблением агрегации тромбоцитов и нарушением реакции высвобождения, адгезии тромбоцитов, ретракции сгустка [107, 118, 196, 237], а также нарушением коагуляционного гемостаза, характеризующимся количественным снижением факторов свртывания крови (VIII, IX). Сочетание наследственных нарушений соединительной ткани с геморрагическим синдромом [110, 111, 257, 298, 299] проявляется рецидивирующими или массивными кровотечениями в 60% вследствие генетической предрасположенности, а изменения гемостаза могут характеризоваться не только патологией стенок кровеносных сосудов – телеангиэктазиями, дисфункцией тромбоцитов и дефицитом фактора Виллебранда, но и нарушениями конечного этапа свертывания крови, чаще всего обусловленного замедлением самосборки фибрин-мономеров, либо комбинированными видами этих патологических сдвигов. Указанные изменения нередко сочетаются с кровоизлияниями в виде экхимозов, петехий, повышенной кровоточивостью слизистых оболочек ротовой полости и носа, маточными кровотечениями во время беременности и родов [118, 126, 164, 184, 194, 237] и ухудшают качество жизни пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани [39, 56, 110, 111, 257, 292, 298, 299, 357].
Функционирование сосудистой системы, обеспечивающей приток крови к репродуктивным органам, напрямую взаимосвязано с коллагенообразованием, составом крови и внеклеточным матриксом, обеспечивающим взаимодействие клеточных структур кроветворения и соединительной ткани [25, 141, 207]. Внеклеточный матрикс, в состав которого входят структурные (коллаген, эластин) и адгезивные белки – фибронектин, ламинин, тенасцин, гемонектин, а также протеогликаны и гликопротеины, минералы – гидроксилапатит; жидкости – лимфа, плазма крови, содержащая свободные антигены, выполняет не только структурную функцию организации тканей, но и участвует в регуляции клеточных процессов, разделяет группы клеток, препятствуя контакту между ними, служит средой для миграции клеток и может индуцировать дифференцировку клеток [39, 366].
Методы исследования
Ведущим синдромом, сопровождающим расстройства менструаций пубертатного периода у девочек-подростков, в 50% случаев оказался неклассифицируемый фенотип наследственных нарушений соединительной ткани (r=0,893). Частота указанного фенотипа установлена у них чаще в 3,8 раза (p 0,001) в сравнении с девочками без признаков неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани (48,5% и 12,6%), имевших физиологическое становление менструальной функции в 87,4%. Обратило внимание, что девочки с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода имели в анамнезе геморрагические проявления: петехии, экхимозы, повышенную кровоточивость в 12,5%, телеангиэктазии в 0,3%, частота которых имела сильную корреляцию с астеническим типом телосложения (r=0,983; p 0,0001), мышечной гипотонией (r=0,711; p 0,001), соматоформной дисфункцией вегетативной нервной системы (r=0,778; p 0,0001), что оказалось по сравнению с девочками с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, не имевшими расстройств менструаций, достоверно выше (r=0,434; p 0,04; r=0,177; r=0,152; p 0,05) в 6,5; 4,0 и 1,7 раза соответственно. Установлено, что у девочек с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода определена более высокая частота (p 0,001) патологической извитости сосудов брахиоцефальной области в сравнении с девочками с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, не имевшими расстройств менструаций пубертатного периода (рисунок 3.2.12 а, б)
Рисунок 3.2.12 а, б. Частота извитости брахиоцефальных сосудов (а) и транзиторных ишемических атак, приступов мигреней, цефалгии (б) у девочек-подростков в зависимости от выраженности НКФ ННСТ и РМ ПП (p 0,001- статистически значимое различие между группой 1 и 3, 2 и 3, 1 и 4) Указанные аномалии сосудов у девочек-подростков предрасполагали в 4 раза чаще (4,8 и 1,2%) к высокой частоте ишемических нарушений головного мозга по типу преходящих транзиторных церебральных ишемических атак [7, 8, 185], а также клинически проявлялись синкопальными цефалгиями, мигренью по сравнению с девочками с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, не имевших расстройств менструаций пубертатного периода. Частота аномалий брахиоцефальных сосудов оказалась в 1,5 раза выше у девочек с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода (19,8%) в сравнении с девочками с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и без расстройств менструаций пубертатного периода (13,4%), в 16,5 раза (p 0,00001) без неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и расстройств менструаций пубертатного периода (1,2%), в 9 раз в сравнении с девочками без неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и с расстройствами менструаций пубертатного периода. Достоверно чаще (p 0,03) аномалии брахиоцефальных сосудов в виде патологической извитости, петель установлены у пациенток (n=120) с аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода (29,7%) в сравнении с пациентками с олигоменореей (17,9%) и дисменореей (12,5%).
Признаки мышечной гипотонии, миопатии, нарушения синовиальных оболочек и сухожилий, деформации грудного отдела, сколиоза, кифосколиоза, деформирующие дорсопатии наблюдались в 25,0% случаев, что в 3 раза чаще у девочек с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода по сравнению с девочками (p 0,0001) с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и без расстройств менструаций пубертатного периода (8,3%).
Повышенная диспластическая стигматизация, внешние фены в виде нарушений строения скелета (18,1%), миопии (14,6%), заболеваний суставов и связочного аппарата (25,9%) среди девочек с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода (p 0,0001) выявлены в 2,9 раза чаще (58,6 и 19,8%) в сравнении с пациентками с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, не имевшими расстройств менструаций пубертатного периода соответственно 7,8; 7,8; 5,2%.
Повышенная, преимущественно, висцеральная диспластическая [65, 66, 67] стигматизация в виде соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы (35,3%), аномалий сердечно-сосудистой, билиарной и мочевыделительной системы (25,9%) у девочек-подростков с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода в 3,4 раза обнаружена больше (61,2%) в сравнении с девочками с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани, не имевшими расстройств менструаций пубертатного периода соответственно 18,1% (11,2; 6,9%).
К моменту окончания полового созревания степень развития половых признаков девочки отражает ответ органов-мишеней на влияние половых гормонов. Для выяснения роли соединительнотканной дисплазии в формировании нарушений регуляции выработки половых гормонов мы изучили особенности строения репродуктивных органов и уровня гормонов в зависимости от имевшихся у девочек признаков неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани. Значения гонадотропинов при исследовании гормонов репродуктивной системы у девочек с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани наблюдались в референсных пределах (таблица 3.2.6). Оказалось, что у девочек с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани в конце 1-й фазы пубертатного периода в возрасте 14,5–15,5 лет имели место сниженные уровни эстрогенов, несмотря на нормативное содержание в плазме крови гонадотропных гормонов. Дефицит эстрогенов у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани ассоциировался с напряженностью адаптационных процессов в организме, что проявилось повышением уровней кортизола при нормативных или даже заниженных значениях содержания пролактина сыворотки крови. Избыточная продукция кортизола в пубертатном периоде выявлена и в 4 группе пациенток без признаков неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани, но имевших в момент исследования расстройства менструаций по типу олигоменореи.
Особенности клинико-анамнестических данных девочек и женщин, имеющих и не имеющих признаки неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани
Среди беременных без дисплазии в 3 и 4 группе корреляционная взаимосвязь между данными показателями r3Ф/L=0,316 и r4Ф/L=0,180 оказалась слабой. Интегральные индексы интоксикации крови [143, 187] выявили повышение лейкоцитарного индекса интоксикации (p 0,001) во второй половине беременности (рисунок 4.2.6 а-б) в 1 группе, достоверно отличное от пациенток остальных групп (p 0,002). Активация гемокоагуляционных процессов в организме беременных с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани оказалась взаимосвязана с ростом резистентности диспластичных сосудов маточно-плацентарного комплекса и инфицированием бактериями и вирусами генитального тракта, которое усугубило проферментно-ферментный каскад свртывания крови. Таблица 4.2.4 Допплерометрические показатели маточно-плацентарного кровотока во II и III триместре у пациенток в зависимости от выраженности НКФ ННСТ (индекс резистентности)
В ходе дальнейшего анализа нами установлено несоответствие фетометрических показателей размеров плода предполагаемому гестационному сроку, отклонения в значениях плацентографии и характере гемодинамики в маточных артериях и сосудах плода (таблица 4.2.4-4.2.5). Найдено, что более половины пациенток 1 и 2 группы (p 0,0001) на фоне отягощнного акушерского анамнеза и соматических заболеваний имели фетоплацентарную компенсированную недостаточность (55,9%), что в 3,6 раза чаще, чем в 3 группе и в 2 раза, чем в 4 группе соответственно (15,5 и 28,3%). У беременных 2 группы частота фетоплацентарной недостаточности (42,6%) в 2,7 раза оказалась выше, в сравнении с 3 группой, а с 4 группой в 1,5 раза (p 0,01). У каждой пятой женщины с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода наблюдались суб- или декомпенсированные формы плацентарной недостаточности и нарушение кровообращения в маточно-плацентарном русле. К концу беременности ухудшение плацентарной микроциркуляции проявилось недостаточным ростом плода.
Допплерометрия подтвердила отличия в состоянии маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани от пациенток, не имевших признаков дисплазии. Выявлено повышение индексов резистентности, пульсационных индексов в сосудах маточно-плацентарного комплекса и систоло-диастолического отношения в 1 и 2 группе, что свидетельствовало (таблица 4.2.4-4.2.5) о нарушении плацентарного кровообращения и повышении риска неблагоприятного исхода беременности [277, 338]. «Маловесный для срока беременности» плод с признаками внутриутробной гипоксии наблюдался достоверно чаще (p 0,001) у женщин в 1 и 2 группе, что в 9 раз (29,3 и 25,8%) выше в сравнении с пациентками 3 группы (2,8%) и недостоверно выше с 4 группой (11,8%). Масса тела новорожднных (M±m) менее 2900 граммов оказалась в 1 и 2 группе статистически меньше соответственно 2513±56 и 2457±49 граммов, в 3 и 4 группе 2900±92 и 2835±91 граммов соответственно (p 0,001).
Изучение эхографических показателей фетоплацентарного кровотока у женщин групп сравнения [52] выявило повышение сопротивления сосудов во II и III триместре беременности в аорте и средней мозговой артерии плода, характерное для женщин 1 и 2 группы, отражающее изменения гемодинамики в системе мать-плацента-плод (таблица 4.2.4 и 4.2.6).
Полученные данные характеризовали признаки генерализованного спазма в артериальном звене, кровоснабжающем плаценту и плод, нарушение не только маточно-плацентарного кровообращения, но и плодового и плодово-плацентарного кровотока, что согласуется с мнением авторов, изучающих гемодинамику плода при физиологическом и отягощнном течении беременности [192, 226]. Изменение скорости кровотока и повышение сосудистого сопротивления в артериях на фоне дегенеративных изменений ворсин хориона, при которых происходит облитерация сосудов плаценты, свидетельствовало о снижении сосудистой мкости [355], что в конечном итоге, привело к гипоксии плода. В ходе исследования установлено, что параметры сосудистого сопротивления маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока в группах имели различные уровни корреляции.
Оказалось, что у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани между индексами сосудистого сопротивления в маточных артериях и уровнем фибриногена, протромбинового времени, растворимых фибрин-мономерных комплексов выявлена средней степени корреляционная зависимость (таблица 4.2.6). Ряд авторов указывает на сочетание нарушений кровотока и гемокоагуляционных сдвигов у беременных с дисплазией соединительной ткани во время беременности [142, 186, 216, 309, 355]. Показатели кровотока в 1 и 2 группе характеризовали нарушения микроциркуляции и сосудистого тонуса в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном кровотоке: уровни 5 – го перцентиля индексов резистентности сосудов маточно-плацентарного комплекса статистически не различались, а крайние значения, соответствующие 5-му и 95-му перцентилю, статистически выше (p 0,05) в сравнении с пациентками без неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани. В ходе исследования у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани выявлены эхографические признаки неадекватного обеспечения метаболических потребностей плода, нарушения реактивности его сердечно-сосудистой и нервной систем, задержка внутриутробного развития в 3,9 и 1,9 раза установлены чаще, чем у пациенток без дисплазии. В 1 и 2 группе обнаружены признаки уменьшения васкуляризации ворсин хориона, увеличение кальцинатов в структуре плаценты, «раннее старение плаценты», взаимосвязанные с показателями активации гемокоагуляционного каскада. Наибольшим образом отмечена корреляция индексов сосудистого сопротивления и уровней фибриногена.
Особенности течения родов и послеродового периода у женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани
При выявлении полиморфизмов генов обмена метионина, изменения в которых предрасполагают к тромбозу, исследовалась предрасположенность к нарушению метаболизма метионина и функционирования ферментов фолатного цикла, к гипергомоцистеинемии, повреждению клеток эндотелия, ингибированию синтеза простациклина, активации факторов V и VII, торможению активации протеина С, блокаде связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками и, в конечном итоге, усилению агрегации тромбоцитов: метилентетрагидрофолат дегидрогеназа (G1958A), метионинсинтаза-редуктаза (A66G), метилентетрагидрофолатредуктаза (С677T). При выявлении полиморофизмов генов эндотелиопатии исследовалась предрасположенность к эндотелиальной дисфункции и ослаблению вазодилатации, усилению тонуса сосудистой стенки, активации свртывающей системы крови: эндотелин I (G5665T), эндотелиальная NO-синтаза (G894T)/ (VNTR).
Учт тромботического семейного анамнеза предполагал выявление тромбозов у ближайших кровных родственников 1-й и 2-й степени родства 208 (сибсы, полусибсы, родители, прародители): до 50 лет инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, флеботромбоз, мигрень, ишемические атаки, коронарные события (ишемическая болезнь сердца, тромбоэмболия лгочной артерии). Учт геморрагического семейного анамнеза предполагал выявление: петехий, экхимозов, гематом, носовых, дсневых кровотечений, повышенной кровоточивости и плохого заживления ран после порезов, оперативных вмешательств, кровотечений после родов. Выявление тромбозов в личном анамнезе: синкопальной цефалгии, мигрени, ишемических атак, флеботромбоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, неразвивающейся беременности, антенатальной гибели плода. Выявление геморрагических проявлений в личном анамнезе: петехий, экхимозов, гематом, носовых, дсневых кровотечений, повышенной кровоточивости и плохого заживления ран после порезов, оперативных вмешательств, расстройств менструаций, кровотечений после родов.
У пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани выявлялись нарушения тромбоцитарного гемостаза изолированно и в сочетании с увеличением/уменьшением количества/нарушением объема и формы эритроцитов и дефицитом/увеличением фактора Виллебранда: дисфункция тромбоцитов с усилением/уменьшением спонтанной и индуцированной агрегационной активности тромбоцитов, изменение свойств эритроцитов: гипертромбоцитоз/тромбоцитопения, нарушение объма и формы эритроцитов (анизоцитоз, ретикулоцитоз), полиглобулия. Определение плазменно-коагуляционного звена гемостаза подразумевало выявление нарушений со стороны коагуляционного гемостаза: активация или ослабление свртывания крови (изменения протромбинового и/или активированного парциального тромбопластинового времени), увеличение маркров тромбинообразования и фибринолиза в плазме крови – растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димера, генерации тромбина, дисфибриногенемия (нарушение самосборки/полимеризации фибрин-мономеров). 209 Также учитывались нарушения в системе физиологических антикоагулянтов и фибринолиза: угнетение/повышение XIIа-калликреин зависимого фибринолиза, повышение/снижение плазминогена, антитромбина III, активности протеина С, ингибитора протеина С. Учитывались также комбинированные нарушения в разных звеньях системы гемостаза
Функциональная активность органов репродуктивной системы определялась по уровню лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, пролактина, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона, прогестерона, дегидроэпиандростерона, кортизола, эстрадиола на 2-й день менструального цикла, прогестерона, эстрадиола на 21-22-й день менструального цикла, а пролиферативная активность в смешанной культуре лимфоцитов периферической крови – с помощью моноклональных антител: прогностически значимый уровень – уменьшение количества NK-клеток с фенотипом лимфоцитов CD56+16+; CD56+16– ниже референсных значений, как показатель снижения клеточно-опосредованного иммунного ответа [63], эхо-признаки изменений размеров, структуры шейки матки, очаговых и диффузных образований тела матки, яичников, молочных, щитовидной желз, органов брюшной полости и забрюшинного пространства ультразвуковым сканером с допплерометрической приставкой по общепринятой методике. Определение дезоксирибонуклеиновой кислоты Herpes simplex 1, 2 типа, Human papillomavirus (16, 18, 31, 33, 35, 36, 45, 51, 52, 58 тип), Cytomegalovirus, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Micoplasma genitalium, Candida albicans проводилось в отделяемом мочеполовых органов.
Выявление предикторов риска кровотечений и снижения агрегационной активности тромбоцитов, признаков активации фибринолиза и кровотечения из половых путей у пациенток с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани являлось показанием для назначения ингибиторов фибринолиза кратковременными курсами. Определение риска кровотечений, объм предполагаемой трансфузионной терапии в родах и необходимость антианемической терапии во время беременности осуществлялись 210 идивидуально. Также проводилось восполнение микро- и макронутриентного дефицита, что снижало риск кровотечений. Установление геморрагического варианта дисплазии предполагало использование мембраностабилизатора, гепатопротектора в пубертатном возрасте, до и во время беременности в I, II, III триместре, а в родах – тромбоцитарной, эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. Нами разработан способ прогнозирования тромбогеморрагических осложнений у пациенток неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани. Расчт формулы предполагает вычисление коэффициента риска тромбогеморрагических осложнений по взаимному влиянию тромбоцитарных параметров: