Введение к работе
Актуальность проблемы. Изучение иммунопатогенеза фиброзирую-щих аяьвеолитов и гранулематозов легких является актуальной задачей современной клинической иммунологии л пульмонологии, что обусловлено недостаточным знанием патогенетически значимых процессов, протекающих в организме (Зольных Шутов Н.В., Илькович М.М., 1989), высоким процентом инвалидизации и летальности, а также постоянно возрастающей распространенностью этих заболеваний ( Panos R.J.et el., 1990).
Известно, что аксессорннм и яммунокомпегентннм клеткам принадлежит важная роль в патогенезе фиброзируидих альвеолатов и гранулематозов легких:
при экзогенном аллергическом альвеолите в легочной ткани больных развиваются иммунные реакции, направленные на элиминацию этиологически значимых органических идя неорганических антигенов Цоменко А.Г., 1987; Phorte В.1., 1990j Dearaan P.J.et al., 1991');
в патогенезе идиопатического фиброзирупцего альвеолига большое значение имеет активация альвеолярных макрофагов, в повышенных количествах синтезирующих хемотаксяческие факторы для нэйтрофилов крови, приток которых в очаг воспаления способствует развитию деструктивных и фиброзирущих процессов (Jones K.et al., 19911 Hagai S.tt al., 1991; Baghow R.at al., 199Di
активация Т-димроцитов-хелперов в легочной ткани и синтез ими хемогаксяческях факторов для моноцитов крови обеспечивает процесс гракулемообразования у больных сархоидозом легких (Pillatte J.P.et al., 1990; Muller-Quernhel» J.et al., 1991« Merchant R.et al., 1992);
в патогенезе гистиоцитоза X и токсического фиброзирупцего альвеолита роль аксессорных и иммунокошетентных клеток неясна, однако ряд авторов указывают на существенные изменения иммунного статуса таких больных (Teechler H.«t al., 1969» Zerva L.V.et al., 1989» Неавгу B.«t al., 1992).
Вместе с тем, далеко не все вопросы иммунопатогенеза фибро-зврущих альвеолитов и гранулематозов легких изучены достаточно полно, что, в первую очередь, относится к характеристике функционального состояния клеток-эффекторов воспаления я деструкции кз различных этапах развитая патологического процесса. В
»
этой связи настоящее исследование было посвящено изучению функциональной активности клеток, выделенных из жидкости бронхоальвэо-лярного даважа (БМ) - то еоть клеток, находящихся в непосредственной близости к очагу поражения и участвующих в развитии хронического воспалительного процесса в легочной ткани больных. Одновременно осуществлялась регистрация функциональной активности ак-сессорных и ишушкомпатентных клеток в периферической крови. Ре-зельтатн такого исследования позволяют провести сравнительный анализ функционального состояния клеток иммунной системы в очаге воспаления и в периферической крови, а также выявить особенности активации клеток-эффекторов воспаления и деструкции на различных этапах формирования фиброзирующих альвеолитов и'гранулемато-аов легких, что, безусловно, способствует расширению наших представлений об особенностях хронического воспалительного процесса, протекающего а легочной ткани таких больных.
В последние годы рядом авторов высказано предположение о том, что процессы деструкции и фиброзирования легочной ткани являются одним из проявлений действия универсальных защитных механизмов легких от повреждающих факторов (Burkhardt x.«t al., 1986, 1989« Raghow к., 1991 ) Процессы деструкции и фиброзирования характерны для различных заболеваний легких, в том числе и для фиброзирующих альвеолитов и гранулеыагозов (Маянский Д.М., 1991; Hemery B.«t al., 1992 j ?ohl-W.K.et al., 1992). Дря этом важная роль в процессах деструкции легочной ткани отводится способности активированных альвеолярных макрофагов и нейтрофалов освобождать в очаге воспаления протеолитические ферменты - зластазу и коллагенезу (Canpbell D.A.et al., 1987; Евпкеыа T.E.et al., 1991).
В этой связи в настоящей работе было выполнено исследование активности прогеолитических ферментов клеток-эффекторов деструкции. - нейтрофалов и альвеолярных макрофагов, результаты которого наряду с данными о функциональной активности аксессорных и имму- . некомпетентных клеток в легочной ткани больных фиброзируодими альвеолитами и гранулематозама позволяли выявить наиболее характерные особенности хронического воспалительного процесса, развивающегося в легких таких, больных.
Целью работы явилось изучение иммунологических аспектов хронического воспалительного процесса, выявление общих закономерностей и особенностей активации клеток-эффекторов воспаления у больных фиброзируювдми альвеолитами и гранулемагозаш легких.
Для достижения намэченной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить функциональную активность фагоцитирующих и иммуно-компетентннх клеток в непосредственной близости к очагу поражения на различных этапах развития фнброзируидих альвеолигов и гранулематозов.
-
Выявить особенности функционального состояния клеток периферической крови у больных фиброзируодиш альвеолитамя и гранулематозамя легких.
-
Изучить факторы гуморального иммунитета у (Зольных этой категории.
-
Оценить влияние кортикостероидаой терапия на функциональную активность клеток иммунной системы у больных фиброзярущи-ми альвеолитами и гранулематозамя легких.
-
Исследовать активность клеток-эффекторов воспаления и деструкции у экспериментальных животных при формировании у них токсического фиброзирующего альвеоллта.
-
Разработать математические модели, способствующие проведению дифференциальной диагностики фиорозирувдих альвеолятов и гранулематозов, а такке позволявшие оценить прогноз этих заболеваний.
Научная новизна. Впервые показано, что особенности хронического воспаления, локализованного в легочной ткани больных фибро-зирущими альвеолятами и гранулематозамя, заключаются в различной степени интенсивности иммунных реакций и деструктивных процессов. Так, если при фаброзирувдих альвеолигах высокая интенсивность иммунных реакций в легочной ткани сопряжена с высокой интенсивностью деструктивных процессов, го при мононуклеарно-индущроваяном типе воспаления, наблюдаемом пра саркоидозв легких, более выраженная активация аксессорных и ишунокошетент-ных клеток в очаге воспаления указывает на благоприятный прогноз и не связана-о активацией деструктивных процессов.
Впервые' установлено значение комплекса показателей, характеризующих интенсивность иммунных я деструктивных процессов в легочной ткани больных фиброзирувдами альвеолитами и гранулемзто-зами для дифференциальной диагностики и прогноза этих заболеваний, а также для оценки проводимой больным иммунасупрессиБной терапии. К числу таких показателей относятся: активность иктер-
.-6-
лейкинов I и 2, пролиферагиБная способность Т-лим$оодтов, активность протеолитических ферментов - эластазы и коллагеназы.
ВиерЕые показано, что у больных фиброзирувдяии альвеолитама и гранулематозами в очаге воспаления активированы естественные киллеры, чго в зяататадьной степени определяется разнонаправленными изменениями в содержании активирующих и ингибирующих факторов: повышении активности интерлейкинов I и 2 и снижении уровня простагландинов группы Е.
Впервые показано, что в легочной ткани больных фиброзирую-щими альвеолитама в гранулематозами активированы Т-лимфоциты-супрессоры, что коррелирует с активацией Т-лимфоцитов-хелпе-ров и пролифератианой способности Г-лимфоцитов в очаге воспаления и является проявлением действия иммунорагуляторных процессов.
Впервые показано, что наряду с известными механизмами деструкции легочной ткана под действием блеомицина при развитии экспериментального токсического фиброзирувдего альвеолита в легких развивается иммуномедяировакный воспалительный процесс.
Практическая значимость. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что на основании показателей функци-. ональной активности клеток периферической крови неправомерно делать заключение о состоянии иммунной системы у больных фнб-розирующими адьваолитами и гранулематозами, так как для этого необходимо изучение функциональной.активности клеток-эффекторов воспаления в легочной ткани больных. Установленный факт активации аксвссорных и иммунокомпетентных клеток в непосредственной близости к очагу воспаления на фоне их анергии в периферической крови позволил предложить схему обследования больных фиброзирукщими альвеолитами и гранулематозами легких, включающую как непременное условие регистрации активности клеток бронхоальвволярного лаважа.
Математическая обработка результатов исследования функциональной активности естественных киллеров, альвеолярных макрофагов, Т-лим$оцитов и их субпопуляций в очаге воспаления, а также определение активности эластазы и коллагеназы в'клетках-эффек-торах деструкции позволила установить значение этих показателей для характеристики интенсивности хронического воспаления и прогноза фиброзирувдих альвеолитов и гранулематозов легких.
На основании комплекса наиболее информативных показателей созданы решающие правила, способствующие улучшению дифференциальной диагностики фиброзиругащих альвеолитов и гранулематозов легких. К числу таких локазатвлей в жидкости броихоадьвеолярного лаважа относятся: фагоцитарный индекс альвеолярных макрофагов, активность Т-лямфоцитов-супрессоров, число Т-лимфоцитов-хелпе-ров; в периферической крови - активность интерлейкинов I и 2 и величина ЦИТОТОКСИЧ9СКОГ0 индекса естественных киллеров.
Положения, ваносиїуиз на защиту
-
Хроническое воспаление, развивающееся в легочной ткани больных фиброзируюпдами альвеолитами й гранулематозами, характеризуется активацией иммунных и деструктивных процессов.
-
Наиболее высокая степень активации аксессорных и иммуно-компетентных клеток наблюдается у больных фиброзярувдимя альвеолитами и саркоидозом легких.
-
У больных фиброзирувдими альвеолвтами интенсивность иммунных процессов в очаге воспаления коррелирует о активацией клеток-эффекторов деструкции легочной ткали.
-
У больных саркоидозом легких активация аксессорных и им-мунокомпетентных клеток в легочной ткани на сопряжена о высокой интенсивностью'деструктивных процессов.
-
Развитие гистиоцитоза 1 характеризуется высокой интенсивностью деструктивных процессов на фоне относительно невысокой активности клеток ишувяоЯ системы.
-
При оценке иммунного статуса больных фиброзирущики альвеолитами и гранулематозами легких необходимо проводить исследование клеток-эффекторов воспаления, так как в периферической крови таких больных по мэре развития заболевания наблюдается выраженная анергия аксессорных и иммуяокомпвтеятнах клеток.
Реализация я апробация работа. Материалы исследования доложены на городских конференциях по проблемам пульмонология (Ленинград, 1988, 1989), на Всесоюзной конференции по проблемам пульмонологии (Клайпеда, 1989), на конференции по пробле'ом фтизиопульмонология (Берлин, 1990), на I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990), на конференция по проблемам фтязяопульмэнологли (Тапкент, І99І), на 2 Всесоюзном конгрессе по Солчэкям органов дыхания (Челябинск, 1931), на 3 Нящпнхиш-м конгресса по болезням органов днхакя* (Счшгг-.'Ге-
тероург, 1993).
Диссертация апробирована на совместном заседании проблемныхш комиссий # 2 и & 3 Государственного научного центра пульмонологии МЗ РФ (1993 г.) и на научной конференции в отделе иммунологии научно-исследовательского института экспериментальной медицины РАМН (1993 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 26 отечественных и 350 иностранных источников. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 84 таблицами.
