Введение к работе
Актуальность проблемы. Гематогенные тромбофилий (ГТ) широко распространены в клинической практике, осложняют течение многих заболеваний, приводят к ранней инвалидизации и гибели больных. Основными клиническими проявлениями тромбофилий являются рецидивирующие тромбозы вен и/или артерий, тромбоэмболии, ишемии и инфаркты органов, нарушения мозгового кровообращения, другие нарушения кровотока в магистральных сосудах и в зонах микроциркуляшщ (З.С.Баркаган, 1983-1996; З.С.Баркаган и соавт., 1991 - 1997; В.Л.Балуда и тает., 1992; R.L.Bick et al, 1992,1995; M.Samama, 1993; B.Dahlback, 1995; M.J.Seghatchian et al. 1996 и др.). Они могут быть первичными, генетически обусловленными, а также вторичными, связанные с другими заболеваниями. Нарушения гемостаза, лежащие в основе многих тромбофилий, пока недостаточно известны широкому кругу' врачей и часто не диагностируются.
Распознавание и дифференциация различных патогенетических форм ГТ - важная задача, поскольку многие из них имеют сходную симптоматику, но ігуждаютея в различных профилактических и лечебных воздействиях. Не менее важное значение имеет выявление наиболее тромбогенных тромбофилий, определение степени выраженности нарушений гемостаза, контроль по количественным показателям эффективности применяемого лечения. Между тем, даже при наиболее распространенных приобретенных и наследственных тромбофилиях - антифосфолипидном синдроме (АФС), резистентности фактора V к активированному протеину С (АПС), недостаточно четко определены ведущие механизмы тромбогенности и плохо разработаны критерии количественной оценки выявляемых нарушений, влияние на эти нарушения применяемых методов лечения. Известно также, что АФС. при одинаковых показателях титра антифосфолипидных антител протекает в одних случаях с частыми тяжелыми тромбозами и тромбоэмбо-лиями, а в других - без тромбогических нарушений (З.С.Баркаган, 1990,1993; З.С.Баркаган и соавт., 1991 - 1995; А.Е.Дорохов, 1995; Е.Л.Насонов и соавт., 1995; M.D.Lockshin, 1994; T.W.Meade, 1994; R.A.Asherson et al.,1996; M.J.Seghatchian et al, 1996).
Роль плазменных фосфолипидных мембран (ПФМ), как матриц на которых активируются и взаимодействуют факторы свертывания крови и антикоагулянты, в настоящее время общеизвестна (Д.М. Зубаиров, 1978; Д.М. Зубаиров и соавт., 1987-1993; А.Ш.Бышевский и соавт., 1985-1993; О.А.Терсенов и соавт. 1988; О.А.Терсенов, 1989; Р.Ф.Байкеев, 1994). В исследованиях последних лет установлено, что блокада этих мембран анти-фосфолипидньши антителами и, в еще большей степени, антителами к фосфолипидам и некоторым белкам (Д-гликопротешгу-І, аннексину V, протромбину и др.), является одним из ведущих механизмов нарушения взаимодействия физиологических антикоагулянтов с активированными факторами свертывания крови и тромбообразования (E.Marciniak et al, 1989; L.Amer et al, 1990; S.C.Lo et al, 1990; M.Borrell et al, 1992; Kitchen S. et al., 1989; J.T.Brandt et al, 1993; HL.Bick, 1994; M.I.Bokarewa et al, 1994,1995; P.G.Groot et al, 1994).
В литературе мы не нашли данных о том, как изменяется лрокоагу-лянтная активность ПФМ при разных тромбофилиях, в том числе при АФС, а также данных о влиянии лечебных воздействий на прокоагулянт-ную активность ПФМ при этих заболеваниях. Наша работа посвящена определению степени участия плазменных фосфолипидных мембран в патогенезе гематогенных тромбофилий. Второй важной задачей, имеющей большое практическое значение, стала разработка простых и доступных методов диагностики ГТ, в частности способа определения активности волчаночного антикоагуляпта (ВА) и совершенствование методов феноти-пической диагностики резистентности к АПС.
Цель работы. Определить степень участия плазменных фосфолипидных мембран в патогенезе разных гематогенных тромбофилий, уточнить специфичность этих нарушений, и на этой основе разработать новые диагностические тесты и методы контроля эффективности лечения.
Задачи исследования:
-
Изучить состояние прокоагулянтной активности ПФМ у больных с разными видами тромбофилий и при геморрагическом микротромбоваскулите.
-
На основании полученных результатов уточнить критерии диагностики антифосфолипидного синдрома и выявления эффектов ВА.
-
Изучить возможность количественной оценки ингибиторной активности ВА в традиционных единицах Бетесда.
-
Оценить воздействие терапии на прокоагулянтную активность ПФМ при антифосфолилидном синдроме.
-
Разработать новый, доступный для болыяинства лабораторий вариант методики фенотипической диагностики тромбофилий, обусловленной резистентностью к АПС, используя в качестве реагента плазму лишенную фактора V, но содержащую актированный протеин С и нормальное количество К-витаминозависимых факторов свертывания.
6. Определить частоту выявления тромбофилий, обусловленной резистент
ностью к АПС, среди больных с ранними тромбозами в регионе Сибири.
Научная новизна:
-
Полученные результаты уточняют ранее неизученные стороны патогенеза некоторых гематогенных тромбофилий, связь нарушений гемостаза с изменением прокоагулянтной активности ПФМ.
-
Показано участие ПФМ в патогенезе нарушений гемостаза при АФС и геморрагическом микротромбоваскулите.
-
На основании применения новых методических подходов установлены разные механизмы' ингабирующего действия ВА на фосфолипидные матрицы.
-
Представлены первые данные о значительной частоте тромбофилий, обусловленной резистентностью к АПС среди больных с ранними рецидивирующими тромбозами в регионе Сибири.
Практическая значимость: 1. Уточнена диагностическая значимость метода определения прокоагулянтной активности ПФМ для выявления эффектов ВА.
-
Уточнены критерии эффективности лечения больных с АФС и геморрагическим микротромбоваскулитом, по сдвигам прокоагулянтной активности ПФМ.
-
Показана возможность количественной оценки активности ВА в традиционных единицах Бетесда.
-
Разработан новый доступный вариант методики распознавания тромбо-филии, обусловленной резистентностью к АПС.
-
Установлена высокая частота тромбофилии, обусловленной резистентностью к АПС, среди больных с ранними тромбозами и тромбоэмболиями в регионе Сибири.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы Алтайского гематологического центра и городской больницы №11, в отделениях ревматологии и сосудистой хирургии Алтайской краевой больницы, в краевом перинатальном центре, в родильных домах и гинекологических отделениях города Барнаула. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции "Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии" (Санкт-Петербург, 1995); III Всероссийской конференции "Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения" (Москва,'1997); XI Международном конгрессе токси-нологов (Тель-Авив, 1994); XII Международном конгрессе гематологов (Стамбул, 1995); XIV Международном конгрессе по тромбозам (Монпелье, 1996), На XVI Международном конгрессе ISTH (Флоренция, 1997).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 6 в центральной и 5 в зарубежной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописи, иллюстрирована 22 таблицами и 9 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, и списка литературы (310 источников).