Иммунный статус больных с некоторыми формами злокачественных лимфом Долгополова Евгения Владимировна

Введение к работе

Актуальность проблемы

Злокачественные лимфомы (ЗЛ) являются широкораспространенной гетерогенной группой опухолей, происходящих из лимфоидной ткани (А.А. Новик, 2000). На их долю приходится около 2,7% от всех других регистрируемых неоплазий в России (В.И. Чиссов с соавт., 2002). В странах Европы наиболее распространенными являются такие виды опухолей, как фолликулярная, диффузная крупноклеточная В-клеточная, хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз, лимфома Ходжкина. Частота их встречаемости превышает 70% порог в общем количестве ЗЛ (А.А. Новик, 2000), а уровень смертности один из самых высоких среди онкологических больных молодого возраста (R. Hoffman et al., 2000). Поэтому диагностика и лечение лимфом представляет важную медицинскую и социальную проблему.

Изучению патогенеза ЗЛ и характера иммунного ответа на формирование малигнизированных клеток посвящены многочисленные исследования (Е. Monsterrat, 1997; A. Van den Berg, 2000). Однако их результаты весьма фрагментарны и противоречивы. Доказано (А.А. Ярилин, 1999; V De Vita, 1982; М.М. Bartik, 1998), что защитные иммунные механизмы включаются в организме задолго до появления клинически определяемых признаков опухоли. На стадии инициализации иммунная система адекватно реагирует на появление трансформированных лимфоцитов, формируя полномасштабный иммунный ответ с включением всех звеньев. Однако в дальнейшем он, как правило, оказывается малоэффективным. На стадиях промоции и прогрессии происходит трансформация иммунитгта, характеризующаяся полиморфизмом откликов со стороны его различных звеньев, а дисбаланс между ними сохраняется даже после достижения ремиссии (V. De Vta, 1982; P.M. Mauchetal., 1999).

Сложный характер реакций, разнородность исследований и методических подходов являются причинами отсутствия до настоящего времени достоверного банка данных о патогенезе заболевания, его динамике, общих закономерностях и особенностей каждой формы ЗЛ, что является необходимым условием для разработки адекватных методов терапии опухолей, в том числе и вышеуказанных. Более того, как отмечают некоторые исследователи (Е. Monsterrat et al., 1997; S.S. Merkar et al., 2000), до сих пор не обоснованы наиболее информативные количественные показатели, характеризующие изменения иммунитета у онкологических пациентов, что не позволяет однозначно определить вклад нарушений иммунной системы в патогенез заболевания, осуществлять правильную диагностику и лечение.

В связи с указанными обстоятельствами проблема комплексной оценки иммунного статуса с помощью колништпеитли критеріям! у

I 'библиотека і

больных с наиболее часто встречающимися в странах Европы видами ЗЛ является чрезвычайно актуальной.

Цель исследования

Установить наиболее типичные нарушения иммунного статуса у больных некоторыми формами злокачественных лимфом и определить их диагностическую значимость.

Задачи исследования

1. Выявить особенности иммунного статуса первичных больных фолликулярной лимфомой 1-2, 3 типов, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, хроническим В-клеточным лимфоцитарным лейкозом и лимфомой Ходжкина.

2. Провести сравнительные исследования субпопуляционного состава лимфоцитов крови первичных больных с фолликулярной лимфомой разных типов, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, хроническим В-клеточным лимфоцитарным лейкозом и лимфомой Ходжкина.

3. Выявить характерные изменения иммунного статуса больных лимфомой Ходжкина при наличии у них В-симптомов.

4. Изучить динамику изменений иммунного статуса больных лимфомой Ходжкина в разные сроки лечения и в период ремиссии.

Научная новизна

Впервые с использованием проточной цитометрии и иммуноферментного анализа у больных фолликулярной лимфомой разных типов, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, хроническим В-клеточным лимфоцитарным лейкозом, лимфомой Ходжкина проведено комплексное иммунологическое исследование, в ходе которого выявлены особенности иммунного статуса больных отдельными формами злокачественных лимфом.

Впервые изучено содержание Т-киллеров (CD3⁺CD16⁺56⁺), Т- и В-лимфоцитов, экспрессирующих молекулы активации CD25 и HLA-DR, компонентов системы комплемента, средне- и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов в крови больных лимфомой Ходжкина, что позволяет уточнить иммунопатогенез заболевания.

На основании сравнительного анализа комплекса иммунологических показателей обоснованы дополнительные критерии для дифференциальной диагностики фолликулярных лимфом 1-2 и 3 типов.

В результате мониторинга иммунного статуса больных лимфомой Ходжкина (до, во время лечения и в период ремиссии) впервые уточнены скорость и полнота восстановления показателей иммунного статуса пациентов лосле комбинированной полихимиотерапии.

4*

Практическая значимость работы

На основе изученных показателей иммунного статуса разработаны и
предложены для применения в клинической практике дополнительные
иммунологические критерии по определению активности

иммунопатологического процесса при фолликулярных лимфомах разных типов и их дифференциальной диагностике. Это должно способствовать выбору правильной стратегии лечения фолликулярных лимфом 1-2 и 3 типов.

С учетом полученных данных, свидетельствующих о длительном нарушении (даже в период ремиссии) показателей иммунного статуса больных лимфомой Ходжкина, рекомендовано проводить его оценку в процессе планового обследования, предусмотренного международным протоколом R4.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

5. Нарушения иммунной системы, являющиеся важным звеном патогенеза злокачественных лимфом, характеризуются полиморфизмом, но при этом имеются как общие, так и патогномоничные для каждого вида лимфом признаки.

6. Для лимфом из зрелых В-клеток и лимфомы Ходжкина характерно снижение численности субпопуляций Т-лимфоцитов. Особенностью лимфомы Ходжкина является уменьшение количества В-клеток, увеличение содержания моноцитов, уровней иммуноглобулинов основных классов, ЦИК, компонентов комплемента и IFN-a в крови. Общими признаками диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы фолликулярных лимфом разных типов, хронического В-клеточного лимфоцитарного лейкоза являются увеличение числа В-лимфоцитов и CD25*-, HLA-DR⁺- лимфоцитов в крови.

7. Полихимиотерапия оказывает иммуносупрессивное влияние на количество и функциональные возможности субпопуляций Т- и В-лимфоцитов у больных лимфомой Ходжкина. Динамика восстановления составляющих иммунной системы в период ремиссии различна: показатели гуморального звена иммунитета и факторы неспецифической резистентности достигают нормы значительно раньше, чем Т-клеточные.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на 5-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001), на 5-й научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2001» (Санкт-Петербург, 2001), на 2-й международной научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина» (Петрозаводск, 2001), на Российско-Голландской конференции «Диагностика и лечение

лимфом» (Санкт-Петербург, 2002), на 6-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002» (Санкт-Петербург, 2002), на 7-м Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003), на 8-м Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004), на Юбилейной научной конференции молодых ученых северо-западного региона, посвященной 60-летию Российской академии медицинских наук (Санкт-Петербург, 2004). По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 247 источника (из них 59 отечественньж и 188 иностранных авторов). Текст иллюстрирован 40 таблицами и 3 рисунками.