Введение к работе
Актуальность проблемы. К числу важнейших открытий биологии и медицины XX века относится открытие антигенов главного комплекса гистосовместнмости (МНС) У человека данный комплекс наиболее полно представлен на лимфоцитах периферической крови в связи с чем он получил название Human Leucocyte Antigens (HLA)
Система HLA играет важную роль в противотрансплантационном, противовирусном и противоопухолевом иммунитете, регуляции иммунного ответа, межклеточных взаимодействиях, синтезе компонентов комплемента (ЮМ Зарецкая, 1983, А А Ярилин, 1999. D Dudley, 1993 и др ) Исследования последних трех десятилетий показали, что гены, кодирующие антигены гистосовместнмости, ассоциированы и с предрасположенностью к определенным заболеваниям, в связи с чем появляется возможность для формирования групп риска по развитию различных заболеваний, прогнозированию сроков их возникновения и исходу патологического процесса (Ю М. Зарецкая, 1983, В И LoBanno, 1987, АЛ Бондаренко, 1999, В Dupont, 1989, J Krzanowski, 1993, С Zavaglia, 1998)
Одним из направлений в исследовании системы HLA является изучение взаимосвязи между ее антигенами и заболеваниями Благодаря широкому полиморфизму антигенов, система HLA является информативным генетическим маркером и используется в популя-ционных и семейных исследованиях.
Несмотря на то, что биологическая роль системы HLA полностью не раскрыта, факт концентрации лиц с определенным ее фенотипом привлекает внимание, и при целом ряде заболеваний можно сделать заключение, что в их развитии определенную роль играет наследственная предрасположенность, связанная с HLA системой При некоторых заболеваниях, в частности при ревматоидном артрите, связь это настолько значимая, что HLA типирование стало использоваться в целях диагностики Однако в целом ассоциации между HLA системой и патологическими состояниями остаются не известными
К числу таких состояний относится и тимомегалия В последние годы уходящего тысячелетия выявлен факт существования у детей с тимомегалией функциональной недостаточности вилочковой железы (А В Тяжкая, 1986, ТВ Матковская, 1987, Л Т. Кузьменко, 1988, ПД Ваганов, 1998 и др) Однако он до конца не раскрывает причин, лежащих в основе склонности детей с тимомегалией и лиц с тимомегалией в анамнезе (Л L Кузьменко, 1996, Л Т. Кузьменко и соавт, 1993, 2003) к чрезвычайно легкому возникновению ряда заболеваний, к числу которых относятся и острые респираторные заболевания. В связи с этим изучение характеристики HLA системы у детей с тимомегалией является актуальным
Цель исследования Целью исследования явилось изучение особенностей распределения антигенов I класса системы HLA у детей славянской группы московской популяции, имевших на момент исследования или в анамнезе тимомегалию, и выявление у даного контингента лиц предрасположенности к определенным заболеваниям Задачи исследования. 1. Обобщить данные литературы о маркерах предрасположенности к различным
заболеваниям человека и генах-протекторах системы HLA 2 Изучить частоту встречаемости отдельных антигенов 1 класса системы HLA у детей славянской группы московской популяции, имевших на момент исследования или в анамнезе тимомегалию 3. Сопоставить полученные данные с распределением антигенов 1 класса системы
HLA в популяции жителей г. Москвы 4 Определить у детей славянской группы московской популяции антигены системы
HLA - маркеры предрасположенности к тимомегалии 5. Выявить на основании особенностей фентипа системы HLA у детей славянской группы московской популяции, имевших на момент исследования или я анамнезе тимомегалию, склонность к развитию конкретных <арадСРНА1^)КШАЛЬНАЯ
tm mw
і
Научная новизна Впервые у детей славянской группы (96 % которых представлены русскими) московской популяции, родившихся от неродственного брака, имевших на момент исследования или в анамнезе тимомегалию
проведено определение антигенов 1 класса системы HLA и выявлены маркеры предрасположенности и протекторы тимомегалии, отмечено, что более половины обследованных пациентов, включая подростков, были носителями неполного фенотипа HLA системы,
установлено, что в обследованной группе детей выявленные маркеры предрасположенности к тимомегалии ассоциировались с предрасположенностью к частому возникновению острых респираторных заболеваний, бронхиальной астме, аутоиммунным заболеваниям, острому лимфоидному лейкозу,
выявлено, что дети славянской группы московской популяции, имевшие на
момент исследования или в анамнезе тимомегалию, являлись носителями антигенов
системы HLA, кодирующими низкий уровень лизоцима, сниженную функциональную
активность Т-лимфоцитов и фагоцитов, сниженное количество CD4+ - и CD8+-KneTOK,
сниженную концентрацию IgM и IgG, низкий уровень NK-клеток, низкий уровень бета-
лизинов,
при сопоставлении гаплотипов наблюдавшихся пациентов с данными литературы
отмечены различия в их распределении а) с представителями московской популяции, б) с
европеоидной и монголоидными популяциями, в) с русскими детьми с тимомегалией в
астраханской популяции, последнее может указывать на неоднородность русского этноса
Практическая значимость работы. Выявленные антигены системы HLA у детей славянской группы московской популяции с тимомегалией и тимомегалией в анамнезе, отнесенные нами к маркерам тимомегалии, являются одновременно маркерами предрасположенности к ряду заболеваний, характерных для детей с тимомегалией, что доказывает объективное существование повышенной склонности детей с увеличенной вилочковой железой к легкому возникновению острых респираторных, аутоиммунных, злокачественных лимфопролиферативных и ряда других заболеваний
Положения, выносимые на защиту.
1 В славянской (преимущественно русской) группе детей московской популяции,
родившихся от неродственного брака и имевших на момент обследования или в анамнезе
тимомегалию, имеются антигены I класса системы HLA, которые можно расценивать в
качестве маркеров тимомегалии
-
Часто встречающиеся у детей с тимомегалией и детей и подростков с тимомегалией в анамнезе гаплотипы системы HLA отличаются от гаплотипов, часто встречающихся в европеоидной и монголоидной популяциях
-
Маркеры предрасположенности к тимомегалии одновременно являются и маркерами предрасположенности к ряду заболеваний инфекционной и неинфекционной этиологии у детей с тимомегалией и тимомегалией в анамнезе.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 работы
Внедрение результатов работы. Разработаны методические рекомендации к изучению курса «Детские болезни» по теме «Системы HLA и болезни» Материалы работы используются в педагогическом процессе при проведении занятий со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами на кафедре детских болезней Российского университета дружбы народов
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на страницах