Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Значимость интерферона в иммунном ответе 8
1.2. Индивидуальные особенности интерферонового статуса у человека 16
1.3. Использование препаратов интерферона и его индукторов в клинической практике 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Основные материалы 42
2.2. Основные методы исследования 46
Глава 3. Интерфероновый статус при острых респираторных инфекциях у детей 51
Глава 4. Результаты изучения лечебной эффективности препаратов интерферона и его индукторов 85
4.1. Результаты изучения лечебной эффективности препаратов рекомбинантного интерферона
4.2. Результаты изучения лечебной эффективности индукторов интерферона 99
4.1. Результаты изучения лечебной эффективности противовирусного химиопрепарата с интерферон-индуцирующей активностью —арбидола 111
Заключение 120
Выводы 129
Практические рекомендации 130
Указатель литературы 131
- Индивидуальные особенности интерферонового статуса у человека
- Использование препаратов интерферона и его индукторов в клинической практике
- Результаты изучения лечебной эффективности препаратов рекомбинантного интерферона
- Результаты изучения лечебной эффективности противовирусного химиопрепарата с интерферон-индуцирующей активностью —арбидола
Введение к работе
Актуальность темы
Несмотря на успехи в области современной химиотерапии и вакцинопрофилактики, грипп и острые респираторные инфекции (ОРИ) другой этиологии остаются доминирующими в структуре детской инфекционной патологии, и в настоящее время тенденция к снижению их частоты отсутствует. Решение этой проблемы во многом осложняется полиэтиологичностыо острых респираторных инфекций и узким спектром противовирусной активности существующих химиопрепаратов [55].
Открытие в последние годы цитокинов и изучение их роли в патогенезе заболеваний определили приоритеты этих исследований при различной патологии, в том числе, при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях. Изучение характера цитокинового, особенно интерферонового, статуса при данных заболеваниях является основополагающим для понимания патогенеза вирусных инфекций и для клинической практики.
Знание интерферонового статуса пациентов позволит правильно оценить характер течения процесса и прогнозировать исход заболевания, а также провести объективный анализ эффективности терапии, особенно в случаях применения средств с иммуномодулирующей активностью, среди которых основная роль отводится препаратам интерферона и его индукторам.
В этой связи нам представилось актуальным дать оценку клинической и иммунологической эффективности применения некоторых препаратов рекомбинантного интерферона-а и его индукторов у данных больных.
Цель исследования:
изучение интерферонового статуса у детей при острой респираторной инфекции в зависимости от характера течения заболевания и индивидуальных особенностей ребенка; разработка критериев назначения препаратов интерферона и его индукторов.
Основные задачи исследования: Для достижения поставленной цели планировалось решение следующих задач:
Исследовать интерфероновый статус у детей при ОРИ различной этиологии в зависимости от характера течения заболевания и уровня поражения респираторного тракта, а также возраста и преморбидного фона ребенка.
Исследовать зависимость лечебной эффективности внедренных в практику терапии ОРИ у детей препаратов интерферона и его индукторов от исходных показателей интерферонового статуса ребенка.
Разработать критерии назначения препаратов интерферона и его индукторов с учетом индивидуальных особенностей ребенка.
Основные положения, выносимые на защиту:
Показатели интерферонового статуса зависят как от этиологии, характера течения инфекции, так и от индивидуальных особенностей ребенка.
Наиболее значимыми прогностическими критериями течения ОРИ у детей являются показатели интерферонпродуцирующей активности иммунокомпетентных клеток.
Основными критериями включения препаратов интерферона и/или его индукторов в комплексную терапию ОРИ у детей являются: абсолютное число лимфоцитов и уровень их интерферонпродуцирующей активности, такие показатели интерферонового статуса, как уровень сывороточного интерферона-а и -у, а также продукция спонтанного интерферона in vitro и индекс его стимуляции.
Научная новизна:
Доказана приоритетная значимость определенных показателей интерферонового статуса in vitro для прогнозирования характера течения ОРИ у детей.
Предложены новые показатели интерферонового статуса - индекс стимуляции интерферона, дающий представление об интерферон продуцирующей активности иммунокомпетентных клеток организма и интерферон продуцирующая активность лимфоцитов.
Впервые разработаны критерии включения препаратов интерферона и его индукторов в терапию детей с ОРИ.
Практическая значимость работы
Внедрение представлений о значимости показателей интерферонового статуса детей с ОРИ позволит прогнозировать характер течения заболевания и квалифицированно назначать интерферонотерапию.
Использование критериев назначения препаратов интерферона и его индукторов повысит эффективность лечения больных ОРИ детей разного возраста, с различным преморбидным фоном, при различных вариантах течения заболевания.
Внедрение в практику
Предложенный способ лечения гриппа и других острых респираторных инфекций с использованием в комплексной терапии препаратов интерферона и его индукторов используется в практической деятельности ДГБ № 4 и ДИБ №5.
Полученные данные используются при чтении лекции врачам Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа, а так же в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа РАМН.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, 2003 г.; на IV и V Конгрессах детских инфекционистов России, Москва, 2005, 2006 гг.; на X Конгрессе педиатров России, Москва, 2006 г.; на научно-практической конференции в ВМА, посвященной 110-летию кафедры инфекционных заболеваний, Санкт-Петербург, 2006 г.; на И, III и IV Российско-Итальянской конференциях «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций», Великий Новгород, Архангельск, 2006 г., Мурманск, 2007 г.
Результаты исследования удостоены диплома II степени на конкурсе молодых ученых в рамках IV Конгресса детских инфекционистов России (Москва, 2005).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 статей в лицензированных журналах, 1 глава в пособии для врачей, 1 -методические рекомендации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 181 источник, в том числе 111 отечественный и 70 зарубежных авторов. Работа изложена на 149 страницах, содержит 49 таблиц и 3 рисунка.
Индивидуальные особенности интерферонового статуса у человека
Установлено, что созревание системы IFN происходит постепенно, с переходом одного возрастного периода в другой [95]. Очевидно, что повышенная чувствительность детей к инфекционным заболеваниям и тяжесть их течения в ранний период во многом связаны с несовершенством функционирования системы IFN. Считается, что у детей способность лейкоцитов и лимфоцитов к продукции IFN-a и у существенно ниже, чем у взрослых. Даже у детей 7-10 лет ннтерферопогенез все еще не достигает уровня показателей взрослых [50,51,72].
Однако, по другим данным, средний уровень сывороточного IFN-a при вирусных инфекциях одинаков во всех возрастных группах и даже был более высоким у детей до 6 месячного возраста с энтеровирусным менингитом. Эти авторы полагают, что определение IFN-a у очень маленьких детей эффективно и даже может использоваться для дифференциальной диагностики между вирусной и бактериальной инфекциями, при которых уровень IFN-a низкий [114,125].
По данным В.В. Малиновской ,1998 г., показано, что у детей в возрасте от 1 года до 3 лет содержание в сыворотке IFN соответствует показателям взрослых, однако продукция IFN ИКК у детей резко снижена [70]. Автором отмечена также зависимость индуцированной продукции IFN лейкоцитами от состояния равновесия в системе свободно-радикального окисления и ан-тиоксидантной активности.
В значительном количестве в крови у новорожденных определяется «ранний» IFN, уровень которого особенно высок у глубоконедоношенных детей. «Ранние» IFN отличаются от IFN взрослых менее выраженными антивирусными и антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами, что может определять повышенную предрасположенность детей раннего возраста к респираторным инфекциям. Предполагается, что у плода и детей первых недель жизни, действие IFN направлено в большей степени на регуляцию развития, а не на защиту от инфекций. Вместе с тем, другие исследователи считают, что у новорожденных в становлении противоинфекционной защиты организма участвует только IFN-y, хотя синтез его, особенно у глубоко недоношенных детей, снижен [99]. Как следует из данных литературы, клетки плода и пуповинной крови новорожденного способны к спонтанной продукции IFN-y в незначительных (следовых) количествах. Низкая способность организма новорожденных к синтезу IFN-y, видимо, обусловливает нарушение показателей иммунорегуляторного индекса, что проявляется преобладанием супрессорнои активности Т-лимфоцитов и снижением таковой у естественных клеток — киллеров [73].
По данным G. Graso, 1983 г., Е.С. Кешишян, 2006 г., система IFN матери влияет на начальный период имплантации зиготы и эмбриональное развитие плода, однако, при введении внутриматочных контрацептивов наблюдается стимуляция повышенной продукции IFN-y, участвующего, по-видимому, в механизме предотвращения имплантации оплодотворенной яйцеклетки [50,51,131]. Этим же можно объяснить увеличение частоты самопроизвольных выкидышей в первые недели беременности при заболевании матери ОРВИ.
IFN-a в тканях плода начинает определяться с 10 недель гестации и сохраняется в течение всей беременности на достаточно высоком уровне [21]. В этот период в эпителиальном рудименте тимуса обнаруживаются первые клетки лимфоидного ряда, интенсифицируются процессы клеточной и тканевой дифференциации. С 10-22 недели (в период максимальной пролифера-тивной активности) IFN-a определяется во всех органах плода (легкие, сердце, кишечник, кожа, мышцы, мозг). Столь широкое и повсеместное распространение IFN у плода именно и позволило предположить его участие в формировании всех тканей и систем организма. «Ранний» IFN-y, так же, как и IFN-a, по-видимому, участвует в становлении физиологических функций плода, лимфоциты которого способны к его спонтанной продукции в малых количествах. Ряд авторов высказал предположение, что эмбриональный IFN-a по своему составу и свойствам отличается от такового у взрослых, что и определяет иную его роль в организме. Это было доказано на модели IFN, полученных из клеток 9-дневных эмбрионов и 13-дневных плодов сирийского хомячка [71]. Были выделены IFN типа а, но они отличались по полипептидной структуре и гидрофобным, антипролиферативным и антивирусным свойствам. Высокий уровень IFN, максимально возраставший к концу беременности и исчезающий после родов, был определен в матке и плаценте, что и явилось доказательством большего причастия IFN к регуляции развития плода, чем к противовирусной или противобактериальной защите. Следует отметить, что конечный метаболизм IFN плода происходил в клетках почек, тогда как метаболизм IFN взрослого, как более гидрофобного, происходит в печени [21,23].
IFN-y, напротив, определяется в течение беременности в виде следовой реакции. Предположительно, он необходим для поддержания иммунной супрессии плода при ингибиции отторжения, причем его активация под действием, например, вирусного инфицирования, может приводить к реакции отторжения плода [21,23,131].
Показано, что IFN-y избирательно и дозозависимо подавляет экспрессию гена фетального гемоглобина в эритробластах. При этом, вследствие эквивалентного усиления синтеза р-гемоглобина тотальная продукция гемоглобина не изменялась. Действие IFN-y зависело от возрастных характеристик эритроидных предшественников. Синтез фетального гемоглобина значительно (на 38%) снижался, если эритробласты имели неонатальное происхождение, и оставался неизменным, если эритробласты получали из печени плода со сроком гестации 18-21 недель. Вероятно, «ранний» y-IFN новорожден 19 ных (особенно недоношенных), так же как и «ранний» a-IFN, принимает участие в процессах созревания плода [73].
Приведенные данные указывают на то, что состояние системы IFN у новорожденного ребенка определяют его иммунологическую зрелость и степень активности противоинфекционной защиты [71,79,131].
Использование препаратов интерферона и его индукторов в клинической практике
Однако, дефицит сырья, сложность технологии и дороговизна конечного продукта не могли обеспечить растущую потребность медицины в препаратах IFN. Выход из этой ситуации был найден в середине 80-х годов, когда, с помощью генной инженерии, как за рубежом, так и в нашей стране, удалось создать рекомбинантные препараты IFN второго поколения и наладить их широкомасштабное производство.
Рекомбинантные IFN, в отличие от природных, получают путем внедрения гена, кодирующего продукцию IFN, в плазмиды прокариотических клеток различных штаммов - продуцентов, которыми могут быть клеточные культуры Е.соШ, Pseudomonas и др. (вариант клеточных культур зависит от производимого препарата). Препараты содержат моноспецифичный белок, соответствующий определенному подтипу IFN, но его строение может несколько отличаться от строения эндогенного IFN. Основные свойства реком-бинантных IFN не отличаются от таковых у человеческого природного лейкоцитарного IFN. Вместе с тем, рекомбинантный IFN практически свободен от потенциально возможной контаминации вирусами человека, а производство его более экономично.
Первыми были разработаны препараты для парентерального введения. В настоящее время мировой фармацевтический рынок предлагает около 100 IFN трех основных типов - а, р, и у и некоторых субтипов IFN-a.
Спектр заболеваний, при которых показано введение IFN, можно разделить на три большие группы: инфекционные заболевания, онкологические заболевания и другие формы патологии. Наибольшее число публикаций представлено по результатам изучения применения IFN-a при различных формах герпетических поражений (кератиты и кератоконыонктивиты, гениталий, опоясывающий лишай, цитомегало-вирусная инфекция), а также при лечении острых и хронических вирусных гепатитов типа В и С, реже - гриппа и других ОРИ [19,61,69,83,88,175]. Доказана, но менее изучена эффективность IFN-a при ВИЧ-инфекции, в том числе и при СПИД, папилломавирусных инфекциях (остроконечные кондиломы, ювенильный папилломатоз гортани и др.), кори, эпидемическом паротите и бешенстве, инфекционном мононуклеозе, дифтерии [19,29,30,31,61,69,83]. К этому перечню следует добавить осложнения вирусного генеза при пересадке органов на фоне применения иммунодепрессантов, а также использование рекомбинантных IFN при некоторых бактериальных заболеваниях (хламидиозы, легионеллезы, листереллезы, риккетсиозы). Имеются работы о применении IFN-P при псориазе, рассеянном склерозе [13,83]. Менее изученным является применение IFN-y, в литературе имеются лишь единичные работы, посвященные этому вопросу. Так, эффективность от применения IFN-y показана у больных СПИД и ВИЧ-инфицированных, больных с хроническим гепатитом С, В, туберкулезом, гриппом, в том числе и птичьего происхождения [10].
При парентеральном методе введения развиваются, как правило, побочные эффекты, из которых чаще всего гриппоподобный синдром, транзитор-ная гипо- и гипертензия, диспепсические явления, кожные высыпания и зуд кожи, экзантема, крапивница, сухость кожных покровов, выпадение волос, лейко- и тромбоцитопения, снижение гемоглобина и показателей гематокрита, судорожный синдром, галлюцинации, головокружения, депрессия, нервозность, нарушение церебральных функций, парестезии, нейропатии, тремор, потеря чувствительности, протеинурия, альбуминурия. Возможно также повышение уровня мочевины, креатинина, уровня печеночных ферментов, билирубина, щелочной фосфтазы и других биохимических показателей в сыворотке крови пациентов, получавших препарат IFN [10,26,83,85,95].
В настоящее время выпускаются и другие лекарственные формы препаратов IFN с широким спектром применения: глазные капли и пленки, ректальные и вагинальные лекарственные формы - суппозитории, микроклизмы, мази и гели для дерматологического применения, аэрозоли, пероральные растворы, таблетированные пероральные формы, имплантаты, липосомы. Продолжают создаваться и новые инъекционные формы. Для лечения гриппа и ОРИ используются препараты, которые можно вводить интраназально, аэро-зольно, суппозитории. Для детей применяют в основном только IFN-a, препаратов IFN-y, разрешенных для применения у детей крайне мало (ингарон с 7 лет).
Изучение фармакокинетики IFN (преимущественно a-IFN) началось сравнительно недавно, поэтому схемы лечения до настоящего времени разрабатывались, в основном, эмпирически. Пока еще не ясно, коррелирует ли терапевтический эффект с концентрацией IFN в крови [58,83,85]. Не удалось также установить in vivo зависимости антивирусной активности препарата от уровня IFN в крови [83].
Фармакокинетика IFN зависит от его типа, способа введения и дозы. IFN быстро распределяется в экстрацеллюлярном пространстве, а при низких дозах полностью связывается еще на рецепторах [56].
После внутривенных инъекций в крови сразу обнаруживают высокие уровни IFN, но через 6 часов после инъекции IFN в крови не обнаруживался [80]. При капельном введении наиболее высокий уровень достигается к концу вливания, через 16 часов IFN в крови еще определялся, но через 28 часов его уже не обнаруживали.
После внутривенной болюс-инъекции IFN быстро попадает и распределяется в интерстициальном пространстве в печени, селезенке и костном моз 34 ге в лимфо-плазматическом соотношении 1:1, которое поддерживается на этом уровне в течение нескольких часов. Диффузия препарата в другие ткани (например, мышцы, подкожная ткань), по данным автора, носит менее выраженный характер. a-IFN практически не связывается с белками плазмы и быстро проникает во внесосудистое пространство. Исключением является ЦНС при интактном гематоэнцефалическом барьере и плацента [21,62,80,83].
Абсорбция a-IFN из места инъекции при внутримышечном или подкожном введении составляет практически 80-100,0%. Пиковая концентрация в плазме достигается уже в ближайшие часы, а элиминация, как правило, заканчивается через сутки после инъекции препарата [10,80].
После внутривенной инъекции IFN-a максимально высокие концентрации его в крови достигаются быстрее, чем после внутримышечной инъекции, но при первом способе введения IFN быстрее и выводится из сосудистого русла. При увеличении дозы препарата в крови обнаруживаются пропорционально более высокие уровни IFN [85]. После внутримышечного введения пик концентрации в сыворотке достигается, в среднем, через 3,8 часа, при подкожном введении - примерно, через 7,3 часа [21,62,80,83].
Результаты изучения лечебной эффективности препаратов рекомбинантного интерферона
Следует отметить также, что все показатели IFN продуцирующей активности ИКК определяются как спонтанной активностью IFN продуцирующих клеток, так и ИС IFN (табл. 3.5). Среднее содержание показателя индивидуальной как а, так и у IFN продуцирующей активности лимфоцитов, наоборот, с возрастом достоверно увеличивается. Наименьшие показатели IFN АЛ, как а, так и у наблюдались у детей в возрасте от 1 до 6 лет. Так при низкой СП IFN абсолютное число лимфоцитов в каждой возрастной группе было практически таким же как и у лиц с высокой СП IFN-a. Однако, у пациентов с низкой СП IFN показатель IFN АЛ как а, так и у, был меньше, чем у лиц с высоким уровнем СП IFN-a. Т.о. выявлена зависимость IFN продуцирующей активности ИКК пациентов от содержания у них абсолютного числа лимфоцитов и их способности к выработке IFN как а, так и у.
Во всех возрастных группах доминировали лица либо с высоким уровнем СП IFN-a и низким ИС IFN (группа II А), либо с низким уровнем СП IFN и высоким ИС IFN (группа I Б). Число первых было максимальным среди детей первого года жизни, свидетельствуя о недостаточной IFN продуцирующей активности ИКК этих пациентов, по сравнению с остальными возрастными группами, подтверждением чего является более низкая IFN АЛ активность лимфоцитов у детей этого возраста. Представителей группы І Б было больше среди детей в возрасте от 1 до 6 лет, что свидетельствовало о сравнительно высокой IFN продуцирующей активности ИКК данной возрастной группы пациентов. Удельный вес больных с низкой спонтанной активностью и низким ИС IFN-a (группа I А), во всех возрастных группах был небольшим, а различия между ними не были статистически значимыми. Высокая спонтанная активность и высокий ИС IFN-a регистрировались практически только среди детей старшего возраста.
Исследование IFN статуса у лиц различного возраста в динамике течения ОРИ выявило, что так же, как и в начале заболевания, величина показателей IFN имела широкий диапазон и сходную тенденцию колебаний. Если способность клеток к СП и ИП IFN была одинакова у лиц всех возрастов, то у детей первого года жизни продукция IFN-a in vitro была более активной, а IFN-y - наименьшей.
При втором исследовании средние уровни всех показателей, как правило, увеличивались, снижаясь к периоду ранней реконвалесценции, но они всегда были ниже, чем у взрослых и у здоровых детей соответствующего возраста. Не было выявлено зависимости показателей IFN статуса от пола ребенка.
Развитие воспалительного процесса, обусловленного любой вирусной инфекцией, сопровождается практически на всем его протяжении изменением содержания Т- и В- лимфоцитов - ИКК, представляющих собой неоднородную популяцию, различающуюся по генетическим и функциональным свойствам [101].
Причиной нарушения в количественном составе ИКК, как правило, являются незавершенность дифференцировки клеток и влияние на них различных ингибирующих факторов. При этом снижается цитотоксическая активность Т-лимфоцитов и макрофагов, наблюдается уменьшение числа В 63 лимфоцитов (CD20) и Т-хелперов (CD4), может также снижаться активность естественных киллеров (CD16). Характер активности иммунного ответа при острых инфекционных процессах отражает показатель величины иммуноре-гуляторного индекса (ИРИ) (CD4/CD8 [101].
Было показано, что при ОРИ отмечалось достоверное уменыиение(у 92,1% пациентов) содержания цитотоксических клеток (CD8) в связи с их миграцией в очаг воспаления и несколько меньшее увеличение содержания CD4, что способствует увеличению микробицидности макрофагов, и приводило к некоторому увеличению иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 (табл.3.6). Такая закономерность была особенно характерной для детей первых 6 лет жизни, у которых имеет место функциональная незрелость ИКК и регу-ляторных механизмов иммунного ответа. К выздоровлению ИРИ у них снижался, но не достигал нормальных величин. То есть, нарушенный баланс иммунной системы, развившийся в результате заболевания, к периоду клинического выздоровления полностью не восстанавливался, что совпадает с мнением других исследователей [79,105].
Следует отметить, что у детей старшего возраста при ОРИ с отсутствием бронхолегочных поражений, колебания ИРИ были в течение всего периода заболевания в пределах нормы.
Существенных отличий в относительном содержании NK-клеток, при ОРИ у детей, в крови (CD 16) выявить не удалось - в 64,3% случаев эти показатели были в пределах возрастной нормы. Количество В-лимфоцитов (CD20) незначительно повышалось к периоду ранней реконвалесценции ОРИ.
Отмечалась прямая линейная корреляция показателей уровня ИП IFN-y в начале заболевания (1 и 2 исследование) и относительного содержания CD4 клеток в крови в первые дни заболевания у детей (г=0,42 и г=0,43, соответственно при р 0,05), такая тенденция сохранялась и в дальнейшем, а также установлена значимая корреляция между уровнем сывороточного IFN-а и ИП IFN-y на второй-третий день и абсолютной величины CD3 в первой пробе (г = 0,45, р 0,05). То есть, чем выше было содержание CD3 в начале заболевания, тем выше были показатели ИП IFN-y in vitro, определяемые на второй-третий день заболевания (табл. ЗЛО).
Проведенный анализ выявил, что показатели IFN статуса детей с ОРИ зависели также от уровня поражения респираторного тракта (табл. 3.7). Так, у детей с ОРИ без бронхолегочных поражений, в том числе и с острым стено-зирующим ларинготрахеитом (ОСЛТ) в начале заболевания, практически все показатели были более высокими, чем у пациентов с их наличием. Наиболее высокое содержание циркулирующего IFN-a и -у в крови (71,9±4,7 и 58,3±4,3 пг/мл) и высокий ИС IFN выявлен у детей с ОСЛТ, а наиболее низкие - при пневмонии (53,0±4,7 и 39,0±5,4 пг/мл), различия достоверны (р 0,05). При ОРИ без бронхолегочных поражений определялось низкое содержание абсолютного количества лимфоцитов в крови, но при этом средние уровни ИП IFN-a и -у были выше, чем у детей, переносящих ОРИ с бронхолегочпыми поражениями.
Результаты изучения лечебной эффективности противовирусного химиопрепарата с интерферон-индуцирующей активностью —арбидола
При выздоровлении у получавших виферон уровень сывороточного IFN и СП IFN снижались, а ИП достоверно повышались, по сравнению с детьми контрольной группы, что сопровождалось достоверным повышением ИС IFN-a, у детей, что, безусловно, свидетельствует о повышении активности ИКК у детей и нормализации нарушенного дисбаланса в IFN статусе и быстрейшему восстановлению резервных возможностей организма ребенка, способствуя скорейшему выздоровлению.
При оценке индивидуальной IFN продуцирующей активности лимфоцитов ребенка в динамике заболевания отмечено, что при применении внферона в виде геля, как и в контроле, к периоду выздоровления этот показатель достоверно снижался. При применении внферона (свечи) к периоду ранней пеконвалеспениин IFT AJL как а. так_и_ у. снижался, наіїкшластппегшо более от исходного уровня IFN-a в сыворотке крови, от IFN продуцирующей активности ИКК (т.е. от исходного уровня СП IFN) и от индивидуальной способности лимфоцитов ребенка к продукции IFN.
Была проанализирована зависимость эффективности препаратов ре-комбинантного IFN от исходного уровня сывороточного IFN в крови. Оказалось, что препараты рекомбинантного IFN одинаково хорошо действуют при любом уровне циркулирующего IFN в крови (табл.4.1.8), при их применении достоверно снижается продолжительность всех симптомов заболевания по сравнению с контрольными группами. Вместе с тем, выявлена более выраженная эффективность этих препаратов у лиц с умеренным содержанием циркулирующего IFN по сравнению с низкими или высокими его показателями.
На фоне применения рекомбинантных IFN у больных с неосложнен-ным течением заболевания в группе с исходно низким (0-50 пг/мл, 0-8 МЕ/мл) уровнем сывороточного IFN общая продолжительность острого периода заболевания сокращалось на 1,8 дней, а в группе с высоким ( 100 пг/мл, 64 МЕ/мл) уровнем содержания сывороточного IFN-a лишь на 1,2 дня, у детей с умеренным (51-100 пг/мл) уровнем IFN-a в крови на 2,3 дня. Уменьшалась также продолжительность синдрома интоксикации, лихорадки, катарального синдрома, максимальный эффект был достигнут в группах с низким и умеренным уровнем сывороточного IFN-a в крови. Подобная закономерность была отмечена и у больных с бронхолегочнымп поражениями респираторного тракта. При использовании препаратов рекомбинантного a2-IFN заболевание протекало достоверно легче, чем в контрольных группах, вне зависимости от активности ИКК ребенка (табл.4.9). На фоне приема препаратов рекомбинантного a2-IFN заболевание, в целом, протекало достоверно легче, чем в контрольных группах, и все же более высокие результаты были в группах детей I А и I Б, с исходно низким содержанием СП IFN, где острый период заболевания сокращался на 1,8 и 1,6 дней, соответственно, быстрее исчезали проявления интоксикации, катарального синдрома, лихорадочная реакция. Анализируя течение заболевания на фоне приема исследуемых препаратов в зависимости от исходной индивидуальной IFN продуцирующей активности лимфоцитов показано, что препараты способствовали достоверному сокращению продолжительности и выраженности практически всех симптомов заболевания: лихорадочной реакции и симптомов интоксикации, катаральных явлений в носоглотке и всего заболевания в целом у всех наблюдаемых детей (табл. 4.1.10). При этом отмечено, что IFN-a АЛ был достоверно ниже у детей с лимфоцитозом, чем при лимфопении или нормальном абсолютном количестве лимфоцитов в крови в начале заболевания. У детей с лимфоцитозом и с IFN АЛ 30,0 (10 3пг) при применении препаратов рекомбинантного a2-IFN продолжительность синдрома интоксикации сокращалась на 2,0 дня, катараль 98 ный период на 1,3 дня, а острый период заболевания на 1,2 дня, тогда как при более высоких показателях IFN продуцирующей активности лимфоцитов продолжительность сокращалась на 1,6, 1,4 и 1,5 дня, соответственно. Таким образом, препараты заместительной терапии несколько более эффективны при более высоких индивидуальных способностях лимфоцитов к продукции IFN. Применение препаратов рекомбинантного IFN вне зависимости от абсолютного числа лимфоцитов в крови в начале ОРИ приводило к быстрейшей ликвидации всех основных симптомов заболевания. Таким образом, на основании полученных данных можно сказать, что препараты заместительной терапии можно применять при умеренном или низком уровне сывороточного IFN-a в крови, а также у лиц с недостаточной IFN продуцирующей активностью, особенно с исходно низкими показателями СП IFN in vitro, что имеет место при ОРИ у лиц старшего возраста, а также ЧДБ детей. Результаты полученных исследований позволяют рекомендовать препараты рекомбинантного IFN для включения в терапию гриппа и других ОРИ у детей, независимо от преморбидного фона заболевших и их возраста. Введение препаратов рекомбинантного IFN оказывает, помимо патогенетического, иммунореабилитирующее действие, не зависящее от исходной интерферон-продуцирующей активности ИКК ребенка. При одновременном применении рекомбинантных a2-IFN с противовирусными препаратами их эффективность увеличивается. Так, интраназаль-ное применение мазевой формы рекомбинантного IFN успешно дополняет введение ремантадина (альгирема) даже при ассоциированных формах гриппа. Таким образом, препараты рекомбинантного IFN можно применять без учета от исходного уровня показателей IFN статуса, и они будут эффективны у лиц любого возраста. 4.2 Результаты изучения лечебной эффективности индукторов IFN В качестве индукторов IFN были изучены циклоферон и анаферон детский. Анализ лечебной эффективности циклоферона проводился у 45 детей ( 4-х лет), 30 из них получили препарат; анаферона детского у 174 детей ( 6 месяцев), из которых 101 получали препарат, а 73 - плацебо (табл. 4.2.1).
![Клиническая оценка современных методов диагностики острых кишечных инфекций у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4283/186374.png "Клиническая оценка современных методов диагностики острых кишечных инфекций у детей [Электронный ресурс] Ильина Надежда Олеговна")
