Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Изменения в эндокринной и иммунной системе в первом триместре физиологической беременности 10
1.2. Факторы риска и причины самопроизвольного прерывания беременности в первом триместре 14
1.3. Роль гормональной недостаточности яичников в патогенезе невынашивания беременности 27
1.4. Роль иммунных факторов в патогенезе невынашивания беременности 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Материалы исследования 37
2.2. Характеристика обследованных женщин 39
ГЛАВА 3. Результаты обследования небеременньгх женщин с привычным невынашиванием в анамнезе
3.1. Клиническая характеристика больных 43
3.2. Результаты гормонального обследования 46
3.3. Результаты эндоскопического обследования
3.4. Результаты гистологического исследования
3.5. Результаты иммунологического обследования 61
ГЛАВА 4. Результаты обследования женщин в первом триместре беременности
4.1. Клиническая характеристика больных 67
4.2. Результаты гормонального обследования женщин в первом триместре беременности 71
4.3. Результаты иммунологического обследования 78
Глава 5. Обсуждение результатов 82
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы 94
- Изменения в эндокринной и иммунной системе в первом триместре физиологической беременности
- Роль гормональной недостаточности яичников в патогенезе невынашивания беременности
- Клиническая характеристика больных
- Результаты гормонального обследования женщин в первом триместре беременности
Введение к работе
Актуальность темы. Особенности демографической ситуации в России; характеризующиеся1 низкой рождаемостью и депопуляцией населения, ставят проблему невынашивания беременности в ряд важнейших медико-социальных задач, требующих всестороннего изучения и решения. Невынашиванием завершаются не менее 15%, а по некоторым данным - 25-30% беременностей (Альбицкий В;К): и соавт., 2001; Кошелева Н.Г., 2002; Єидельникова В.М., 2007; Zinaman М; etal., 1996; Wang X.et al., 2003; Buss L. et ah, 2006). Риск невынашивания беременности при наличии двух самопроизвольных выкидышей;в анамнезе возрастает, а после четырех.выкидышей достигает.27-54% (KnudsenU.B., 199 Г; Whitley Е. etal., 1999; Andersen A.M., 2000; Ogasawara M. et al., 2000); Примерно 75% всех выкидышей происходят в первомлриместре. беременности (Сидельникова В.М., 2007). Привычным невынашиванием:: считается потеря двух и более беременностей до 28 недель беременности. По классификации ВОЗ, к этой- группе относится три и более самопроизвольных выкидыша подряд до 20 недель гестации.
К прерыванию беременности могут приводить разнообразные-факторы:, Не всегда удается выявить причины невынашивания, и прерывание беременности рассматривается как идиопатическое (Stephenson Ml D;, 1996; Біт К. J. Ш et аН, 2000; Li T.-Ch. et al., 2002; Habayeb О: M. H. et all, 2004). Этим, определяется актуальность дальнейшего изучения причин и механизмов привычного невынашивания и возможностей их выявления на этапе планирования и во время беременности.
Доля гормональной/ недостаточности яичников среди причин невынашивания беременности, по данным разных авторов (Плужникова Т.А и соавт, 1995; Романенко О.А., 2004; Stephenson M.D., 1996; Lim KJ:H: et al;, 2000), варьирует в значительных пределах - от 5% до 32,7%. Исследования последних лет существенно дополнили представление о генетических, иммунологических, тромбофилических факторах, влияющих на развитие беременности ранних сроков. В реализации многочисленных факторов, приводящих к невынашиванию беременности, ведущая роль отводится иммунным механизмам, в частности эмбриотоксическим антителам, клеткам-хелперам 1 типа, естественным киллерам (NK-клеткам), инициирующим каскад патофизиологических процессов, приводящих к отторжению плодного яйца и повышению сократительной активности миометрия (Сидельникова В.М., 2007; Wegmann T.G.et al.,1993; Szekeres-Bartho J. et al., 1997; Faust Z. et al., 1999; Raghupathy R. et al, 2000; Makhseed M. et al., 2001; Druckmann R. et al, 2005). Большинство авторов связывают эти процессы с переходом иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами 2 типа, на иммунный ответ, в котором Т-хелперы 1 типа играют превалирующую роль. Остаются невыясненными вопросы влияния гормональных факторов на перестройку иммунного ответа при беременности. Известно, что прогестерон взаимодействует с рецепторами цитотоксических лимфоцитов и стимулирует продукцию прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который увеличивает секрецию цитокинов Т-хелперов 2 типа (Piccinni М.-Р. et al., 1995; Salomon LJ. et al., 2005; Druckmann R. et al., 2005).
С многофакторностью причин, вызывающих преждевременное прерывание беременности, во многом связано отсутствие общепринятых принципов обследования женщин с невынашиванием на этапе планирования и во время беременности. В частности это касается обследования женщин с овариальной недостаточностью, у которых необходимо не только диагностировать тип и форму гормональной недостаточности яичников, но и выявить ее причины, что важно для выбора оптимального лечения на этапе преконцепционной подготовки и во время беременности.
Цель исследования состояла в изучении роли овариальной недостаточности в патогенезе невынашивания беременности.
Задачи исследования
1. Выяснить частоту и причины гормональной недостаточности яичников у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.
2. Изучить особенности морфологического состояния эндометрия у небеременных женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.
3. Сопоставить гормональную функцию яичников до беременности с содержанием прогестерона и эстрадиола в крови в первом триместре беременности.
4. Исследовать содержание и функциональную активность клеток иммунной системы в крови женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.
5. Сопоставить особенности течения первого триместра беременности у женщин с полноценным овуляторным циклом и овариальной недостаточностью в анамнезе.
Научная новизна и значимость работы. Изучена частота овариальной недостаточности у больных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Установлены наиболее частые причины гормональной недостаточности яичников, предрасполагающие к повторному прерыванию беременности (наружный генитальный эндометриоз, ожирение и хроническое воспаление придатков матки). Выявлено достоверное снижение секреции прогестерона желтым телом беременности в ранние ее сроки у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников в анамнезе. Подтверждена роль овариальной недостаточности и иммунологических факторов в патогенезе невынашивания беременности.
Практическая значимость работы. У 56,1±6,6% небеременных женщин с привычным невынашиванием беременности выявлена гормональная недостаточность яичников, которая в большинстве случаев ассоциирована с наличием наружного генитального эндометриоза, ожирения и хронического воспаления придатков матки. Показано значение гормонального и эндоскопического обследования небеременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе с целью выявления причины овариальной недостаточности. У женщин с гормональной недостаточностью яичников в анамнезе выявлено снижение уровня прогестерона в крови в ранние сроки беременности, что определяет целесообразность применения гестагенов и хорионического гонадотропина у таких больных. Установлено, что низкое содержание прогестерона в крови женщин до 7 недель беременности (менее 68,8 нмоль/л) предрасполагает к самопроизвольному прерыванию беременности.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании 14 ноября 2008 в ГУ НИИ акушерства- и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН и на «Балтийском форуме современной эндокринологии» (1-2 июня 2008). По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ГУ НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН, в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Нормогонадотропную недостаточность яичников, проявляющуюся НЛФ или чередованием НЛФ и ановуляции, имеют 56,1±6,6% женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Основными причинами овариальной недостаточности являются наружный генитальный эндометриоз (75,0±6,0%), ожирение (34,4±8,4%) и хроническое воспаление придатков матки (12,5±5,8%).
2. У женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников в анамнезе продукция прогестерона желтым телом до 7 недель беременности достоверно ниже, чем у беременных женщин без овариальной недостаточности.
3. У небеременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе и гормональной недостаточностью яичников содержание цитокинов Т-хелперов 1 (ИФН-у, ФНО-а и Ил-2) и 2 типов (Ил-4, Ил-6 и Ил-10) в крови выше по сравнению с соответствующими показателями у женщин с полноценным овуляторным циклом. При беременности, осложненной угрожающим выкидышем первого триместра, содержание цитокинов, продуцируемых Т-хелперами 2 типа, ниже, чем у женщин с неосложненным течением беременности.
4. Течение первого триместра беременности у женщин с овариальной недостаточностью в анамнезе достоверно чаще осложняется угрозой прерывания, чем у женщин с полноценным овуляторным циклом.
Изменения в эндокринной и иммунной системе в первом триместре физиологической беременности
Физиологическая перестройка гормонального и иммунологического контроля репродуктивной системы необходима для регуляции процессов оплодотворения, имплантации, эмбриогенеза и последующего развития беременности - особого иммунологического состояния, при котором в организме матери развивается плод, являющийся в антигенном отношении полуаллогенным трансплантатом [70,71,86].
В ранние сроки беременности вплоть до начала функционирования плаценты гормоносинтезирующую роль выполняет желтое тело беременности. В функциональном состоянии яичников во время беременности различают две фазы. В первую фазу наблюдается персистенция желтого тела и продукция значительного количества стероидных гормонов. Секреция гормонов желтым телом продолжается до 7 - 9 недели беременности, далее ведущая роль в обеспечении гормонального гомеостаза постепенно переходит к плаценте [70,71,253,309]. Вторая фаза характеризуется обратным развитием желтого тела [41,77].
В первые 6 недель беременности размеры желтого тела удваиваются по сравнению с лютеиновой фазой менструального цикла вследствие гипертрофии гранулезных и тека клеток, происходит пролиферация соединительной ткани и сосудов [61], увеличивается количество коллагена [215,216]. Установлено, что по сравнению с лютеиновой фазой в первом триместре беременности в желтом теле наблюдается увеличение эндотелиальных клеток и повышение васкулярного индекса [95,105]. В регуляции ангиогенной активности тканей большая роль отводится различным факторам роста: фактору роста фибробластов, эпидермальному фактору роста, фактору роста тромбоцитов, инсулиноподобному фактору роста-1, а также цитокинам, таким как фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкинам - Ил-1 и Ил-6 [41]. В желтом теле беременности повышается экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецептора [310].
Желтое тело беременности синтезирует прогестерон, андрогены, эстрадиол, ингибин а, Р-А, Р-В, релаксин, эйкозаноиды, цитокины, факторы роста и кислородные радикалы. Сохранение желтого тела обеспечивается синтезом ХГ трофобластом [41]. В исследованиях in vitro доказано, что ХГ уменьшает количество апоптозных клеток в желтом теле и увеличивает концентрацию Вс1-2 — протоонкогена в желтом теле. Этим определяется пролонгирование функции желтого тела во время беременности [105,173,254]. Синтез прогестерона и эстрадиола в начале беременности прогрессивно увеличивается, что необходимо для развития плодного яйца. Кроме того, половые стероидные гормоны обладают иммуномодулирующим действием. Так, в присутствии прогестерона in vitro увеличивается продукция Ил-4 и Ил— 5[269], Ил-8[268], и снижается ИЛ-12 [271] и ИЛ-6 [89], препятствующих прерыванию беременности. 17р-эстрадиол в высоких концентрациях стимулирует выработку CD4+ Т-лимфоцитами противовоспалительного цитокина ИЛ-10, а в низких — ИФНу [181]. Эстриол стимулирует выработку in vitro ИЛ-6 и ФНО [171] и снижает ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа [89,170].
В ряде исследований показано, что гормональная недостаточность яичников ассоциирована со снижением в эндометрии уровня цитокинов и пептидов, участвующих в имплантации, в частности - фактора, ингибирующего лейкемию (LIF) в периимплантационый период [207], снижением синтеза интегринов [20,166,172,212], уменьшением количества и степени развития пиноподий в эндометрии [2,177].
Доимплантационное развитие у человека занимает в среднем 6-7 дней. С первых суток образования зигота начинает дробление на бластомеры, постоянно увеличивая их количество. В течение первых двух суток дробление происходит медленно, со скоростью одно деление в сутки. Уже на 3-4 -й день после оплодотворения образуется морула - многоклеточная структура шаровидной формы, состоящая из 28-32 бластомеров, а на 4-е сутки в многоклеточном образовании (бластоцисте) образуется полость внутри (бластоцель). На одном из полюсов происходит скопление клеток - внутренняя клеточная масса, из которой формируется эмбрион и внезародышевые органы1 (амнион, желточный мешок, аллантоис). Из наружного клеточного слоя в дальнейшем возникает трофобласт [12,81].
Бластоциста в течение трех суток перемещается по маточной трубе в матку. В течение почти двух суток бластоциста находится в полости матки. К этому времени бластоциста увеличивается до 100 и более бластомеров. На 5-ые сутки бластоциста выходит из zona pellucida. Бластоциста синтезирует множество факторов: ХГ, эпидермизирующий фактор роста, трансформирующий фактор роста, тромбоцитактивирующий фактор роста, цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6 и другие. Имплантация начинается с 7-х суток после оплодотворения и совершается в две стадии: адгезия (прикрепление к внутренней поверхности матки) и инвазия (внедрение, проникновение в эндометрий). Длится процесс около 40 часов. Одновременно с имплантацией начинается и процесс гаструляции. Трофобласт прикрепляется к слизистой оболочке матки и начинает дифференцироваться на цитотрофобласт и симпластотрофобласт. Внутренний слой приобретает вид однослойного кубического эпителия (цитотрофобласт) и прилегает к эмбриобласту. Наружный слой (синцитиотрофобласт) разрастается и приобретает симпластическую структуру [34,88].
На наружной мембране бластоцисты формируются многочисленные микровыпячивания, и происходит тесное контактирование с маточным эндометрием. Лизосомы синцитиотрофобласта выделяют протеолитические ферменты, разрушающие ткань слизистой оболочки матки. Трофобластические клетки пролиферируют, образуя синцитиотрофобластические комплексы, которые продуцируют цинкзависимые матриксные металлопротеиназы. Период, в течение которого эндометрий остается рецептивным для нидации бластоцисты, называется «окном имплантации». Он, как правило, ограничен 20-24 днем менструального цикла [52,163]. В эти сроки появляются пиноподии (особые выпячивания мембраны на апикальных полюсах клеток поверхностного эпителия), продолжительность жизни которых составляет 48-72 ч. Их появление зависит от различных факторов. Процесс появления пиноподии тормозится эстрогенами и стимулируется прогестероном [2]. Кроме этого, имеет значение выраженность секреторных преобразований эндометрия и его толщина [165].
Роль гормональной недостаточности яичников в патогенезе невынашивания беременности
С гормональными нарушениями яичников связывают от 5% до 32,7% случаев невынашивания [13,56,64,298,300,308]. Различия в частоте выявления гормональной недостаточности яичников связаны с используемыми алгоритмами диагностики. По данным тестов функциональной диагностики, НЛФ выявляется у 75,5% женщин с привычным невынашиванием беременности [69]. При использовании гистологических методов диагностики, НЛФ подтверждается у 11-34% всех больных с невынашиванием [161,162,164,312,330]. Некоторые авторы [54,146,238] указывают на более высокую частоту несоответствия состояния эндометрия фазе менструального цикла - у 55-64% женщин с привычным невынашиванием. Совпадение результатов тестов функциональной диагностики и лапароскопически подтвержденной овуляцией наблюдается у 90% больных [10,11].
Прогестерон оказывает влияние на органы-мишени путем взаимодействия с рецептором, состоющим из двух субъединиц, А и В, в соотношении 1:1 [104]. Считается, что А-рецептор связывается с ДНК, а В рецептор соединяется с очищенным хроматином. Предполагается, что влияние прогестерона на эндометрий в секреторную фазу менструального цикла и в ранние сроки беременности осуществляется посредством его воздействия с А рецептором [57,270]. L. Tseng и соавторы [315] показали, что при увеличении уровня прогестерона в клетке стромы эндометрия человека увеличивается концентрация рецепторов к нему. В первом триместре в децидуальной ткани определяются только прогестероновые рецепторы А, рецепторы В имеющимися методами не определяются [270,293].
При самопроизвольном выкидыше количество прогестероновых рецепторов в ткани трофобласта меньше, чем при нормально развивающейся беременности [147]. В эндоцервиксе женщин при угрозе прерывания наблюдается снижение экспрессии прогестероновых рецепторов [82]. Показано, что у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков снижено количество прогестероновых рецепторов в ядерной фракции эндометрия [47]. По данным других авторов [54,166], количество рецепторов в железах и строме эндометрия повышается у женщин с НЛФ.
При наличии гормональной недостаточности яичников в анамнезе беременность прерывается у 3,4% женщин [119]. У 9,5-15,4% беременных, поступивших в стационар с клиникой угрожающего и начавшего аборта, имелись анамнестические признаки НЛФ [76,83]. Среди больных с угрозой прерывания беременности, имевших в анамнезе недостаточность яичников, беременность завершается самопроизвольным выкидышем в первом триместре-в 19,5%, а при индуцированной овуляцией — в 7,3% случаев [53].
Наиболее часто у женщин с привычным невынашиванием наблюдается недостаточность лютеиновой фазы [31,32]. Причины недостаточности лютеиновой фазы весьма гетерогенны: НЛФ наблюдается при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ), ожирении, хроническом воспалении придатков матки, дефиците массы тела, синдроме поликистозных яичников. Выявление причин гормональной недостаточности яичников, приводящих к невынашиванию беременности, является важным для выбора адекватной профилактики и лечения этого осложнения беременности. В литературе имеются разноречивые данные о частоте наружного генитального эндометриоза в структуре причин невынашивания беременности. Одни авторы [4] указывают на относительно низкую частоту данной патологии среди больных с невынашиванием - 4,5%. По другим данным, она достигает 78,9-84,5% [1,37,65,201]. Невынашивание беременности в анамнезе имеют 21% больных НГЭ [195]. Общеизвестна связь НГЭ и бесплодия, тогда как роль НГЭ в патогенезе невынашивании беременности является спорной. Так, по данным одних авторов [100,167,185,237], наличие эндометриоза не влияет на исход беременности. Напротив, в других работах [10,11,16] показано, что даже после оперативного и медикаментозного лечения НГЭ, сохраняется высокая частота осложнений беременности. Более чем у 50% больных наблюдается угроза прерывания беременности, у 23% происходит самопроизвольный выкидыш. Беременности у больных НГЭ, наступившие в результате ЭКО, завершаются самопроизвольным абортом в 32,5% случаев [265].
Хронические воспалительные заболевания придатков матки не менее чем у 25-31% женщин протекают с гормональной недостаточностью яичников [4,23,24,51].
Причиной нормогонадотропной недостаточности яичников у 12,5-13,5% женщин является дефицит массы тела, у 13,5% - ожирение [4,23,51]. Среди больных с ожирением в 42-45%) наблюдается нормогонадотропная недостаточность яичников [25]. Ановуляция выявляется у 48-69%, НЛФ - у 21,5-22%) больных [25]. Частота прерывания беременности в первом триместре беременности у больных ожирением варьирует от 5,7%) до 40% [17,58,233,255,256,323,], что в три раза превышает частоту самопроизвольных выкидышей у женщин с нормальной массой тела. При использовании вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с дефицитом массы тела или ожирением наблюдается повышенный риск самопроизвольного прерывания беременности [192]. У женщин с дефицитом массы тела самопроизвольно прерываются 7,7% беременностей в первом триместре [17]. У больных, имеющих ожирение или дефицит массы тела, чаще наблюдаются и другие осложнения беременности. Колосова Т.А. с соавторами [29] показала, что угроза прерывания в первом триместре осложняет беременность у 32,4% с ожирением и у 34,4% с дефицитом массы тела. Ранний токсикоз наблюдается у 2,9-21% женщин с ожирением [29,58] и у 14,1% - с дефицитом массы тела [29]. По другим данным [266], частота самопроизвольных выкидышей у женщин с анорексией или булимией не отличается от показателей у здоровых беременных женщин.
Потеря трех и более беременностей наблюдается у 0,4% больных ожирением [233]. Снижение веса при помощи диеты и физических нагрузок позволяет снизить частоту самопроизвольных выкидышей с 75% до 18% [326]. Беременность в течение одного года наступает у 81,4% женщин с нормальным массой тела и только у 66,4% женщин с ожирением [232]. По данным Dodson W.C. и соавт. [150], в протоколах индукции суперовуляции у женщин с ожирением требуются более высокие дозы гонадотропинов по сравнению с дозами гонадотропинов у женщин с нормальной массой тела, однако частота наступлении беременности и число осложнений в группах не различаются.
В структуре гормональных нарушений существенное место занимает гиперандрогенемия, частота которой составляет 21-35% [9,20,64]. Гиперандрогенемия, обусловленная избыточной продукцией андрогенов надпочечниками или яичниками, среди женщин с привычным невынашиванием выявляется у 11% больных [152].
Клиническая характеристика больных
У 13 (22,8±5,6%) женщин в анамнезе были срочные роды, у 16 (28,1±6,0%) - искусственные аборты и у 4 (7,0±3,4%) женщин в анамнезе была внематочная (трубная) беременность. Неудачные попытки ЭКО были у 5 (8,8±3,8%) больных. Показаниями для выполнения ЭКО явилось мужское бесплодие.
Возраст менархе у обследованных женщин колебался от. 11 до 15 лет и в среднем составил 13,0±0,2 года. Длительность менструального цикла варьировала от 28 до 40 дней (30,5±0,5дня). Опсоменорею имели 9женщин (15,8±4,8%). Длительность.менструального кровоотделения колебалась от 3 до 7 дней (вхреднем - 5j2±0;l дня). Олигоменорея-наблюдалась, у двух (3;5±2,4%) женщин, полименорея — у 1Г (19,3±5,2%), алгоменррея-— у 10 (17,5±5,0%): Гирсутизм обнаружен у 5 (8j8±3 8%) больных, acnae vulgaris — у одной (1,8%).
Гинекологические заболевания; в анамнезе отсутствовали у 14 женщин (24,6±5,7%»). Хроническое воспаление придатков матки имели 14 (24,6±5,7%). женщин. Урогенитальные инфекциш (хламидиоз, микоплазменная: и-уреаплазменная инфекции, генитальный герпес w другие) в-анамнезе имели: 20 женщин (35,1±6,3%). Фолликулярную кисту яичника, в анамнезе имели 4 (7,0±3,4%) больные. Комбинированное лечение наружного генитального эндометриоза проводилось 8 женщинам (14,0±4,6%). Миома матки выявлена; у 3 больных (5,3% ), аномалия: развития матки (внутриматочная перегородка) - у одной (й,8%). Полип цервикального канала был у двух женщины (3,5%).
У 19 (33,3±6,2% ) больных в анамнезе имелись гинекологические операции. Десяти (17,5±5,0%) женщинам проводилась диагностическая лапароскопия: у 8 ; обнаружены эндометриоидные гетеротопии, у 2 — не было выявлено гинекологической патологии. У 6 (10,5±4,1%) женщин выполнена операционная лапароскопия: в 2-х случаях произведена цистэктомиЯ;; в 3-х -тубэктомия и в одном -туботомия в связи с трубной беременностью. Консервативная миомэктомия произведена трем женщинам: в одном случае лапароскопическим путем и в двух - во время гистерорезектоскопии. Одной больной выполнено рассечение внутриматочной перегородки. Двум больным производилось во время гистероскопии разъединение внутриматочных синехий.
У 17 (29,8±6,1%) больных имелась хроническая экстрагенитальная патология: хронический пиелонефрит — у 6 (10,5±4,1%), хронический тонзиллит — у 3 (5,3±3,0%), хронический гастрит — у 3 (5,3±3,0%), желчнокаменная болезнь и хронический холецистит — у 2 (3,5±2,4%), хронический гастродуоденит — у 2 (3,5±2,4%), хронический бронхит — у 2 (3,5±2,4%), хронический цистит — у 2 (3,5±2,4%). Восемь (15,4±4,8%) больных имели дискинезию желчевыводящих путей. У 6 женщин (10,5±4,1%) была варикозная болезнь нижних конечностей, у 4 (7,0±3,4%) - фиброзно-кистозная мастопатия.
Миокардиодистрофия без признаков сердечной недостаточности имелась у 2 (3,5±2,4%) женщин. Одна больная (1,8%) перенесла в детстве операцию в связи с открытым боталловым протоком и не имела признаков сердечной недостаточности на момент обследования. Аномалия Арнольда-Киари имелась, у одной больной (1,8%). Вегето-сосудистая дистония наблюдалась у 9 женщин (15,8±4,8%). ИМТ варьировал от 14,5 до 35 (23,1±0,5). Ожирение I степени имели 14 больных, ожирение II степени - одна, дефицит массы тела - три женщины. Нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 2 (3,5±2,4%) больных. 3.2. Результаты гормонального обследования небеременных женщин с привычным невынашиванием
Гормональное обследование женщин с привычным невынашиванием беременности проведено на 3-5 день менструального цикла. Уровень прогестерона оценивали на 20-22 день менструального цикла. По показаниям исследовали содержание в крови свободного тестостерона, ДЭА-С, 17-ОНР на 3-5 день менструального цикла.
У 25 (43,9±6,6%) женщин с привычным невынашиванием уровень прогестерона соответствовал значениям, характерным для овуляторного менструального цикла. Данные больные выделены в группу сравнения, тогда как женщины с гормональной недостаточностью яичников составили основную группу. В этой группе уровень прогестерона у 19 больных соответствовал НЛФ (10 - 25 нмоль/л), у 13 — ановуляции (менее 10 нмоль/л). Таким образом, результаты гормонального обследования позволили разделить женщин с привычным невынашиванием на две группы: первая (основная) включала женщин с гормональной недостаточностью яичников; вторая (группа сравнения) - с полноценным овуляторным менструальным циклом.
Результаты гормонального обследования женщин в первом триместре беременности
Особенности современной демографической ситуации не только в России, но и в мире в целом, характеризуются снижением коэффициента фертильности, повышением частоты бесплодного брака, депопуляцией населения в ряде регионов. Невынашивание беременности в этих условиях имеет не только медицинскую, но и социальную значимость. Несмотря на значительные усилия, направленные на изучение причин потери беременности И разработку стратегии ведения больных с невынашиванием, частота данной патологии не имеет тенденции к снижению. Невынашиванием завершаются не менее 15%, а по данным ряда авторов - 25-30% беременностей [31,62,70,71,169,294,322]. До 80% всех потерь беременности приходится на-первый триместр. Привычным невынашиванием, при котором наблюдается, потеря двух и более беременностей, страдает не менее 0,5 -1% женщин в популяции [78; 134].
В качестве ведущих причин невынашивания рассматриваются различные факторы: гормональные, иммунологические, тромбофилические, инфекционные, генетические. Предполагается, что, непосредственная реализация патологических факторов происходит через универсальные иммунные механизмы, связанные с эмбриотоксическими антителами, клетками-хелперам 1 типа, естественными киллерами (NK-клеткам), инициирующими каскад патофизиологических процессов, приводящих к отторжению плодного яйца и повышению сократительной активности миометрия [70,72,75,156,176,250,301,303,325].
Почти в половине случаев, конкретные причины невынашивания не выявляются и прерывание беременности рассматривается как идиопатическое [161,186,298,308]. Существенные разночтения в данных литературы касаются частоты гормональной недостаточности яичников и ее причин у женщин, страдающих невынашиванием беременности, в том числе привычным, а также показаний для гормональной терапии невынашивания у женщин с овариальной недостаточностью. До настоящего времени остается неизученным вопрос о гормональной функции желтого тела беременности у больных, имевших недостаточность гормональной функции яичников до беременности: Также: нерешенным остается; вопрос о влиянии гормональных факторов на перестройку иммунного ответа во время беременности.
Целью нашего исследования явилось изучение роли овариальной недостаточности в патогенезе привычного невынашивания беременности. BJ задачи исследования; входило выявление частоты и причины гормональной недостаточности яичников при привычном невынашивании; определение морфологического состояния эндометрия- у небеременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе;, сопоставление содержания прогестерона и эстрадиола в крови в первом триместре с особенностями гормональной функции.яичников до беременности; исследование содержания и: функциональной активности клеток иммунной системы в крови женщин с привычным невынашиванием и изучение особенностей течения первого триместра беременности у женщин с полноценным овуляторным циклом и овариальной недостаточностью в анамнезе.
Проведено обследование 57 небеременных женщин с привычным невынашиванием-в анамнезе и 151 беременной женщины в первом триместре. На основании результатов гормонального и ультразвукового обследования небеременных у 32 (56,1±6,6%) женщин выявлена нормогонадотропная овариальная недостаточность. По данным большинства авторов [13,56,64,298,300 308] частота гормональной недостаточности яичников у женщин с привычным невынашиванием не превышает 30%. В тоже время некоторые авторы получили данные, указывающие на более значительную частоту овариальной недостаточности у таких больных — свыше 50% [44]. У 61,3±8,6% обследованных больных гормональная недостаточность проявлялась НЛФ и у 38,7±8,6% - чередованием НЛФ и ановуляции. Женщины с гормональной недостаточностью яичников (п=32) составили основную группу, а женщины с полноценным овуляторным циклом (п=25) - группу сравнения.
Известно, что причины нормогонадотропной недостаточности яичников разнобразны. С целью их выявления у 45 женщин с привычным невынашиванием, наряду с общеклиническим и гормональным, проведено эндоскопическое обследование. При лапароскопии гинекологическая патология (НГЭ, хроническое воспаление придатков матки, аномалии развития матки, киста яичника) была выявлена у 39 (86,7±4,5%) женщин. Наружный генитальный эндометриоз диагностирован у 34 (75,6±6,4%) больных. Среди женщин основной группы, имеющих привычное невынашивание и гормональную недостаточность яичников, частота НГЭ была достоверно выше, чем у женщин из группы сравнения, которые имели полноценный овуляторный цикл (88,9±6,0% и 55,6±11,7% соответственно, р 0,05). Полученные данные совпадают с результатами других исследователей [1,37,65], указывающих на высокую частоту данной патологии среди женщин с гормональной недостаточностью яичников. В тоже время в литературе отсутствуют сведения о частоте НГЭ у больных с привычным невынашиванием. В обеих группах преобладали 1 и 2 степени заболевания, 3 и 4 степень НГЭ диагностирована только у 4 (14,8±6,8%) больных с овариальной недостаточностью.
Диагноз хронического воспаления придатков матки установлен у 4 (12,5±5,8%) больных с овариальной недостаточностью. Имеющиеся в литературе данные указывают на более высокую частоту (до 30%) этого заболевания как причины гормональной недостаточности яичников [23,24,51]. Различия этих данных связаны с проведенным лапароскопическим обследованием, которое дает возможность дифференцировать два патологических процесса - НГЭ и хроническое воспаление придатков матки.
Среди внеовариальных факторов, приводящих к развитию гормональной недостаточности яичников, наиболее частыми являются дефицит массы тела, ожирение и гиперандрогения [4,23,31,32,51,70,72]. По данным литературы дефицит массы тела является причиной нормогонадотропной недостаточности яичников у 12,5-13,5% женщин, ожирение - у 13,5% [4,23,51], по данным других авторов (Кан Н.И., 2004) среди больных с ожирением у 45% наблюдается овариальная недостаточность. В обследованной группе больных с привычным невынашиванием и гормональной недостаточностью у каждой третьей женщины имелось ожирение. ИМТ у этих больных был в пределах от 30 до 35 (в среднем 31,0±0,5). У 2 (6,3±4,3%) больных имелся дефицит массы тела. Неклассическая форма гиперплазии коры надпочечников выявлена у 2 (6,3±4,3%) больных гормональной недостаточностью яичников.
