Введение к работе
Актуальность работы: Проблема ожоговой травмы актуальна как для мирного, так и для военного времени. По данным ВОЗ термические поражения занимают 3 место среди прочих травм, в России на их долю приходится 10-11%. По длительности и тяжести течения ожоговая болезнь лидирует среди различных вариантов травматической болезни. Огромны материальные затраты на лечение больных, высок процент инвалидизации. Обращает внимание увеличение числа тяжелых термических травм с 35,7% 1990 г до 41,4% 2003 г (Колизец Г.П. с соавт., 2003). Подобная закономерность отмечается и в Приморском крае (Горшеев А.Н., 2007).
Считается, что ожоговая травма с поражениями более 10-15% поверхности тела сопровождается развитием ожоговой болезни (ОБ) и неспецифического синдрома воспалительного ответа, которые часто приводят к синдрому полиорганной недостаточности (Клигуненко Е.Н. с соавт., 2005; Спиридонова Т.Г., 2007; Mythu, Kuzhali et. al., 2008). Разрушающее термическое действие на ткани с поражением нервной системы приводит к шоку с последующим развитием комплекса патологических процессов (Кузин М.И., 2000; M.Bertin-Maghit, 2000; Venakatachalapathy T.S., 2007). Летальность при острой ожоговой токсемии может достигать 40-55%, а в стадию септикотоксемии – 45-65% (Медников Р.В., 2002).
В то же время, ОБ следует рассматривать как иммунодефицитное заболевание, при котором отмечается раннее и продолжительное снижение показателей врожденного и приобретенного иммунитета (Черешнев В.А. с соавт., 2008; D`Arpa N. et.al., 2007). Необходимо учитывать, что иммунный ответ у тяжелообожженных развивается на фоне острейшего дефицита энергетических и пластических ресурсов (Смирнов В.С., 2000).
Иммунный статус больных с тяжелой термической травмой формируется на фоне большого числа иммуносупрессивных факторов: обширного повреждения кожи как иммунного органа, стресса во время травмы, воздействия огромного количества токсинов обожженных тканей, усиления пероксидации липидов и нарушения структуры мембранных систем клеток, воздействия антибиотикотерапии, многократных наркозов во время перевязок и операций аутодермопластики (Колизец Г.П. с соавт., 2003; Обыденникова Т.Н. с соавт., 2003; Усов В.В. с соавт., 2005).
Нарушение цитокинового баланса организма рассматривается в последнее время как важный механизм развития гнойной инфекции и сепсиса (Гординская Н.А., 2004; Симбирцев А.С., 2009; Kidd P., 2003).
На сегодняшний день имеется незначительное число работ, посвященных комплексному изучению состояния иммунной системы у обожженных и роли их нарушений в патогенезе ОБ и ее осложнений. Дальнейшее изучение иммунопатогенеза, изменений в системе цитокинов – важнейших факторов врожденного иммунитета при ожоговой травме является одним из актуальных и перспективных направлений в комбустиологии. Понимание последовательности и выраженности иммунных нарушений, происходящих в организме больных с ожоговой болезнью, позволит оптимизировать патогенетическую терапию, снизить количество осложнений и летальность в поздние периоды ОБ.
Цель исследования: выявить закономерности цитокиновой регуляции на разных стадиях ожоговой болезни в клинике и на экспериментальных животных, и дать экспериментальное обоснование иммунотропной терапии.
Задачи исследования:
-
Определить уровни цитокинов ИЛ-2, 3, 8, 12(р70, р40), 10, ИФН, ФНО, гранулацитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и растворимых рецепторов I типа ФНО и рр ИЛ-2 в сыворотке крови обследуемых.
-
Определить уровни острофазных белков (С-реактивного белка, 1-кислого гликопротеина, 1-антитрипсина) в зависимости от тяжести и периода ОБ в клинике.
-
Разработать дополнительные иммуно-биохимические критерии определения тяжести и предикторы неблагоприятного прогноза у ожоговых больных.
-
Смоделировать ожоговую болезнь на экспериментальных животных и определить качественно-количественные показатели фагоцитоза (ФИ, ФЧ) и состояние кислородзависимых механизмов бактерицидности лейкоцитов (НСТ-тест).
-
Определить уровни цитокинов (ИФН и ИЛ-10) в сыворотке крови мышей и уровни продуктов ПОЛ (первичных – диеновых конъюгатов, и вторичных – триенкетонов) и супероксиддисмутазы в динамике болезни в эксперименте.
-
Оценить иммунологическую эффективность иммуномодулятора пептидной природы (ганглиина) при ожоговой болезни в эксперименте.
Научная новизна исследований:
Расширены представления о патогенетической роли иммунных нарушений у обожженных. Определены наиболее информативные иммунологические маркеры воспаления, которые можно использовать в диагностике, прогнозе и оценке эффективности терапии.
Установлено недостаточное включение противовоспалительной защиты на фоне системной воспалительной реакции (стабильный уровень ИЛ-10 на уровне контроля) и недостаточная активация защитно-приспособительных реакций (1-АТ, особенно, в группе тяжелообожженных к концу 3 недели).
Дано экспериментальное обоснование иммуномодулирующей терапии ганглиином в ранние периоды ОБ. Отмечено позитивное влияние ганглиина на показатели фагоцитоза за счет усиления функциональной активности фагоцитов. Применение ганглиина не защищает от окислительного стресса, но оказывает модулирующее действие уже в раннем периоде, обеспечивая одновременное увеличение как первичных так и вторичных продуктов ПОЛ.
Практическая значимость работы: Проведенный комплексный анализ цитокинового профиля и острофазного ответа выявил различия и закономерности иммунного ответа в зависимости от тяжести и периода ОБ. Дефицит ИЛ-2 в первые периоды ожоговой болезни (1-3,10-14 сутки) на фоне увеличения рр ИЛ-2 приводит к снижению активации Th1 типа и усилению активационно-индуцированного апоптоза. Длительное и значительное повышение СРБ также способствует превалированию Th2 типа иммунного ответа, что не является целесообразным защитно-приспособительным механизмом.
Разработаны дополнительные диагностические и прогностические критерии характера течения ожоговой болезни. Дефицит ИФН и, как следствие, усугубление дефекта Т-хелперов 1 типа является прогностическим предиктором развития гнойно-септических осложнений и сепсиса (2=4,86). СРБ > 50г/л является дополнительным критерием тяжести больного на 10-14 и 21 сутки. Установлена сопряженность высокой степени низкого содержания ГМ-КСФ < 5 пг/мл (2=14,726) и ИЛ-12р70 < 2пг/мл (2=17,769) в 1-3 сутки, и высокого уровня ИЛ-8 > 300 пг/мл (2=7,957) на 21 сутки и СРБ > 100 г/л у тяжелообожженных на 10-14 сутки (2=4,126) с неблагоприятным прогнозом.
Установлена прямая корреляционная связь между СРБ и ФНО (r =0,6), СРБ и ИЛ-8 (r =0,8), а также отрицательная зависимость СРБ и ИЛ-2 (r=-0,58) и СРБ и ИНФ (r=-0,53), что свидетельствует о длительном некомпенсированном системном воспалительном ответе у тяжелообожженных.
На основе результатов исследования разработаны и внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» (г. Владивосток), ГОУ ВПО «ДВГМУ Росздрава» (г. Хабаровск) методические рекомендации: «Дополнительные диагностические критерии тяжести и прогноза течения ожоговой болезни». В лечебно-диагностический процесс краевого ожогового отделения ФГУ «ДВОМЦ ФМБА России» (г. Владивосток) внедрены методы диагностики и рекомендовано включение иммуномодулирующей терапии у больных с ожоговой болезнью.
Апробация материалов работы:
Основные положения диссертации были представлены на конгрессах и конференциях международного, российского и регионального уровня:
- Международный форум молодых ученых и студентов.Турция,г.Анталия, 2004;
- III конференция «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине». Греция, г. Лутраки, 2005;
- III научная конференция с международным участием «Приоритетные направления развития науки, технологий и техники». Египет, г. Хургада, 2005;
- XII российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2005;
- V Конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2008;
- II съезд комбустиологов России, Москва, 2008;
- VI, VII и IX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. Владивосток, 2005, 2006, 2008.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК; 1 методические рекомендации.
Структура и объем диссертации:
![Внутрикостная дентальная анестезия в эксперименте и клинике [Электронный ресурс]](/i/i/4341/210773.png "Внутрикостная дентальная анестезия в эксперименте и клинике [Электронный ресурс] Якупова Лариса Аликовна")
