Введение к работе
Актуальность проблемы
Около 10% населения планеты в настоящее время составляют женщины в климактерии, средняя продолжительность жизни которых в Европе превышает 80 лет. В связи с этим в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Проблема сохранения здоровья женщин в климактерии является предметом всестороннего обсуждения в течение последних лет и в настоящее время вызывает большой интерес врачей различных специальностей – гинекологов, эндокринологов, кардиологов, урологов и др. Это обусловлено многогранным влиянием половых гормонов на организм женщины.
Заместительная гормонотерапия (ГТ) различными аналогами половых стероидных гормонов, при отсутствии к ней противопоказаний, относится к первой линии терапии и профилактики климактерических расстройств, возникающих на фоне биологического старения женского организма. Назначение ГТ определяется целью лечения, его преимуществами и возможными рисками с учетом причины и времени наступления менопаузы, характеристики симптомов, которые могут иметь воздействие на качество жизни и величиной исходного риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, СД, ВТЭ и других состояний у каждой конкретной женщины. В каждом конкретном случае подбор терапии осуществляется индивидуально, а основные акценты делаются не только на снижение дозы гормонов, но и пути их введения (Cметник В.П., 2006; Зайдиева Я.З., 2003; L. Patrise, 2000).
Это обусловлено тем, что у большинства женщин в постменопаузе имеются соматические заболевания, в частности, желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, нарушение системы гемостаза и высокий риск развития венозного тромбоза. Наличие этих заболеваний ограничивает возможности использования традиционных пероральных форм гормонотерапии у данной когорты женщин (Сметник В.П., 2006; IMS, 2007).
Различия эффектов оральных и парентеральных лекарственных средств на органном и системном уровне связаны с такими факторами, как «первичный пассаж через печень», уровень гормонов в крови, который достигается при определенном пути введения, и биологической активностью эстрогенных и прогестагенных компонентов, содержащихся в препаратах. Вопрос о преимуществах трансдермального пути введения по сравнению с оральным назначением гормонов у женщин в постменопаузе продолжает дискутироваться, поскольку все эстрогены, вне зависимости от пути введения, все же проходят через печень, вторично попадая в кровоток тонкого кишечника и печени. Однако некоторые клинические состояния диктуют необходимость использования трансдермального пути введения гормональных препаратов (Зайдиева Я.З., 2003; Uhler M.L. et al 1998; Bergeron C., Ferenczy A. 2001).
Однако на сегодняшний день накоплено недостаточно научных данных о долгосрочном влиянии, а также преимуществах и рисках при использовании парентерального пути введения гормонов для лечении эстрогендефицитных состояний у женщин в постменопаузе. Вместе с тем, несмотря на многолетний опыт использования ГТ в различных областях медицины, не изучены и не обоснованы клинические аспекты выборочного применения ГТ у больных с сопутствующими заболеваниями в постменопаузе. В связи с этим, представляется актуальной проведение сравнительной оценки эффективности и безопасности непрерывного комбинированного трансдермального режима гормонотерапии с препаратами для пероральной непрерывной гормонотерапии, содержащие аналогичные типы эстрогена и прогестагена, на климактерические расстройства у женщин в постменопаузе.
Цель исследования:
Сравнительная оценка влияния различных режимов гормонотерапии на системном (биохимические показатели печени, липидный спектр, система гемостаза) и органном (матка, эндометрий, молочные железы) уровнях у женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности и переносимости препаратов ГТ, с учетом различных путей их метаболизма у женщин с КС в постменопаузе.
2. Оценить влияние различных доз ГТ при трансдермальном и пероральном путях введения на основные биохимические маркеры функции печени, липидный спектр крови и систему гемостаза.
3. Проанализировать частоту «кровотечений прорыва» на фоне различных типов гормонотерапии.
4. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия и молочных желез на фоне лечения препаратами, используемыми перорально и трансдермально.
5. Обосновать индивидуализацию ГТ с учетом влияния различных режимов у женщин в постменопаузе.
Научная новизна
На основании комплексного системного подхода с использованием современных диагностических методов проведен сравнительный анализ эффективности и переносимости различных режимов (пероральный и трансдермальный) ГТ, содержащих стандартные и низкие дозы эстрогенов и прогестагенов, при лечении климактерических расстройств у женщин в постменопаузе.
Изучены и научно обоснованы различия воздействия препаратов ГТ при трансдермальном и пероральном пути введения на основные показатели функции печени, липидного профиля крови и систему гемостаза у женщин в постменопаузе. Дана сравнительная оценка возникновения «кровотечений прорыва» при лечении климактерических расстройств препаратами с содержанием различных доз эстрогенов и прогестагенов и разных путях их введения.
На основании объективных методов исследования проведено сопоставление динамики влияния гормонотерапии, содержащей одинаковые компоненты, но различные дозы эстрогенов и прогестагенов с учетом различных путей метаболизма гормонов на морфофункциональное состояние эндоцервикса и слизистой оболочки матки, и доказано отсутствие риска развития гипер – и неопластических процессов в эндометрии у женщин в постменопаузе.
По данным рентгенологического исследования изучена динамика состояния молочных желез на фоне различных режимов ГТ у женщин в постменопаузе, свидетельствующая об отсутствии негативного влияния ГТ, независимо от пути введения гормонов.
На основании комплексной оценки полученных результатов расширены показания для назначения трансдермальных форм гормональных препаратов женщинам, страдающим хроническими заболеваниями желудочно-печеночного комплекса, риском тромбоза.
Практическая значимость работы
В ходе проведения сравнительного анализа различных режимов ГТ доказано, что, несмотря на различия метаболизма гормонов в организме, как пероральные, так и трансдермальные препараты высокоэффективны при лечении климактерического синдрома, не повышают массу тела, обладают антипролиферативным эффектом в эндометрии, а также не оказывают отрицательного влияния на молочные железы при краткосрочном применении.
Установлено, что низкодозированная трансдермальная ГТ также эффективно, как и пероральные формы ГТ купирует симптомы КС, вызывает атрофию эндометрия, но оказывает меньшее влияние на биохимические показатели, липидный спектр крови и систему гемостаза, что делает возможным назначение данного режима ГТ пациенткам с сопутствующей соматической патологией и риском развития тромботических осложнений.
Анализ собственных данных о влиянии различных режимов гормонотерапии позволил определить оптимальный выбор современных, безопасных и эффективных препаратов, расширить использование гормональной терапии женщинам в постменопаузе с наличием соматической патологии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Для лечения тяжелых проявлений КС у женщин в постменопаузе целесообразно назначение непрерывного режима гормонотерапии, содержащей стандартные дозы эстрогенов в комбинации с прогестагеном, которая независимо от пути введения (перорально или трансдермально), через 3 месяца эффективно купирует вазомоторные и психосоматические симптомы. Трансдермальный пластырь, содержащий низкие дозы гормонов, оказывает лечебный эффект через 6 месяцев применения.
2. В отличие от перорального режима, трансдермальный путь введения гормонов, стандартными или низкими дозами эстрогенов в комбинации с прогестагеном, не оказывает отрицательного эффекта на функцию печени и систему гемостаза, снижает атерогенный профиль липидов и уровень ТГ, не вызывая при этом негативного влияния на молочные железы.
3. У женщин в постменопаузе на фоне различных режимов ГТ в первые месяцы лечения наблюдаются маточные «кровотечения прорыва», которые достоверно чаще возникают при использовании трансдермального пластыря, содержащего стандартную дозу эстрогена. Частота «кровотечений прорыва» коррелирует с толщиной «маточного эха», в то время как взаимосвязи между указанными параметрами и морфофункциональным состоянием эндометрия не выявлено. К концу года ГТ у подавляющего большинства больных (92%, 95%, 80%) независимо от используемого режима выявлена атрофия эндометрия.
Апробация работы
Основные положения диссертации и результаты работы доложены на VI Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004 г.), VII Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005 г.), XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), международных конгрессах «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006 г.). Работа обсуждена на межклинической конференции сотрудников отделения гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий» 24.04.08г. и заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий» 02.06.08г.
Внедрение результатов исследования в практику
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Полученные результаты внедрены в практику работы отделения гинекологической эндокринологии и Федерального Центра «Здоровье женщин после 40 лет», функционирующего на базе ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий», использованы при чтении лекций акушерам-гинекологам и подготовки образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинарах по вопросам климактерия.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста. Диссертация состоит из введения и 4 глав: обзора литературы, описания материала и методов исследования, клинической характеристики больных и результатов собственных исследований и обсуждение полученных данных, а также выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. В работе 28 таблиц и 26 рисунков. Библиография включает 240 источников, из них 17 источников на русском и 223 на английском языках.
