Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1. Общая характеристика криоглобулинов 9
1.2. Классификация криоглобулинов 10
1.3. Клинические проявления криоглобулинемии 12
1.4. Некоторые особенности физико-химические свойств криоглобулинов 13
1.5. Патогенетические механизмы ишемического инсульта 15
1.6. Аутоиммунные реакции при ишемическом повреждении головного мозга... 17
1.7. Роль фибронектина в криопреципитации 24
1.8. Методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза 27
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 32
2.1. Общая характеристика больных 32
2.2. Методы исследования 35
2.2.1. Определение криоглобулинов 36
2.2.1.3. Определение качественного состава криоглобулинов 38
2.2.1.4. Определение количественного состава криоглобулинов 39
2.2.2. Исследование гемостаза 40
2.2.2.1. Исследование активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с помощью стандартного набора 40
2.2.2.2. Исследование протромбинового (тромбопластинового) времени с помощью стандартного набора 41
2.2.2.3. Определение международного нормализованного отношения (МНО)41
2.2.2.4. Исследование агрегации тромбоцитов с регистрацией по методу Борна-О Браена 42
2.2.3. Инструментальные исследования 42
2.2.3.1. Ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы 42
2.2.3.2. Магнитно-резонансная томография головного мозга 42
2.2.4. Методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза 42
2.2.4.1. Селективый плазмаферез 42
2.2.5. Статистический анализ 43
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 46
3.1. Определение уровня криоглобулинов на первые сутки инсульта 46
3.2. Динамика изменения уровня криоглобулинов при двух вариантах инсульта и различной степени тяжести состояния 49
3.3. Влияние селективного плазмафереза на уровень криоглобулинов 53
3.4. Состав криокомплексов 58
3.5. Фибронектин как фактор, опосредующий клиренс криоглобулинов 65
ГЛАВА 4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СТАТИСТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ДЛЯ
ОЦЕНКИ НАИБОЛЕЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ КЛИНИКО ЛАБОРАТОРНЫХ ПАРАМЕТРОВ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕСТИ
СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ С ИНСУЛЬТОМ 74
4.1. Определение наиболее значимых параметров, оценивающих тяжесть состояния больных. Построение математических моделей 74
4.2. Оценка достоверности прогоза тяжести состояния больных в остром периоде ишемического инсульта 77
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 80
ВЫВОДЫ 91
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 93
ПРИЛОЖЕНИЯ 94
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 107
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом инвалидизации и смертности.
В последние годы сосудистые заболевания головного мозга вышли в России на второе место после кардиоваскулярных заболеваний среди всех причин смерти населения, при этом ишемические поражения головного мозга занимают доминирующее положение в структуре цереброваскулярной патологии, составляя до 80% всех сосудистых заболеваний.
На основании проведенных работ доказана отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения [22]. В то же время, процессы, индуцированные в первые часы сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие «отдаленные последствия ишемии»: реакцию генома с включением молекулярных программ, изменения астро- и микроглиального клеточных пулов и связанные с ними иммунные сдвиги, локальное воспаление в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера [70, 93]. Особо важное значение в механизмах отсроченного повреждения церебральной ткани имеют процессы апоптоза (программированной клеточной смерти) [151]. Указанные механизмы обусловливают «доформирование» инфаркта мозга за счет распространения повреждения зоны пенумбры от центра ишемии к периферии, а также вызывают долговременные генерализованные изменения нейроиммунноэндокринной системы. Длительность периода «доформирования» инфарктных изменений окончательно не установлена и, по-видимому, индивидуальна. Современные иммунногистохимические и нейро-визуализирующие методы [129, 157, 169] свидетельствуют о возможности выживания ткани пенумбры в течение как минимум 48-72 часов после сосудистого инцидента, а возможно и дольше. Одним из ключевых механизмов является также аутоиммунная агрессия против собственных нейротрофинов и нейроспецифических белков, которая становится возможной в результате нарушения функции гематоэнцефалического барьера при ишемическом повреждении [18], что усугубляет тро фическую дисрегуляцию, приводя к дальнейшему повреждению ткани мозга и нарастанию размеров очага инфаркта. Современные представления о развитии ише-мического инсульта подчеркивают актуальность изучения реакций аутоиммунитета и связанные с ними одним патогенетическим звеном нарушения реологических свойств крови. Результаты исследований последних лет указывают на значимое и достоверное влияние высоких концентраций аутоантител на течение острых сосудистых состояний. Биологические свойства иммуноглобулинов не ограничиваются реакцией антиген - антитело - комплимент, накопление их в ткани и сыворотке крови изменяет реологические свойства последней, увеличивая вязкость и стимулируя агрегацию форменных элементов. Длительная выработка антител запускает процессы их элиминации путем модификации строения, присоединения сигнальных молекул с изменением иммунологической реактивности, одним из таких механизмов аутоагрессии может быть выработка криоглобулинов - аутоантител с аномальными температурными свойствами, большая концентрация которых приводит к развитию криоглобулинемии [36, 38].
В настоящее время криоглобулинемия сопровождает заболевания самой различной этиологии, однако участие и роль этих белков в патогенезе острой ишемии мозга остается невыясненной до сих пор.
Внимание к проблеме криоглобулинемии появилось в результате поисковых исследований, выполненных на кафедрах РГМУ, указавших на присутствие аномальных иммуноглобулинов с патологической растворимостью в сыворотке крови больных с сердечно-сосудистыми и церебро-васкулярными заболеваниями [60].
Таким образом, особую актуальность приобретает иммунобиохимический и гемореологический мониторинг функциональной активности не только нервно-сосудистой, но и иммунной системы в динамике, включающий в себя оценку патологических криоглобулинов, их количество и состав, а также определение активности факторов, отвечающих за их клиренс. Проводимый с первых часов ишемии, такой мониторинг позволяет объективизировать тяжесть состояния больного, прогнозировать дальнейшее течение инсульта, оценить эффективность применяемых средств для коррекции нарушенных функций, а также индивидуализировать подход к терапии в остром периоде заболевания.
Все это определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи. Работа выполнена на базе кафедры экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, под руководством доктора биологических наук, профессора, зав. кафедрой экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета РГМУ Н.А.Константиновой. Цель работы:
Изучить феномен криоглобулинемии у больных с острой ишемией головного мозга и оценить прогностическую и функциональную значимость криоглобулинов при различных патогенетических вариантах инсульта и схемах проводимой терапии.
Задачи исследования:
1. Определение содержания криоглобулинов в сыворотке крови больных с ише-мическим инсультом в зависимости от его патогенетического варианта инсульта.
2. Изучение динамики изменения уровня криоглобулинов в сыворотке крови больных с ишемическим инсультом на протяжении всего острого периода заболевания при различных патогенетических вариантах.
3. Оценка влияния селективного плазмафереза на выраженность криоглобулинемии при различных вариантах инсульта.
4. Определение качественного и количественного состава криоглобулинов при различных вариантах инсульта и схемах проводимой терапии.
5. Изучение роли фибронектина, как фактора опосредующего клиренс криоглобулинов.
6. Оценка прогностической значимости определения концентрации криоглобулинов среди стандартно определяемых клинико-лабораторных параметров. Построение математических моделей, позволяющих прогнозировать тяжесть состояния больных с ишемическим инсультом.