Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема инфекционного (ИкА) и реактивного (РкА) артритов является одной из наиболее актуальных в современной педиатрической ревматологии. Среди ИкА, обусловленных прямым внедрением патогенных микроорганизмов в синовиальные ткани, выделяют бактериальные (БкА), вирусные, грибковые и паразитарные (В.А.Насонова и соавт.,1989). У детей наиболее полно изучены клинические проявления острого БкА, ассоциированного преимущественно с грамнегативными и грампозитивными кокками. В тоже время, имеются немногочисленные исследования на ограниченном контингенте больных, инфицированных кишечными микробами (W.L.Carroll et al., 1981; F.Gilis etal., 1985; U.Fobergetal., 1986). Несмотря на значительный полиморфизм проявлений БкА, клинические варианты заболевания остаются недифференцированными. Отсутствуют сведения о состоянии генетического статуса больных, недостаточно изучены иммунологические особенности и морфология синовита. В диагностических критериях заболевания, предложенных J.H.Newman (1976), W.L.Carroll et al. (1981), не учитывается полиморфность клиники БкА. Такая ситуация, наряду с отсутствием рабочей классификации артрита, отрицательно влияет на своевременную постановку диагноза, проведение дифференциального диагноза с другими артритами и назначение адекватной терапии.
Ко второй группе артритов, ассоциированных с инфекцией, относится РкА - асептический артрит, возникший в тесной хронологической связи с перенесенной какой-либо инфекцией. Среди РкА выделяют пост-энтероколитические, урогенитальные, после носоглоточной и других инфекций, при кишечном шунтировании и поствакцинальные. За последние годы отмечают увеличение распространенности РкА с 0,3 до 0,7 на 1000 детского населения (ЗАДобровольская, 1991). Однако различные аспекты РкА всесторонне изучены у взрослых больных (Э.Р.Агабабова, 1991; С.М.Сидельникова, 1991; В.Атог, 1986; W.Muller, E.Hermann, 1987; M.P.Samuel et al., 1995). В то же время, у детей, при сравнительно немногочисленных исследованиях, имеет место чрезвычайно широкая интерпретация РкА как самостоятельной нозологической формы. Так, к заболеванию относят артрит при стафилококковой и стрептококковой инфекции, выявленной вне сустава (Н.Н.Кузьмина, 1991), остеомиелите и сепсисе (Ст.Стефанов, И.Бойкинов, 1991). Остаются практически неизученными особенности различных вариантов течения артрита, что отражается на возможностях их диагностики и своевременной терапии. Противоречивы данные о состоянии гуморального и клеточного иммунитета при РкА у детей, отсутствуют сведения об особенностях синовита, а также генетического статуса больных в узбекской популяции. Предложенные комплексы диагностических признаков не учитывают ряд основных симп-
томов болезни (Н.Н.Кузьмина, 1991; W.L.Carroll etal., 1981). Отсутствует также рабочая классификация РкА, не решены в полной мере вопросы дифференциальной диагностики артрита.
В современной терапии БкА ведущее значение имеют антимикробные средства, а при РкА- антимикробные и противовоспалительные (С.В.Шубин, 1991; G.T.Thompson etal., 1995). Однако лечение артритов, ассоциированных с инфекцией, остается во многом неудовлетворительным, так как по существу не является патогенетическим, малоэффективно при их хроническом течении и не предотвращает развитие рецидивов. В качестве патогенетических средств при воспалительных заболеваниях суставов используют различные иммуномодуляторы - иммунодепрессан-ты, левамизол, препараты тимуса и интерферона. Однако их недостаточная эффективность в ряде случаев, наличие побочных действий, ограниченность показаний для применения обуславливают поиск новых иммуно-модулирующих препаратов, в том числе природных веществ, основанных на методах нетрадиционной медицины. В узбекской народной медицине со времен Авиценны для лечения различных воспалительных заболеваний применялись змеи. Поэтому представляется целесообразным разработка иммуномодуляторов с использованием многовекового опыта и учетом современных требований и технологий.
Цель работы - совершенствование распознавания у детей инфекционного и реактивного артритов, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, на основании комплексного исследования их клинико-морфологических проявлений и иммуногенетического статуса и разработка критериев диагностики; обоснование необходимости применения при лечении этих заболеваний нового биологического иммуномодулирующего препарата.
Задачи исследования:
-
Установить особенности клинических вариантов и течения бактериального и реактивного артритов у детей;
-
Изучить морфологию синовита при различных вариантах течения бактериального и реактивного артритов у детей, а также в связи с ассоциированной инфекцией;
-
Определить состояние некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета при бактериальном и реактивном артритах у детей, а также их HLA-фенотипические профили;
-
Разработать клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики бактериального и реактивного артритов у детей и их дифференциально-диагностические отличия;
-
Разработать рабочую классификацию бактериального и реактивного артритов у детей;
6. Изучить механизм действия и эффективность нового биологического иммуномодулирующего препарата АС-1 на экспериментальных моделях острого и хронического воспаления.
Научная новизна работы. Впервые на основании комплексного исследования 145 детей с БкА и 93 - с РкА выделены клинические варианты артритов, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, и определены особенности их течения. Разработаны рабочие классификации бактериального и реактивного артритов у детей для использования в клинической практике.
Впервые установлены морфологические особенности синовита у детей с БкА и РкА, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, при различных клинических вариантах, характере течения патологического процесса и видах ассоциированной инфекции.
Впервые разработаны клинико-морфологические диагностические критерии бактериального и реактивного артритов у детей, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, в зависимости от клинического варианта и характера течения патологического процесса, установлены дифференциально-диагностические отличия между ними.
Впервые у детей узбекской популяции определена связь артритов, ассоциированных с кишечными и другими инфекциями, с антигенами HLA: положительная ассоциация БкАс HLA-A10 и РкА-с антигенами HLA-B27 и Cw2, отрицательная ассоциация БкА с антигенами HLA-A1, B5nCw4.
Впервые в экспериментах на животных установлено выраженное иммуномодулирующее действие разработанного нового биологического препарата АС-І (предварительный патент No 643 от 12.11.93). Доказана эффективность применения AC-I на экспериментальных моделях адъю-вантного воспаления и хронического микоплазмоза и обоснована возможность его использования в клинике для лечения больных с артритами, ассоцированных с инфекцией.
Практическая значимость работы. Представленные сведения об особенностях клиники, течения, генетического статуса, морфологии синовита, а также разработанные диагностические критерии и рабочая классификация БкА и РкА у детей способствуют их ранней диагностике, проведению дифференциального диагноза с другими воспалительными заболеваниями суставов и назначению своевременной и адекватной терапии. Оценка особенностей преморбидного фона, возраста, пола, условий возникновения артрита позволяет определить пути профилактики БкА и РкА у детей.
Разработка и изучение механизмов действия нового биологического препарата AC-I, установление эффективности его применения на
экспериментальных моделях острого и хронического воспаления обосновывает возможность его использования в качестве патогенетического средства при лечении артритов, ассоциированных с инфекцией, а также при других острых и хронических инфекциях, первичных и вторичных им-мунодефицитных состояниях.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Встречаются два клинических варианта БкА у детей, ассоциированного с кишечными и другими инфекциями: суставной и генерализованный, различающиеся по локализации и распространенности артрита, выраженности общих проявлений, темпам прогрессирования суставного процесса, течению и исходу. Особенности клиники, морфологии синовита, ассоциированность с определенными HLA-антигенами связаны с клиническим вариантом, характером течения патологического процесса, видом возбудителя артрита. Диагноз устанавливается прежде всего на основании клинических и бактериологических данных. При низкой информативности клинических критериев и в сомнительных случаях показана пункци-онная биопсия сустава.
-
РкА у детей, ассоциированный с кишечными и другими инфекциями, имеет в целом идентичную клинико-морфологическую картину и связан с определенными HLA-антигенами. Особенности локализации и распространенности артрита, экстраартикулярных проявлений, исхода и эволюции болезни связаны с вариабельностью течения патологического процесса. В установлении диагноза наряду с клиническими большое значение имеют серологические и бактериологические данные, определение HLA-антигенов. Недостаточная информативность клинико-лабораторных критериев диагностики является показанием для морфологического исследования пункционных биоптатов синовиальной оболочки.
-
Своевременный диагноз с помощью разработанных диагностических критериев, проведение адекватной терапии и диспансерное наблюдение являются необходимыми условиями для профилактики неблагоприятных исходов БкА и РкА у детей.
-
Новый биологический иммуномодулирующий препарат AC-I оказывает у экспериментальных животных выраженное влияние на гуморальный и клеточный иммунитет, фагоцитоз. Эффективность действия препарата на моделях гранулематозного воспаления и хронического микоплазмоза у животных обеспечивается прежде всего за счет усиления местной клеточной иммунной реакции.
Внедрение результатов исследования в практику. Внедрение в практику результатов работы осуществлялось при публикации методических рекомендаций, чтении лекций педиатрам-кардиоревматологам г. Ташкента. Разработанные методы исследования и диагностики используются
в практической работе врачей детского городского кардиоревматологи-ческого центра (ДБ No 1), участковых педиатров-кардиоревматологов. Результаты диссертационной работы используются также в учебном процессе на кафедре детских болезней № 2 ТашПМИ, кафедре детских болезней II ТашГосМИ.
Разработанный новый иммуномодулирующий препарат AC-I представлен в Фармакологический комитет для дальнейшего изучения и проведения клинических испытаний. Результаты исследования механизмов действия AC-I явились основанием для разработки показаний для его применения.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на IY Всесоюзном съезде ревматологов (г. Минск, 1991), I съезде ревматологов России (г. Оренбург, 1993), I съезде морфологов Узбекистана (г. Ташкент, 1993), международной конференции "Достижения молекулярной генетики и иммунобиотехнологии - здравоохранению" (г. Ташкент, 1995), Евроазиатском симпозиуме по современным направлениям в биотехнологии (г. Анкара, 1995), конференции молодых ученых "Диагностика, лечение и профилактика региональных заболеваний в Узбекистане" (г. Ташкент, 1996), городском обществе педиатров, секции детских кардиоревматологов.
Диссертация апробирована на научной конференции кафедр детских болезней ТашПМИ, в НИИ педиатрии МЗ РУз.
По материалам диссертации опубликовано 26 научных работ, получен предварительный патент на изобретение. Выражаю признательность профессору Т.Н.Копьевой, профессору Х.К.Султанову, профессору К.Г.Уразметову за консультативную помощь в работе. Также, приношу благодарность всем соавторам по выполнению отдельных фрагментов исследования, врачам ДОБ No 6 г. Ташкента за содействие в работе.
Структура работы. Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста, иллюстрирована 76 таблицами, 62 рисунками, 7 выписками из историй болезни. Состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 151 отечественных, в том числе стран СНГ и 243 иностранных источника, и приложения.
