Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время проблема вирусного гепатита С (ВГС) остается одной из наиболее серьезных и актуальных в инфекционной патологии человека в виду повсеместной распространенности, высокой частоты хронизации, возможных исходов в цирроз печени (Подымова С.Д., 1998; Г.Раци, 2003; Лопухова Л.М., 2007) и гепатоцеллюлярную карциному (Nishiguchi S. et al., 1995; Al Nozha O.M. et al., 2009).
В мире число инфицированных HCV составляет 170-500 млн. человек (Wasley A., Alter M., 2000; Лопухова Л.Н., 2007). В Российской федерации насчитывается более 2 млн. больных хроническим гепатитом С (ХГС) (Шахгильдян И.В., 2003), в том числе в Республике Татарстан – 11388 (на 1.01.2010 года).
Несмотря на большое количество исследований, посвященных ХГС, на сегодняшний день не до конца раскрыты патогенетические механизмы формирования хронического процесса, специфического иммунного ответа при естественном течении болезни и на противовирусной терапии.
Высокая мутация вируса HCV способствует приобретению новых свойств, позволяющих ему избегать действия защитных функций иммунитета (Ярилин А.А., 1999; Маммаев С.Н. и др., 2002; Рабсон А. и др., 2006). Постоянная антигенная стимуляция, обусловленная персистенцией вируса HCV, определяет дисбаланс компонентов иммунного ответа, приводящий к формированию вторичной иммунной недостаточности, развитию аутоиммунных реакций (Москалец О.В., Палеев Ф.Н., 2002), характеризуя внепеченочные проявления болезни. Кроме того, доказана репликация вируса HCV не только в гепатоцитах, но и в лимфоидной ткани, включая мононуклеарные клетки периферической крови, обуславливающая внепеченочный резервуар инфекции (Lerat H. et al., 1998; Negro F., Levrero M. 1998; Crovatto M. et al., 2000). В этих условиях ХГС рассматривается как системный патологический процесс – HCV-инфекция, в котором тканевой тропизм вируса HCV является важнейшим фактором (Laskus T. et al., 2000; Khattab M.A., 2009). Хроническая персистенция вируса НСV усиливает В-клеточную пролиферацию, ответственную за синтез аутоантител и формирование иммунных комплексов. Не последнюю роль в недостаточном удалении циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) играет нарушение фагоцитоза, вследствие чего иммунные комплексы откладываются в органах и тканях, оказывая на них патогенное действие (Яхонтова О.И.,1992; Ярилин А.А., 1999; Жданов К.В., Лобзин Ю.В. и др., 2003; Рабсон А. и др, 2006).
В настоящее время единственным способом этиотропного лечения ХГС с доказанной эффективностью является применение альфа-интерферона (-ИФН) в комбинации с рибавирином. Комбинированная альфа-интерферонотерапия (-ИФН-терапия) способствует элиминации вируса, угнетает фиброгенез и тем самым снижает темпы прогрессирования болезни и риск развития цирроза печени и ГЦК (Бурневич Э.З., 2008; Arase Y. et al, 2009; Tarantino L., De Rosa A., 2009). Однако, препаратам -ИФН свойственны многочисленные побочные реакции, из-за которых 5% больных отказываются от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца (Серов В.В., Апросина З.Г., 2002). Одним из частых побочных эффектов является снижение количества нейтрофилов. Известна связь тяжести нейтропении с риском развития системных бактериальных инфекций (Попович А.М., 2002). Существенную роль в развитии этих осложнений играет не только выраженность, но и продолжительность гранулоцитопении в результате миелосупрессии на фоне токсического действия -ИФН (Лопаткина Т.Н., 2006; Tarantino L., De Rosa A., 2009), что является причиной присоединения бактериальных осложнений.
Таким образом, частота развития аутоиммунных реакций и бактериальных осложнений хронической HCV-инфекции, вызывают необходимость изучения состояния фагоцитарных механизмов защиты.
Цель: обосновать клинико-патогенетическую роль фагоцитарного звена иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и на фоне противовирусной терапии.
Задачи:
-
Изучить особенности клинического течения и динамику показателей фагоцитарных механизмов защиты при естественном течении хронического вирусного гепатита С.
-
Установить основные эффекты различных методов противовирусной терапии на клиническое течение и динамику фагоцитарных механизмов защиты с оценкой нежелательных побочных реакций у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.
-
Определить клинико-патогенетические взаимосвязи фагоцитарных и аутоиммунных механизмов при естественном течении и на фоне противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С.
-
Оценить иммунокорригирующее влияние отечественного лекарственного средства «Ликопид» на нарушенные звенья фагоцитарных механизмов защиты у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С на фоне противовирусной терапии.
Научная новизна
-
Определены клинико-лабораторные предикторы формирования фагоцитарной недостаточности (волнообразная нагрузка HCV и активность АлАТ, «1» генотип вируса, длительность инфицирования более 5 лет, наличие хронических бактериальных очагов инфекции в сочетании с нейтрофилезом, ежедневная схема введения альфа-интерферона в повышенных дозах), ее взаимосвязь с маркерами формирования аутоиммунных реакций при естественном течении и на фоне противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С.
-
Разработана схема включения отечественных препаратов альфа-интерферона короткого действия («Интераль», «Реаферон») в комбинации с рибавирином («Веро-рибавирин») для противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С.
-
Установлено иммунокорригирующее влияние отечественного лекарственного средства «Ликопид» на нарушенные звенья фагоцитарного иммунного ответа под влиянием альфа-интерферонотерапии с профилактикой бактериальных осложнений у больных хроническим вирусным гепатитом С.
Практическая значимость
-
Предложен комплекс клинико-иммунологических тестов для оценки фагоцитарной недостаточности и аутоиммунных реакций при естественном течении хронического вирусного гепатита С с целью прогнозирования нежелательных (побочных) явлений, в том числе развития бактериальных осложнений на фоне противовирусной терапии препаратами альфа-интерферона.
-
Обосновано применение препаратов альфа-интерферона в ежедневном режиме введения повышенных доз и нуклеозидного аналога (рибавирина) отечественного производства для комбинированной противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С.
-
Рекомендовано применение «Ликопида» как препарата иммунокорригирующего действия с нормализацией функций фагоцитарного звена иммунитета, нарушенных на фоне альфа-интерферонотерапии.
Положения, выносимые на защиту
-
При естественном течении хронического вирусного гепатита С, независимо от генотипа вируса с учетом длительности инфицирования, динамики вирусной нагрузки и активности АлАТ имеет место недостаточность показателей фагоцитарной защиты в сочетании с клинико-лабораторными стигмами аутоиммунных реакций.
-
Наилучшие результаты по достижению стойкого вирусологического ответа показывает индукционный метод при ежедневном введении повышенных доз препаратов альфа-интерферона в комбинации с рибавирином у пациентов молодого возраста, женского пола, имеющих предположительно небольшие сроки инфицирования, исходно низкий уровень вирусемии, «не 1» генотип вируса HCV, повышенный уровень АлАТ и наличие быстрого вирусологического ответа.
-
Альфа-интерферонотерапия хронического вирусного гепатита С подавляет фагоцитарные механизмы защиты, стимулирует аутоиммунные реакции и приводит у 21,8% пациентов к «поздней» лейко-нейтропении, функциональному истощению фагоцитарного звена иммунитета, обострению хронических бактериальных очагов инфекции.
-
Включение в комплексную противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С иммунотропного препарата «Ликопид» оказывает корригирующее влияние на фагоцитарное звено иммунитета.
Внедрение результатов исследований. Рекомендации по методам лечения больных хроническим вирусным гепатитом С внедрены в практику работы врачей консультативного гепатологического центра Республиканской инфекционной клинической больницы г. Казани. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета и Казанской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на X Российской конференции «Гепатология сегодня» (М., 2005), международном симпозиуме «Falk Symposium 167» (Германия, 2008), X, XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в Медицине» (Казань, 2005, 2008), юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфектологии» (Казань, 2010), представлены на X, XI Российской Гастроэнтерологической недели (М., 2004, 2005), Российско-итальянской научной конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (СПб., 2005), I международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (М., 2005), XI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в Медицине» (Казань, 2006), VII Российском съезде инфекционистов (Нижний Новгород, 2006), Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (СПб., 2006), XII, XIII, XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (М., 2007, 2008, 2009), IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России (Анапа, 2009), I и II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (М., 2009, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 24 научные работы, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Личный вклад диссертанта. Курация пациентов с получением информированного согласия на участие в исследовании, разработка клинико-лабораторной карты обследования, создание и ведение компьютерной базы данных для статистической обработки результатов проводились лично автором на всех этапах диссертационного исследования.
Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы (101 отечественного, 95 иностранных источников). Объем 164 страницы машинописного текста, содержит 42 таблицы, 17 рисунков.
