Введение к работе
Актуальность проблемы. Использование современных схем цитостатической терапии позволяет излечить или продлить жизнь многим больным со злокачественными новообразованиями. Однако в ряде случаев первичная или приобретенная резистентность опухоли к цитостатикам не позволяет добиться противоопухолевого эффекта. В определенных клинических ситуациях эскалация дозы цитостатиков позволяет преодолеть резистентность, однако это сопровождается увеличением частоты и тяжести осложнений. Для многих цитостатиков (в основном алкилирующих) дозолимитирующей токсичностью является подавление кроветворной функции костного мозга. В многочисленных исследованиях было показано, что трансплантация клеток предшественников гемопоэза (КПГ) позволяет значительно ускорить восстановление гемопоэза после введения цитостатиков в дозах, многократно превышающих стандартные (высокодозная химиотерапия) (Thomas E.D., et al., 1957; Kessinger A., et al., 1986).
Использование для восстановления гемопоэза после высокодозной химиотерапии (ВХТ) и/или радиотерапии гемопоэтических клеток, полученных от самого больного, получило название аутологичной трансплантации. В отличие от аллогенной (донорской) трансплантации, данная методика более проста технически и не требует подбора гистосовместимого донора. В связи с этим внедрение аутологичной трансплантации в клиническую практику привело к значительному расширению показаний к ВХТ, а также позволило увеличить контингент больных, которым такое лечение может быть проведено. ВХТ с трансплантацией аутологичных КПГ в настоящее время является терапией выбора для больных множественной миеломой, рецидивами и резистентным течением неходжкинских лимфом, лимфомы Ходжкина. В некоторых клинических ситуациях ВХТ используется и для лечения ряда других опухолей (острый миелоидный лейкоз, герминогенные опухоли, опухоли ЦНС, опухоли семейства саркомы Юинга). В большинстве экономически развитых стран мира ВХТ с трансплантацией аутологичных КПГ является рутинной методикой, которая может осуществляться и в «рядовых» лечебных учреждениях, имеющих
отделения онкологического и/или гематологического профиля. Безопасность проведения ВХТ и, косвенно, контингент больных и уровень клиник, в которых может осуществляться данный вид лечения, во многом определяется количеством и качеством гемопоэтического материала, используемого для трансплантации.
Изначально в качестве источника КПГ для аутологичной трансплантации использовался костный мозг, однако в дальнейшем было показано, что КПГ, получаемые из периферической крови (КПГ ПК), способны значительно быстрее восстанавливать гемопоэз (Langenmayer I., et al., 1985; Kessinger A., et al., 1986). В связи с этим КПГ ПК в настоящее время являются основным видом гемопоэтического материала, используемого для аутологичной трансплантации.
В норме (без дополнительных воздействий) количество КПГ в периферической крови ничтожно мало (McCredie К., et al., 1971), однако оно значительно возрастает в период восстановления кроветворения после миелосупрессивной химиотерапии (Richman СМ., et al., 1976) и/или под влиянием рекомбинантных миелоцитокинов (Stroneek D.L., et al, 1997). Клиническая адаптация этих данных (использование миелосупрессивной химиотерапии и/или миелоцитокинов для стимуляции миграции КПГ из костного мозга в периферическую кровь), а также разработка и внедрение современных сепараторов клеток крови, позволили в рутинной клинической практике получать КПГ ПК в достаточных для трансплантации количествах.
Однако результативность мобилизации и сбора КПГ ПК зависит от многих факторов, и в ряде случаев не удается получить достаточное для трансплантации количество КПГ ПК. Поиск возможностей увеличения эффективности мобилизации и сбора путем воздействия на устранимые неблагоприятные факторы является крайне важной задачей. Кроме того, с учетом значительной ресурсоемкости процедуры мобилизации и сбора, необходимым является выявление факторов, способных предсказать возможность получения достаточного для трансплантации количества КПГ ПК
у конкретного пациента и время, оптимальное для проведения процедуры сбора КПГПК.
Поиску факторов прогноза эффективности мобилизации и сбора было посвящено большое количество исследований. Наиболее активно исследовалось влияние на результаты мобилизации и сбора КПГ ПК вида, дозы и режима введения миелоцитокинов (Stahel R.A., et al., 1992; Lane T.A., 1995; Roy V., et al., 1999), режима мобилизационной химиотерапии (Kotasek D., et al., 1992; Rowlings P.A., et al., 1992), объема и вида предшествующей противоопухолевой терапии (Dreger P., et al., 1995; Cabannon С, et al., 1995), основного заболевания (Kotasek D., et al., 1992). Также многочисленные исследования были посвящены оптимизации времени начала сбора КПГ ПК (Bensinger W., et al., 1993; Haas R., et al., 1994; Dansey R., 1998) и оптимальной дозе КПГ ПК (Weaver С.Н., 1995), необходимой для восстановления кроветворения. Однако, данные многих исследований противоречивы, а сами исследования, зачастую, включали в себя очень небольшие группы больных (20 - 50 пациентов).
Все это делает задачу оптимизации методов мобилизации и сбора КПГ ПК, основанную на анализе большого собственного материала, крайне актуальной. Цель исследования. Оптимизация методов мобилизации и сбора клеток предшественников гемопоэза для последующей аутологичной трансплантации у больных со злокачественными новообразованиями и определение факторов прогноза результатов.
Задачи исследования:
-
Оценка современных методик стимуляции и сбора КПГ ПК у больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения гематологических и солидных новообразований.
-
Оценка влияния биометрических показателей, предлеченности больного, основного заболевания на результативность мобилизации и сбора КПГПК.
-
Оценка влияния количества лейкоцитов, CD34+ клеток периферической крови на момент начала афереза на результативность мобилизации и сбора КПГ ПК.
-
Анализ влияния режима мобилизации (в покое, после проведения цитостатической терапии) на эффективность сбора КПГ ПК.
-
Оценка влияния различных схем химиотерапии, предшествующих мобилизации и сбору КПГ ПК, на его эффективность.
-
Определение роли введения высоких доз циклофосфамида до начала стимуляции гемопоэза КСФ на эффективность сбора КПГ ПК.
Научная новизна. В работе впервые в России на большом собственном материале проанализированы факторы, оказывающие влияние на результативность сбора аутологичных КПГ ПК. Показано отсутствие факторов, способных полностью исключить возможность получения достаточного для трансплантации количества КПГ ПК и целесообразность проведения процедуры мобилизации и сбора у всех больных, нуждающихся в проведении трансплантации. Доказано, что содержание CD34+ клеток в периферической крови на момент начала сбора КПГ ПК (в отличие от содержания лейкоцитов в аналогичное время) обладает высокой прогностической значимостью в отношении суммарной эффективности сбора КПГ ПК. Выявлено, что использование циклофосфамида с последующим назначением Г-КСФ (ГМ-КСФ) обладает наилучшим мобилизирующим эффектом по сравнению с другими режимами мобилизации. Показано влияние основного заболевания на результативность мобилизации и сбора КПГ ПК. Показано, что трансплантация <2х10б/кг CD34+ (с или без добавления костного мозга) может приводить к восстановлению кроветворения в приемлемые сроки у большинства пациентов. Практическая значимость. Полученные в работе данные позволили выявить наиболее эффективный режим мобилизации (высокие дозы циклофосфамида) для пациентов, у которых достижение дополнительного противоопухолевого эффекта от мобилизационной химиотерапии не является основной целью. Показано, что режимы с высокой противоопухолевой активностью, но
содержащие препараты токсичные для КПГ (мелфалан, препараты нитрозомочевины) при клинической необходимости могут использоваться без значимой потери эффективности мобилизации и сбора. Показано, что содержание лейкоцитов в периферической крови является неадекватным ориентиром для начала сбора КПГ ПК и с этой целью необходимо использовать только абсолютное содержание CD34+ клеток. Содержание CD34+ клеток в периферической крови на первый день сбора КПГ ПК также позволяет рационально планировать необходимость продолжения мобилизации и сбора. Основываясь на анализе полученных результатов, даны приведенные ниже практические рекомендации по проведению мобилизации и сбора КПГ ПК.
Внедрение в практику. Разработанные рекомендации внедрены в работу отделения трансплантации костного мозга, интенсивной химиотерапии и реанимации ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Апробация работы. Апробация работы состоялась на совместной научной конференции отдела подростковой и возрастной гематологии, отделения клинической онкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, отделения химиотерапии ГКБ №57.
Материалы диссертации доложены на конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, 29-30 ноября 2007.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной материалам и методам исследования, глав результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 148 литературных источников, из которых 9 отечественных и 139 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 11 рисунками и 24 таблицами.
