Роль интерлейкина -1 в активации гипофизарно-надпочечниковой системы у мышей в процессе формирования иммунного ответа Крымская, Людмила Георгиевна

Введение к работе

Актуальность_проблемы Одной из ключевых проблем современной иммунологии является регуляция иммунного ответа, что имеет огромное значение для развития теоретической иммунологии и в дальнейшем позволит успешно вмешиваться с целью коррекции в течение любого заболевания иммунной природы.

Данные последних лет свидетельствуют о тесной взаимосвязи иммунной и эндокринной систем организма. Особую роль в этих взаимодействиях играет система гипофиз-кора надпочечников (ГНС), продукты которой (адренокортикотропный гормон (АКТГ), глюкскор-тикоиды) регулируют пролиферацию и секреторную активность практически всех типов клеточных элементов иммунной системы, обладают широким спектром регуляторних воздействий на многие иммунные реакции (Bateman et al., 1989; Carr, Blalock, 1989), оказывают модулирующее влияние на синтез интерлейкинов, специфических медиаторов иммунной системы, а также экспрессию рецепторов к ним (Snyder, Unanue,1982; Akahoshl et al.,1987, Snyers et al.,1990). С другой стороны, накапливается все больше данных о том, что белки, продуцируемые активированными клетками иммунной системы -интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, интерфероны, гормоны тимуса- существенно влияют на целый ряд эндокринных показателей (Welgent, Blalock, 1987; Bateman et al., 1989; Chesnokova, Ignatieva, 1990). Эти данные позволили выдвинуть предположение о существовании единого иммуноэндокринного комплекса для поддержания гомеостаза в организме (Bateman et al., 1989). .

По-видимому, особая роль в реализации гс/муноэндокринных взаимодействий принадлежит макрофагам, что объясняется их уникальными свойствами (Козлов, Громыхина, 1983; Фрейндлин, 1984; Маянский, Маянский, 1989). Этим клеткам отводится центральная роль в индукции, развитии и регуляции клеточного и гуморального иммунного ответа, что обусловлено способностью их к захвату, переработке и представлению антигена лимфоцитам, к экспрессии 1а-белков, продукции важных иммунорегуляторных молекул, таких как ИЛ-1, фактор некроза опухоли (ФНО), простагландин Е₂ (ПГЕ₂), к выработке других неспецифических стимулирующих и супрессирующих сигналов.

Среди обширного ряда секреторных продуктов макрофагов особое место занимает ИЛ-1, биологически активный медиатор, действие которого направлено на клетки почти всех органов и тканей организма (Чередеев, 1990; Dlnarello, 1984).

Широкий спектр биологических эффектов ИЛ-1, в том числе и его ключевая роль в формировании иммунного ответа, по всей видимости, и послужили причиной возросшего за последние годы числа исследований, посвященных проблеме регуляции функциональной активности ГНС со стороны указанного монокина. Актуальность этой проблемы объясняется еще и тем, что выяснение тонких механизмов влияния ИЛ-1 на функционирование коры надпочечников, выявление эндогенных модуляторов продукции глюкокортикоидов имеет не только теоретическое значение, но и важно в области практической медицины, поскольку нарушение секреции ИЛ-1 мононуклеаршми фагоцитами является существенным патогенетическим звеном многих воспалительных, вирусных, инфекционных и аутоиммунных заболеваний (Чередеев, 1990), что может отражаться на функционировании такой важной регуляторной системы как ГНС. Однако, несмотря на интенсивные исследования, предпринятые за последние годы в указанной области, многие вопросы, касающиеся механизмов действия монокина на активность ГНС, специфичность эффектов изучаемого медиатора, роли взаимодействия ИЛ-1 и глюкокортикоидов в формировании гуморального иммунного ответа остаются, к сожалению, невыясненными.

Цель_исследования. Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы явилось изучение механизмов влияния ИЛ-1 на функционирование надпочечников у мышей, а также роли взаимодействия этого монокина и глюкокортикоидов при формировании гуморального иммунного ответа.

В рамках проблемы ставились следующие задачи:

1. Исследовать влияние различных препаратов ИЛ-1 (рекоыби-нантные ИЛ-1а и ИЛ-ір человека и нативный ИЛ-1 мыши) на функциональную активность коры надпочечников у мышей.

2. Изучить эффекты ИЛ-1 на активность центральных нейроэн-докринных структур ГНС.

3. Оценить участие ПГЕ в опосредовании действия монокина на функциональную активность ГНС.

4. Изучить эффекты ИЛ-1 на продукцию глккокортикодов надпочечниками In vitro.

5. Проанализировать корреляционные взаимоотношения между
уровнем глюкокортикоидов в крови мышей после иммунизации и вели
чиной первичного гуморального иммунного ответа, оценив при этом
роль ИЛ-1.

Основные результаты исследований.и их_новизна_ Впервые про-

ведена комплексная оценка изменений функциональной активности ГНС под действием ИЛ-1. Показано, что введение и а, и f) формы монокина человека, а также нативного ИЛ-1 мыши приводит к увеличению уровня кортикостерона в крови экспериментальных животных. Впервые установлено, что повышение уровня гормона в крови мышей под действием ИЛ-1 обусловлено приростом биологически активной свободной фракции гормона, так как концентрация транскортина при этом воздействии не менялясь. Впервые обнаружено, что в реализации эффекта ИЛ-1 на функционирование ГНС участвуют простагландини. Показано, что действие монокина на глюкокортикоидную функцию надпочечников опосредовано через активацию центральных неироэн-докринных структур. Вместе с тем обнаружено влияние ИЛ-1 и непосредственно на надпочечники, причем впервые установлено, что его эффекты на продукцию глюкокортикоидов зависят от исходной секреторной активности клеток железы. Показано, что разные формы ИЛ-1 человека (аир) осуществляют свое действие на функционирование корн надпочечников через разные механизмы: ИЛ—1р вызывает опосредованное через центральные нейроэндокринные структуры повышение концентрации кортикостерона в крови, тогда как ИЛ-1 а способен стимулировать как секрецию АКТГ, так и оказывать модулирующее влияние непосредственно на периферические железы. Полученные данные свидетельствуют о том, что ИЛ-1 участвует в реализации взаимодействия иммунной и нейроэвдокринной систем, и уровень продукции ИЛ-1 макрофагами и глюкокортикоидов надпочечниками является одним из факторов, определящих величину первичного гуморального ответа у мышей.

Научная и практическая ценность работы. Полученные результаты развивают представление о взаимодействии иммунной и эндокринной систем. Данные о влиянии ИЛ-1 на функционирование надпочечников раскрывают механизмы взаимосвязи этих систем и роли этого взаимовлияния для формирования иммунного ответа.

Кроме того, полученные данные могут служить и прогрессу практического здравоохранения, поскольку позволяют учитывать изменения функциональной активности таких жизненно важных желез внутренней секреции КК надпочечники в зависимости от разного уровня продукции ИЛ-1 макрофагами при различных патологических состояниях. Материалы диссертации используются в лекционном курсе по иммунологии, читаемом в Новосибирском государственном университете. Выли разработаны и внедрены методические рекоментации

"Комплексная оценка функциональной активности надпочечников у мышей в норме и после различных воздействий", предназначенные для работников научно-исследовательских учреждений, и клиницистов Основные положения, выносимые на защиту:

5. ИЛ-1 способен влиять на активность ГНС как через центральные нейроэндокринные структуры, так и непосредственно на надпочечники, оказывая модулирующее влияние в зависимости от исходного уровня секреторной активности железы.

6. Монокин оказывает свое действие на функционирование надпочечников In vivo посредством простагландин-зависимых механизмов.

7. Баланс продукции ИЛ-1 и глккокортикоидов, складывающийся в процессе формирования иммунного ответа, является одним из факторов, определяющих интенсивность антителообразования в организме.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на Всесоюзном симпозиуме "Регуляция иммунного гомеостаза" (Суздаль, 1986), на Всесоюзной конференции "Стресс и иммунитет" (Ростов-на-Дону, 1989), на Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Система мононуклеарных фагоцитов в норме и при патологических состояниях" (Новосибирск, 1990), на советско-американском рабочем совещании по нейроиммунологии (Новосибирск, 1991), на научной конференции ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 1992). Апробация диссертации состоялясь на расширенном семинаре ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 1992).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Объем и структура работы, диссертация изложена на 162 листах машинописного текста, содержит 19 рисунков и 7 таблиц; состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований и их обсуждения (глава 3), заключения, выводов. Список циторованной литературы включает 288 источников, в том числе 246 иностранных.